I. 病因
近年.血小板由来成長因子（PDGF）.巨核球由来成長因子（MKDGF）.上皮成長因子（EGF）.β-トランスフォーミング成長因子（β-TGF）などの結合組織増殖に関わる成長因子群が巨核球で合成され.血小板のα顆粒に貯蔵されていることがわかってきた。PMFでは巨核球増殖の効率が悪く.巨核球が破壊されて.多量の PDGF.EGF.β-TGFは相乗的に線維芽細胞の増殖を促し.コラーゲンを分泌させるとともに.血小板因子を放出させる。 後者は.コラゲナーゼ活性を阻害することで.コラーゲンの分解を抑制し.骨繊維の形成につながる。 また.副甲状腺機能やビタミンDの代謝が阻害されると.骨髄線維症につながることがあります。
II.臨床症状
発症は緩やかで.診断時に自覚症状がない場合や.脱力感.過度の発汗.体重減少.脾腫による上腹部の膨満感のみを示す患者もいます。 重症の場合は.骨痛.発熱.貧血.出血などがあり.腎臓結石や.高尿酸血症による痛風性関節炎を起こす患者も少数ながら存在します。 耳硬化症により難聴になる患者さんもいます。 発熱はほとんどの場合.感染症が原因であり.原因不明の下痢を伴うことがあります。 髄外造血は対応する臓器に症状を引き起こすため.ほぼすべての患者に脾臓腫大が認められます。 肝硬変の約10-20%に.肝類洞周囲の血管閉塞による門脈血流量の増加や.肝類洞の髄外造血が合併しています。 ごく一部の患者さんでは.赤血球の生成がうまくいかず.黄疸が出ることがあります。
テスト
1.血液像：ほとんどの患者さんは軽度から重度の貧血で来院され.進行すると重症化することがあり.通常は正球型.正色素型である。 成熟した赤血球には.涙滴のような変化や異常が顕著に見られる。 相対的な血液量の増加に加えて.赤血球の生成がうまくいかず.二次的な葉酸不足になることがあります。 網状赤血球数は2％から5％と軽度の増加であり.末梢血中の若い顆粒球や幼若赤血球の存在も約70％の患者さんに見られる特徴である。 白血球数は通常（10-30）×109/Lまで増加するが.50×109/Lを超えることはまれであり.少数の患者では.白血球数は（2-4）×109/Lまで減少する。分類上は成熟好中球が優勢だが.中間および後期顆粒球.さらには前顆粒球および初期顆粒球が認められることもある。 好酸球と好塩基球の軽度な増加が見られる。 血小板数は様々で.約1/3の症例で血小板が増加し.時には1000×109/Lまで増加します。末梢血中に大きな奇形の血小板を認め.時には巨核球の破片や巨核球を認めることがあります。 血小板の機能に異常がある。
2.骨髄塗抹・生検：約1/3の症例で.骨髄吸引は「ドライドロー」です。 骨髄塗抹標本では.有核細胞は低増殖性であることが多いが.過形成であることもある。 骨髄生検で網状繊維組織が大量に検出され.これが本疾患の診断の基礎となる。
3.脾臓穿刺塗抹：脾臓穿刺塗抹では.リンパ球と顆粒球の増殖.赤色球と巨核球の増殖が見られる。 脾臓穿刺塗抹標本は診断価値が高いが.出血の危険性があり.慎重に検討する必要がある。
4.肝臓の穿刺と生検：脾臓と同様に髄外造血がある。 ナイーブ赤血球と巨核球は肝類洞に.ナイーブ顆粒球は門脈に多く見られる。
5.X線検査：場合によっては.X線で骨硬化の兆候が見られ.骨密度の不均一な増加.斑点状の半透明な領域を伴い.いわゆる「ヘアリーグラス」様の変化を形成します。骨粗鬆症.新生骨形成.骨膜のレース状の肥厚も見られることがあります。 特に長骨の骨端部.背骨.骨盤.下肢の長骨.上腕骨.肋骨.場合によっては頭蓋骨に骨の変化が顕著に現れます。
6.放射性核種骨髄スキャン：放射性コロイド（99Tc.52Fe.111Indiumなど）が骨内の赤髄.脾臓.肝臓などのスキャンの取り込みに放射性濃度の高い領域として現れることです。 骨髄線維症患者では.肝臓や脾臓の髄外造血領域に多量の放射性核種が蓄積されるが.長骨近位端のような線維組織増殖性変化のある赤髄では.放射性濃度が高い領域を示すことはできない。
7.染色体検出：約半数の染色体に異常があり.C群染色体ではトリソミックが一般的ですが.del (13q), del (20q)もあります。 Ph染色体は見られない。
8.その他：血清アルカリフォスファターゼ.尿酸.乳酸脱水素酵素.ビタミンB12.ヒスタミンなどの増加が見られる。慢性例の2/3は骨疾患の変化により血清アルカリフォスファターゼが増加する。 しかし.病気の進行に伴い徐々に減少していきます。
