1.骨吸収抑制剤 1.1.主な作用機序は.破骨細胞の形成または活性を阻害することにより骨吸収を抑制し.骨カルシウムの減少を抑制することである。 しかし.骨粗鬆症の患者は通常カルシウムの吸収が不十分であるため.これらの薬剤を単独で使用すると低カルシウム血症を引き起こす可能性があり.通常.カルシウムおよびビタミンD製剤.特に活性型ビタミンD製剤との併用が必要とされます。 骨吸収抑制剤による治療は.骨量を11%から81%増加させ.新たな骨折のリスクを30%から60%減少させることができます。 エストロゲン欠乏は閉経後骨粗鬆症の主な原因であり.エストロゲン補充療法（ERT）はエストロゲン欠乏による閉経後骨粗鬆症を予防し.骨皮質や海綿体の減少を防ぎ.骨密度（BMD）を安定化.あるいは増加させ.脊椎.股関節および手首の骨折を減少させることが可能です。 黄体ホルモンは通常.エストロゲンと併用され.エストロゲンの子宮内膜への増殖作用に対抗し.骨吸収の抑制と骨形成の促進を目的として使用されます。 しかし.ERTは乳房痛.膣からの出血.凝固促進傾向.乳癌の発生率増加の可能性を伴うことが多いので.ERTを使用するかどうかは個々に判断する必要があります。 天然の短時間作用型性ホルモンに加え.エストロゲンとプロゲスチンの組み合わせが臨床でよく使われます。ベメリア.クロミッド.ノルエチンドロン.ノルコントロール.エストロゲンとアンドロゲンの組み合わせにはGeflamカプセル.エストロゲン.プロゲスティンとアンドロゲンの組み合わせにはLevitra.エストロゲンとプロゲスティンの組み合わせにはベメタンのようなものが使用されます。 エストロゲン単独投与は子宮摘出症例に適応され.通常Nilestrolとして投与されます。 使用にあたっては.適応症を厳密に管理し.婦人科検診や乳房検診.超音波検査による子宮内膜の厚さなどのフォローアップを定期的に行う必要があります。 選択的エストロゲン受容体モジュレーター（SERM）は.エストロゲンと類似した化学構造を持つ合成非ホルモン剤の一種で.エストロゲン受容体に結合し.異なる組織のエストロゲン受容体に選択的に作用し.異なる標的組織においてエストロゲン様作用または抗エストロゲン作用を発揮します。 エストロゲンは骨格系や循環器系を活性化し.子宮や乳腺にはほとんど刺激を与えないのが特徴です。 RAは.エストロゲン受容体に結合し.骨においてはエストロゲンアゴニストとして骨吸収を抑制し.閉経後の女性骨粗鬆症（PMO）における骨量減少を抑制し.椎体骨折を有効に抑制する一方.乳房や子宮などの臓器においてはエストロゲンアンタゴニストとして働く新しい非ステロイド性化合物であります。 本剤は.閉経後骨粗鬆症の予防および治療薬として米国FDAから初めて承認されたSERMである。 無作為化二重盲検比較臨床試験では.RAを60mg/日経口投与することにより.PMOを有する女性の腰部および股関節部のBMDが有意に増加し.骨代謝が減少し.静脈血栓症や塞栓症が生じないことが示されました。 RAは骨粗鬆症に有効であり.また.閉経後の女性の乳房や心血管の健康に対して独自の保護効果を示すことから.閉経後の骨粗鬆症の予防と治療薬として期待されている。 植物性エストロゲン 植物性エストロゲン（PE）は.エストロゲンに類似した副作用を伴わずに.エストロゲンに類似した効果を発揮します。 細胞学的研究により.PEは様々なメカニズムで骨形成を促進し.骨吸収を抑制することが明らかになっています。 動物実験では.PEが卵巣摘出ラットの骨量を保護し.その構造的・機械的特性を著しく改善することが示されています。 しかし.閉経後の骨粗鬆症に対するPEの有効性については.決定的なデータがなく.そのメカニズムについてさらに検討する必要があります。 イソフラボン誘導体であるIprは.骨組織に直接作用し.骨芽細胞の増殖.分化.成熟.動員.破骨細胞活性を抑制することで骨吸収を抑制するとともに.骨芽細胞の活性を高め.骨芽細胞と破骨細胞の活性のバランスをダイナミックに維持し.骨粗鬆症を有効に予防することが可能です。 また.甲状腺からのカルシトニンの分泌を促進し.エストロゲンとカルシトニンの両方の治療効果の一部を持ちながら.両方の副作用を伴わないという特徴があります。 Iprは.カルシトニンやエストロゲンと比較して.副作用が少なく.応用範囲が広いというユニークな薬理学的プロファイルを有しています。 経口で長期間服用できる利便性から.骨粗鬆症の予防や治療のための一般的な医薬品として使用することができます。 カルシトニンは.