肝疾患が母体の安全に与える影響を重視 上海市科学技術委員会研究助成プロジェクト：長江デルタ地域に対する妊娠中の重症肝疾患の総合治療計画の適用に関する研究（プロジェクト番号1495810900） 妊娠は妊婦の身体の各器官に一連の生理変化をもたらし.肝臓.腎臓.心臓などの負担も増加させます。 ここでは.肝疾患が妊婦の安全性に与える影響についてレビューします。 肝臓は.体内最大の実質的な臓器として.体内最大の腺であるだけでなく.最も重要な代謝・防御器官であり.多くの機能を有しています。 その中でも特に重要なのは.合成と貯蔵の機能です。グリコーゲン.血漿タンパク質.リポタンパク質.コレステロール.胆汁酸塩などの重要物質の合成.グリコーゲン.ビタミン.鉄の貯蔵.解毒：脂肪の消化と吸収を助ける胆汁の分泌.防御：肝臓は体の防御システムの主要構成要素となっています。 多くの産科医はビリルビンやトランスアミナーゼの変化を観察して肝障害の程度を判断することに慣れているが.これは包括的なものではないので注意が必要である。 中国では.妊娠中の重症肝障害が妊産婦死亡の主要原因の一つとなっており.妊娠中の重症肝疾患への対処は.産科医療の質の向上と妊産婦死亡率の低減のために重要な研究課題の一つとなっています。 I. 妊娠中の肝疾患の一般的な原因 1.妊娠中の生理的変化の影響で肝臓の負担が増加：妊娠中の代謝は活発で.胎児の呼吸や排泄などの機能は母体で完結する必要がある.肝臓は性ホルモンの代謝と不活性化の主な場所であり.妊娠中の内分泌変化により産生された多くの性ホルモンは肝臓で代謝・不活性化する必要がある.などです。 妊婦が栄養失調になると肝機能が低下し.病状が悪化して肝臓への負担が大きくなります。 肝臓への合併症と併発：妊娠中の高血圧性疾患は.小血管の痙攣を起こし.肝臓や腎臓への血流を低下させ.腎臓の機能が低下して代謝物の排泄が阻害され.肝障害をさらに悪化させることがあります。 出産.外科的外傷.麻酔.上流感染などで肝臓が再損傷することがあり.妊婦は一般人より肝炎の重篤な変化を受けやすいと言われています。 3.妊娠中の肝臓の相対的虚血：妊娠中は全身の血液量が35％〜40％増加しますが.胎児のシャントにより肝臓への血流はあまり増加しないため.肝臓の血流は相対的に減少し.肝臓は相対的虚血状態になり.もともと不健康だった肝臓がさらに悪くなったり.耐えられない状態になることがあります。 4.免疫系の変化とウイルスなどの感染因子の影響：妊娠後.母体による胎児への免疫拒絶反応を抑え.母体の免疫系から胎児を守り.正常な妊娠を維持するために.Th2細胞から分泌され免疫抑制機能を持つサイトカインインターロイキン10（IL-10）が体内で増加します。 しかし.IL-10はCD4細胞の増殖活性や単球依存性抗原の発現も抑制するため.病原微生物.特にB型肝炎ウイルスに再活性化の機会を与え.ウイルスの複製と攻撃性を高め.体の免疫寛容期を破ってしまう。 その結果.肝障害の加速.肝炎後の肝硬変.肝硬変消失の早期発症.重症肝炎の発生率の上昇.さらには母体の死亡につながる。 これは.妊娠中の肝臓が高いリスクを抱えていることを示しています。 産科医として.肝機能の変化を注意深く観察することの重要性を理解し.妊娠中の肝疾患の臨床型と診断に精通し.肝障害に対処して肝臓の健康を守ることを適時.熟練して行い.妊婦の生命の安全のために内科医と連携して適時.適切に紹介を行い.有効な治療ができることが必要である。 産科肝疾患の一般的な臨床型 （a）妊娠に伴う肝疾患 （b）ウイルス性肝炎：現在.ウイルス性肝炎はA.B.C.D.E型がはっきりしており.近年はHFV.HGV型.さらに輸血ウイルス感染（TTV）や単純ヘルペスウイルス肝炎も確認されるようになりました。 