IV. 診断
2008年にWHOが提唱した診断基準。
1.主な基準：1) 異常を伴う巨核球の増殖と凝集（巨核球の大きさがまちまち.核と血漿の比率が一定しない.クロマチン濃度.球状または不規則な折りたたみ）.しばしば網状または（および）膠原線維性の過形成をともなう。 網状赤血球の増殖がない場合.巨核球の変化は主に顆粒球系の骨髄系細胞の増殖を伴い.赤血球系の増殖は減少していなければならない（前繊維化）； (ii) PV.BCR-ABL1（+）CML.MDSまたは他の骨髄系腫瘍を除く； (iii) JAK2V617変異または他のクローンマーカー（例えばMPLW515K/L）.またはクローンマーカーがない場合.以下を除く。 感染症.自己免疫疾患その他の慢性炎症性疾患.ヘアリーセル白血病その他のリンパ系腫瘍.転移性腫瘍.慢性好中球性脊髄症。
2.二次基準：（i）顆粒球が若い.（ii）血清LDH値が上昇している.（iii）貧血.（iv）脾臓腫大。
3つの大基準と2つの小基準を満たすことで診断が可能です。
V. 治療
骨髄線維症の治療については.現在.具体的な対策はありません。 治療は.骨髄線維症の組織増殖の程度や臨床症状を考慮し.それに応じた処置を行う必要があります。 治療の目的は.骨髄の造血機能を改善し.貧血や出血を改善し.脾腫による圧迫症状を和らげることです。
1.貧血の是正
アンドロゲンやタンパク質.合成物質には.骨髄の造血機能を向上させる効果があります。 約50％の患者はアンドロゲンでより良い効果を得ることができ.一部の患者は白血球と血小板の増加も可能です。肝臓疾患では注意して使用してください。 プロピオン酸テストステロンを隔日で筋肉内注射するほか.長時間作用型のエナント酸テストステロンの筋肉内注射.スタノゾロール.ヒドロキシアンドロステロン.ヒドロキシメタンドロステン・イソファゾールなどの内服も可能である。
2.細胞障害性薬剤治療
骨髄造血組織の異常増殖を抑制すると同時に.免疫原性を抑制し.骨髄線維組織のさらなる発達を抑制することができます。 一般的には.脾臓が大きく.骨髄が増殖期で.末梢血球がやや多い場合に使用されます。 よく使われるのは.（i）アゼライン酸フェニルブチレートとプレドニゾンの併用で.ヘモグロビン値を良好に保ち.脾臓腫大を軽減させるもの。 (ii) ヒドロキシ尿素.脾腫と白血球数および血小板数を注意深く観察する。 薬物投与後.1年以内に症状が改善する患者さんも少なからずいらっしゃいます。 (iii) ロイコボリンまたは6-メルカプトプリン（6-TG）.6-9週間後に肝臓と脾臓が縮小し.ヘモグロビンが増加する可能性があります。
3.脾臓摘出術
脾臓摘出術は.本疾患の主な髄外造血器官である。 10～25％の患者において.脾臓摘出術は急激な肝臓の肥大.血小板の著しい増加.感染症のリスクなどを引き起こす可能性がある。 このため.脾臓摘出術は一般に.(i)脾臓梗塞による著しい圧迫や持続的な痛みを伴う巨大脾臓に限定されます。 (ii) 低脾臓症による難治性の溶血又は血小板減少症で.薬物療法が奏功せず.長期に輸血を繰り返す必要があるが.造血機能が完全に失われていないもの。 (食道静脈瘤の破裂による出血を合併した門脈圧亢進症のもの。 血小板数の多い方では.術後に静脈血栓症が起こりやすく.一般に手術の禁忌とされています。
4.脾臓領域照射
脾臓の肥大が著しい患者さんでは.放射線照射により症状の軽減と脾臓の縮小が期待できますが.効果は短期間で.4〜6ヶ月で再び肥大してしまいます。
5.インターフェロン-α
正常な顆粒球や巨核球の増殖を抑制する効果があり.α-2bインターフェロンで治療することが多いが.臨床症状や徴候がある程度緩和された症例はわずかである。
6.1,25ジヒドロキシビタミンD3
In vitro 1,25 dihydroxyvitamin D3 は.巨核球の増殖を抑制し.骨髄系細胞の単球およびマクロファージへの転換を誘導し.コラーゲン線維形成の減少および溶解の増加を促進することができる。
7.造血幹細胞移植術
造血幹細胞移植は有望な治療法であると考えられています。 同種移植.同種移植ともに骨髄線維症の経過を変えることができ.移植片の抗線維化作用がある。
8.その他
メチルプレドニゾロンの大量投与により.貧血の改善や脾臓の縮小が報告されています。 その後.プレドニンを経口投与して維持し.漸減していきます。