甲状腺C細胞から分泌される32個のアミノ酸からなる一本鎖のペプチドホルモンで.カルシウムの代謝調節に関与している。 その作用機序は.（1）破骨細胞のCT受容体に結合してその活動を阻害し.一方では破骨細胞の数を減らし.他方ではその成熟速度を遅くすることにより.骨吸収を抑制して骨回転率を低下させ.骨量の減少を抑える.（2）骨芽細胞の増殖を促進して骨修復を促進し骨質を改善することにより.骨の生物力学的特性を改善し骨粗鬆症患者の骨折率の低下に資する.（3）骨芽細胞の増殖促進.骨修復促進および骨質改善作用であります。 (3) 神経中枢特異的受容体に作用し.B-エンドルフィン量を増加させ.カルシウムイオンが神経細胞に入るのを防ぎ.痛みの伝達物質プロスタグランジンの合成を抑制し.骨粗鬆症による全身性疼痛に有効であること。 現在.臨床的に使用されているCTはカルシトリオールとカルシトニンであり.安全性と忍容性が高く.骨痛や骨折を伴うPMOに適しています。 ビスフォスフォネート系薬剤 ビスフォスフォネート系薬剤は.1980年代から臨床的に使用されている骨吸収抑制剤である。 破骨細胞の数を減らし.破骨細胞の活動を抑制し.病的な骨溶解を阻止し.癌による高カルシウム血症に対抗し.新しい骨溶解病巣の形成を防ぎ.骨の痛みを軽減または除去し.病的骨折の発生を抑え.患者のQOLを著しく改善することができます。 BPは.破骨細胞を介した骨吸収を.（1）破骨細胞前駆細胞の分化・動員を阻害し.破骨細胞の形成を抑制する.（2）破骨細胞の貪食により.破骨細胞のアポトーシスを引き起こす.（3）骨表面に付着して破骨細胞の活性に影響を与える.（4）骨表面からの破骨細胞の移動を妨げる.（5）破骨細胞の生成を妨げる.によって抑制する。 (4) 破骨細胞によるマトリックスからの骨吸収シグナルの受信の妨害 (5) 骨芽細胞を介した破骨細胞活性の低下。 現在.臨床で使用されている主な薬剤は.エトログラフォリド（ヒドロキシエチルリン酸ナトリウム）.クロドロネート（クロロメタンリン酸二ナトリウム）.パトロリン酸（パミリン酸ナトリウム.パミリン酸二ナトリウム）.アルドリノリン酸（アラノリン酸ナトリウム）.チルロホス酸.エベンリン酸.リチウムリン酸.スマングリン酸などです。 第3世代の代表的な薬剤は.骨吸収の活性部位に選択的に結合して破骨細胞の活動を阻害し.骨吸収を抑制するアルンフォスフェートである。 臨床観察では.アルンホスフェート服用後3ヶ月で急速にBMDが増加し.12ヶ月後には椎体骨折の発生率が有意に減少することが示されています。 フッ化物は人間の骨の生成と維持に必要な元素の一つであり，骨粗鬆症治療におけるフッ化物の使用は，骨形成を促進し骨量を増加させ，椎骨に対する効果は四肢骨に対する効果より優れている． しかし.海外の研究では.フッ化物は腰椎のBMDを増加させるものの.椎体骨折率を減少させることはなく.フッ化物投与量を増加させても椎体骨折に影響を与えないことが示されています。 骨粗鬆症に対するフッ化物治療の期間は通常3年程度であり.治療期間中は血中フッ化物濃度および血清アルカリホスファターゼ値をモニターし.フッ化物治療の安全性と反応性を確認する必要がある。 フッ化物の骨組織への影響は投与量に依存し.低用量（<30 mg/ d）では骨形成と骨芽細胞の分裂を促進し骨密度を増加させるが.高用量では骨芽細胞に毒性を示し.骨ミネラル化の遅延や骨軟化症まで引き起こす。 したがって，フッ化物療法の効果を高め，副作用を回避するためには，可能な限り低用量，徐放性製剤を使用することが重要である． 現在.臨床で使用されているフッ化物は.モノフルオロホスフェート（トレジン）とフルオロリン酸二ナトリウムである。 副甲状腺ホルモン（PTH）は.副甲状腺細胞から分泌される一本鎖のポリペプチドホルモンで.主な生理機能として.血中カルシウムのバランス維持.カルシウムとリンの代謝を調節しています。 骨では.PTHは骨形成作用と骨溶解作用を併せ持つ。 動物実験の結果.低用量のPTHを断続的に投与すると骨形成が促進され骨量が増加し.高用量のPTHを継続的に投与すると骨吸収が促進され骨量が減少することが分かっています。 テリパラチドは.遺伝子組換え技術により合成されたヒト副甲状腺ホルモン誘導体で.アミノ酸構造が天然のヒト副甲状腺ホルモンのN末端34アミノ酸と同一であり.骨芽細胞シグナル伝達経路を活性化し.骨に対して同様の作用をもたらすPTH/PTHrP受容体に親和性を有していることから.本薬はヒト副甲状腺ホルモン誘導体であることを示す。 