これらのウイルスは.特定の条件下で重度の肝障害.さらには肝不全を引き起こす可能性があります。 中国では.B型肝炎ウイルスや他の肝炎ウイルスとの併用による感染が.ウイルス性肝炎の主な原因となっています。 上海市公衆衛生臨床センターによると.10年間に入院した妊娠中の肝疾患2137例のうち.1561例（73.0%）が妊娠中のウイルス性肝炎を併発しており.その内訳はA型肝炎52例（3.3%）.B型肝炎1409例（90.3%）.C型肝炎42例（2.7%）とE型肝炎58例（3.7%）であることが判明しました。 臨床型：重症肝炎61例（3.9%）.急性肝炎368例（23.6%）.慢性肝炎829例（53.1%） [1]。 妊娠中のウイルス性肝炎に罹患した妊婦および周産期児の予後は.発症した妊娠の段階.早期または後期の発症.および妊婦の受診回数と密接に関係しています。 感染するウイルスの種類と複数のウイルスの重複感染に関連する臨床型：B型肝炎のすべてのタイプが見られる.B型肝炎とE型肝炎の重複感染は.緩慢＋急性肝炎によく見られる.B型肝炎とC型肝炎の重複感染は.緩慢＋急性.鑑賞の肝硬変喪失.慢性重い肝炎.E型肝炎はほとんどが急性.単純ヘルペスウイルス感染肝炎は稀ですが危険.です。 2.薬物性肝障害（DILI）：近年.DILIの発生率は年々増加しており.米国では急性肝障害の50％以上が薬物に起因しており.そのための全国薬物性肝障害監視ネットワークが確立されています。 中国では.トランスアミナーゼが上昇した成人の10％～50％が薬物によるものであるという調査結果があります。 DILIの病態：（1）直接的な薬物障害：直接的な毒性はしばしば予測可能で.毒性は用量に比例し.薬物曝露から肝障害までの潜伏期間は通常非常に短い（通常数時間しかない）。予測できない免疫特異的な肝障害は.特定の個人または集団にのみ発生する（アトピー）.あるいは家族群発現象が見られる。 (2) 代謝特異的肝障害：薬剤投与後長時間経過してから発症することがほとんどで.アレルギー症状を伴わない。 薬物による急性および亜急性の肝障害は一般的である。 女性の肝粒子における薬物酵素の活性が男性よりもわずかに低いことが.男性よりも女性の方が薬物関連肝障害の発生率が高い一因となっている可能性があります。 同時に.妊娠中の肝臓への負荷の増大は.女性の薬物代謝に影響を与え.薬物性肝障害のリスクを増大させる。 これは.産科医にとっては特に気になるところでしょう。 薬物性肝障害が発見された場合は.直ちに投与を中止し.解毒および支持療法を行う必要があります。 急性肝不全の場合.人工肝血漿交換や肝移植が行われることがあります。 産科では.子宮内胎児発育の観察.胎児心拍の監視を強化し.適切な時期に妊娠を終了させる必要があります。 （AFLPは妊娠後期に発症する特発性の重篤な合併症で.急性に発症し危険な状態であり.主病変は肝性脂肪症.多くは多臓器障害を伴い.母子死亡率は1/67000～11000と高率である。 ~近年.AFLPの発生率は上昇しているが.これは実際の発生率の上昇というよりも.最新のスクリーニングが利用できるようになったためと思われる。 現在の研究では.AFLPは主に長鎖3-ヒドロキシコエンザイムAデヒドロゲナーゼ（LCHAD）の欠損に関連していると考えられている。 AFLPの診断は以下の診断基準に基づいている：(1)初産婦に多く.肝臓疾患や肝炎の曝露歴がなく.すべてのウイルス性肝炎マーカーが陰性であること。 (2) 妊娠後期に原因不明の吐き気.嘔吐.心窩部痛.進行性の黄疸が突然発生すること。 (3) 臨床検査：肝機能異常.腎機能異常.血清ビリルビン上昇.尿ビリルビン陰性.尿酸・クレアチニン・尿素窒素上昇.持続性低血糖.白血球数著しい上昇.血小板数減少.凝固機能異常。 (4) 超音波検査で肝臓にびまん性の密な雪片状の斑点があり.強度にむらがある。 (5) 肝臓穿刺生検で肝小葉が無傷である。 病理学的変化は.肝細胞の細胞質にびまん性の微小滴状脂肪症が見られ.目立った炎症や壊死は見られず.このうち肝生検が診断のゴールドスタンダードとなる。 胎児はすでに低酸素状態にあり.経腟分娩の産道圧迫に耐える能力が著しく低下しているため.胎児苦痛や子宮内死亡に至る可能性があります。 中国での研究によると.AFLP患者における帝王切開の罹患率および死亡率は経膣分娩より有意に低いので.帝王切開が推奨されています。 産科的な管理とともに.蘇生を成功させるためには.集学的なアプローチが不可欠である。 支持療法には.血液量の補充.低血糖・電解質異常・アシドーシスの補正.凝固因子の補充.抗感染症・DICの補正.肝臓保護.その他様々な対症療法が含まれます。 妊娠中のモニタリングの強化.正確な診断.タイムリーな妊娠の終了.薬の合理的な使用は.妊産婦死亡率を減らす上で重要な側面です。 妊娠性肝内胆汁うっ滞症（ICP） その病因は未だ不明ですが.多くの研究から.ホルモン.遺伝.環境因子が重要な役割を担っていることが示唆されています。 発症は通常.妊娠中期から後期にかけてですが.近年は早くて16週.あるいはそれ以前からという報告もあります。70％の女性に.主に手のひら.足.四肢に発疹のないかゆみがあり.ひどい場合は夜間に悪化し.日中は軽くなるそうです。 重症のICPでは.末梢血中胆汁酸濃度が正常の10倍となり.胎盤絨毛に胆汁酸が沈着すると絨毛の空間が狭くなり.胎盤灌流の低下.低酸素による胎児の苦痛.さらには周産期死亡の原因となります。 胆汁うっ滞とは.肝臓で胆汁酸が完全に除去されずに血漿中に蓄積し.血清総胆汁酸が10倍から100倍に増加し.肝機能に異常をきたした状態のことです。 早期診断・早期治療により.母子の予後を大きく改善することができます。 3.妊娠中の激しい嘔吐による肝障害：妊娠初期に発生し.場合によっては妊娠20週までに発生します。 長期の飢餓状態と嘔吐の繰り返しにより.体液の喪失.電解質異常.尿ケトーシス.代謝性アシドーシス.肝・腎機能異常.さらにはウェルニッケ脳症などを引き起こします。 特に.入院治療が必要な妊婦の場合.肝酵素の異常やビリルビンの軽度な上昇が見られるものの.肝生検では正常な肝組織を示す割合が高いことが分かっています。 高ビリルビン血症のメカニズムは不明であり.栄養不良や胆汁分泌の障害に関連している可能性がある。 水電解質.酸塩基平衡が改善されれば.病状は改善し.肝機能も完全に正常化する。 治療が適時.合理的に行われれば.新生児に奇形.低体重出生.流産.早産.死産が起こることはほとんどない。 HDCPとHELLP症候群：子癇前症・子癇の妊婦の50％は程度の差こそあれ肝機能障害を有し.死亡者の15％～20％が肝障害によるもので.機能性肝障害が器質性肝障害に発展するとの報告もある。 HELLP症候群の病態は完全には解明されていない。 内因性凝固系の活性化.血管緊張の上昇.血小板凝集.トロンボキサンとプロスタサイクリンの比率の変化.微小血管溶血性貧血.血小板減少.肝細胞周囲壊死につながる全身の微小血管障害によるものと考えられる。 門脈が血液で充血し.局所の肝細胞が圧迫され.肝細胞の虚血と壊死が起こり.肝障害が発生するのである。 主な臨床症状は.吐き気や嘔吐を伴う心窩部痛で.著しい体重増加やむくみが見られることもあります。 早期の妊娠終了が治療の中心で.妊娠34週以上の妊婦は誘発や帝王切開による出産が可能ですが.若くて安定した妊婦は陣痛を維持することが可能です。 また.32週以前に投与される副腎皮質ステロイドは胎児の肺の成熟を促進し.