スタチンは.3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリルコエンザイムA（HMG-CoA）還元酵素阻害剤で.血清コレステロールを低下させるために臨床でよく使用されています。 スタチンは.骨形成を促進し.骨の微細構造を回復させ.骨強度を高め.骨折の発生を抑制することが示されている。 あるレトロスペクティブな研究では.高齢女性におけるスタチン使用は.コレステロールを低下させる一方で.股関節骨密度の有意な上昇と股関節骨折のリスクの減少をもたらすと報告されたが.この結果は大規模なプロスペクティブ調査によって確認されたものではない。 3.骨ミネラル化促進薬 3.1. ビタミン D とその活性代謝物 ビタミン D は.ヒトのカルシウム吸収を促進する主要な元素である。 OPに対するビタミンDの作用としては.（1）カルシウムの消化管吸収の促進.（2）カルシウムの腎再吸収の促進.（3）副甲状腺ホルモン分泌の直接抑制.（4）骨芽細胞の分化促進.（5）神経筋の協調性の調節.などが挙げられる。 臨床で最もよく使われる製剤は.ビタミンD.オステオポンチン.アルファカルシドールです。 ビタミンD 400 U/dは安全量である。 副作用として.高カルシウム血症.高カルシウム尿症.消化器症状.神経症状.代謝性反応などがある。 カルシウムを十分に補給する目的は.骨吸収と骨形成の際のカルシウムの負のバランスを修正するだけでなく.骨量を確実に増加させることにあります。 カルシウムの補給は.血清カルシウム濃度を一過性に上昇させ.骨のターンオーバーを抑え.副甲状腺ホルモン産生を減少させ.骨再形成部位の活性化を増加させる。 カルシウム単独で2年以上投与すると.プラセボ群と比較して骨量の減少を抑えるが骨密度の増加には有意な効果がない.椎体骨折の相対リスクは減少する傾向にあるが椎体外骨折の発生を抑えるには有意な効果がない.という研究結果もあります。 米国科学アカデミー医学研究所は.19～50歳のすべての成人に1日1000mg.50歳以上のすべての成人に1日1200mgのカルシウムの摂取を推奨しています。 2g/日を超えるカルシウムの摂取は.腎臓結石の発生率を高め.高カルシウム血症を引き起こし.ビタミンDの代謝に影響を与える可能性があります。 カルシウムはビタミンDや他の薬と併用されることが多く.800mg/日未満に抑える必要があります。 余分なカルシウムは体内に吸収・蓄積されず.また夜間はカルシウムの吸収が止まって排泄され続けるため.血中カルシウムのバランスを保つためには.骨からカルシウムを摂取する必要があるのです。 そのため.カルシウムのサプリメントは毎日バランスよく.できれば分割して摂取することが望ましく.就寝前に摂取するとより効果的です。 ストロンチウムはカルシウムと化学的に類似した元素で.低用量で骨芽細胞への刺激作用と破骨細胞への抑制作用があることから.骨芽細胞への刺激作用と破骨細胞への抑制作用が期待されています。 In vitroおよびin vivoの実験により.ストロンチウムは骨吸収を抑え.骨形成を促進し.BMDを増加させ.椎骨の骨折率を低下させることが明らかになっています。 カルシウムに加え.亜鉛や銅のサプリメントも高齢者には必要です。 ヒストプロテアーゼは.ヒト組織における重要なシステインプロテアーゼであり.ヒストプロテアーゼKおよびL阻害剤は.骨吸収を効果的に阻害することができる。 オステオプロテジェリンは.破骨細胞分化因子と結合または中和することにより.前駆破骨細胞の分化を抑制し.成熟破骨細胞の活性を阻害して骨吸収を抑えることで.破骨細胞の分化を抑制し.骨密度を高めるという生物学的な役割を担っています。 ビタミンKは骨粗鬆症の治療に使用されており.ビタミンK.特にビタミンK2の循環レベルは加齢とともに低下します。 成長ホルモンは骨粗鬆症の治療にも使用されていますが.閉経後の骨粗鬆症患者さんの骨量減少を防ぐことができるかどうかは不明です。 サイアザイド系利尿薬は.腎尿細管によるカルシウムの再吸収を抑制し.骨の回転と骨量の減少を抑えるが.骨粗鬆症の治療における役割は不明であった。 漢方医学では.骨粗鬆症に関する研究により.腎を補い骨を強くする.脾を強くして気を益す.血行を活発にするなどの治療法が提案されています。 漢方薬のエピメディウム.シスチャン.ボーンセット.アンジェリカ.サフラワー.アストラガルス.ユーコミアはBMDを増やし骨の痛み症状を改善して骨粗鬆による骨折を予防・治療する効果があるとされています。