硫酸マグネシウムは鎮痙・降圧薬として血圧のコントロールに使用します。 米国肝臓学会（ASSLD）によると.妊娠急性脂肪性肝疾患は.HELLP症候群と共通して.妊娠末期に発生する肝脂肪症による肝不全で.進行が早く.病気のリスクが高く.死亡率も高いとされています。 多くは妊娠中期に黄疸.凝固障害.血小板減少の三徴候を呈し.時に低血糖を伴い.高血圧や蛋白尿などの子癇前症の症状が現れることが多い。 肝内出血や肝破裂を起こし.緊急蘇生や侵襲的な支持療法を必要とする場合があります。 5. 重症感染症および血球貪食症候群（HPS）：全身の組織球系が異常増殖する病気です。 臨床的特徴としては.高熱.肝脾腫.肝細胞減少.肝機能異常.凝固機能障害.骨髄塗抹標本での大きな貪食細胞などが挙げられます。 HPSは一次感染と二次感染に分けられ.サルモネラ菌.B型肝炎ウイルス.帯状疱疹ウイルスなどの重篤な感染症が発症要因として挙げられます。 妊娠中のHPSの症例は国内外でほとんど報告されておらず.治癒した症例は速やかに妊娠を中止した症例であり.妊娠と何らかの相関があるかどうかを検討することが重要である。 治療は.母体の特殊性から.積極的な対症療法の後.適切な時期に帝王切開で妊娠を終了させることである。 二次性HPSはできるだけ早く特定されるべきで.エトポシド＋シクロスポリン＋デキサメタゾンのレジメンでHPSをターゲットにしながら.一次性原因を積極的に治療することが必要です。 症例数が少なく.実験的研究だけでなく臨床経験も不十分なため.今後.血球貪食症候群を合併した妊娠の母子の生存率を向上させるために.さらなる観察研究が必要である。 自己免疫性肝疾患.肝腫大.急性間欠性ポルフィリン症.バージャー症候群.肝腫瘍はいずれも肝機能を損なう極めて稀な疾患で.妊娠に適さない。 これらの疾患を伴う妊娠の場合.妊娠年齢やその時の母体の全身状態に応じて管理する必要があります。 重症産科肝疾患を合併した妊娠は.産科の重大な合併症であり.その管理には多職種による臨床的な協力と努力が必要である。 妊娠急性肝不全（AHF）は.妊娠中にさまざまな原因によって引き起こされる急性の大規模な肝細胞の壊死.または肝細胞の重度のオルガネラ機能不全の症候群であり.短期間に肝性脳症に進行する。 妊娠中の肝不全は.肝臓自体の重篤な病態だけでなく.肝性脳症.微小循環障害.内毒素血症.凝固障害.腎不全などを併発するため.治療は極めて困難であるとされています。 出産は.外科的外傷.麻酔.出血.上流感染の影響により.妊娠中の重症肝炎患者の状態が急激に変化する重要な部分である。 出産後.短期間で急激に悪化することが多い。 したがって.母体の救出.周産期の赤ちゃんの保護.体内環境の安定と肝細胞の再生を促進する支持療法.抗ウイルス治療と人工肝臓のサポート.最終治療法としての肝移植を中心に.行政指導者の協調介入と家族の情報協力を得て.内科的・外科的総合治療計画を立案する必要があります。 母体と新生児の死亡率を最小限に抑え.母子の安全を確保することを目的としています。 質の高い妊娠スクリーニングは.妊娠中の肝不全を予防する上で重要な役割を担っています。 妊娠中の肝疾患のある妊婦は.早期発見・早期治療.可能であれば集中治療を可能にするため.産科検診を適切に短縮する必要がある。 短期間の治療と凝固の部分的な補正の後.直ちに妊娠を終了させる。 帝王切開分娩は罹患率と死亡率を下げることができます。 手術前の十分な術前準備.術中の厳格なモニタリングの継続.術後のICU病棟への入院.関連指標の即時モニタリングと動的観察による状態の変化の把握と治療計画の調整包括的なモニタリングと治療.特に合併症の予防と有効な治療には注意することはもちろん.肝臓障害後の継続した内科的治療が重要です。