抗ウイルス剤は.緩慢なB型肝炎の治療における重要なブレークスルーです。中国医師会の「慢性B型肝炎の予防と治療に関するガイドライン」2006年版では.緩慢なB型肝炎の治療の全体目標は.「HBVを最大限に長期間抑制または排除し.肝細胞の炎症壊死と肝線維化を抑え.疾患の進行を遅らせ.停止し.肝硬変.肝細胞癌およびそれらの肝不全の減少および予防する」とされています。 合併症の改善により.QOLの向上と延命が期待できる。” HBVの抗ウイルス療法は.これまでウイルス複製をある程度抑制し.肝疾患の寛解を誘導することができたので.ガイドラインに示された全体目標は.非常に現実的かつ科学的な処方であると言えます。 このガイドラインの発表後.筆者の所属する部隊を含む医師たちは.ガイドラインを慎重に検討し.ガイドラインに沿ってB型慢性肝炎の患者さんに抗ウイルス療法を積極的に行い.成果を上げています。 HBeAg.さらにはHBsAgのセロコンバージョンとB型肝炎の治癒は同じではなく.急性B型肝炎からHBsAg陰性で回復した患者の約55％が血清中に長期にわたりHBVDNAを保有しており.急性肝炎から30年後に肝臓内にウイルスゲノムが残存していたという報告もあります。 HBsAg陰性血清は感染力があり.HBsAg陽性慢性肝炎の自然治癒や抗ウイルス療法を受けたHBsAg陰性患者において輸血後肝炎や母子感染を引き起こす可能性があります。 HBsAg陰性にもかかわらずHBVDNAが陽性の理由としては.ウイルスの突然変異.ウイルス統合後の表面遺伝子の再配列やウイルス発現タンパク質の抗原性変化.HBsAg検出技術の感度不良.HBsAg複合体に隠れた抗原.ウイルスが肝臓組織に統合されたこと.が挙げられる。 アルコール.C型肝炎ウイルスとの共感染など.HBV抗原の発現を阻害する外来因子 肝硬変の既往のある患者さんでは.治療後に生化学的およびウイルス学的な反応が得られても.門脈圧亢進症などの合併症が起こる可能性があります。 肝硬変の合併症の発生率は.対照群とインターフェロン治療群.HBeAg陰性・非陰性で差がないことが判明しています。 HBsAg-HBsAb血清転換者でも.化学療法や臓器移植により免疫抑制が起こればHBVは再活性化し.肝外組織（リンパ節）や肝外細胞（胆管細胞）のリザーバーにHBVが残存していることがある。 抗HBV療法の効果はまだ十分ではなく.完全にウイルスを排除することはできません。ウイルス要因：血清中のHBVの半減期は約24時間で.1日に約1000億個のウイルスが肝臓から放出され.肝細胞へのHBV感染の半減期は10-100日です。 HBVDNAは複製過程でcccDNAを複製元のテンプレートとして使用し.cccDNAは長い半減期と自然分解が容易でないことが分かっています。 自然界では分解されにくく.現在の抗ウイルス剤ではcccDNAに効果がない。 薬剤を中止すると.cccDNAはHBV複製の鋳型となり.再び転写・複製に使われる可能性があり.再発の重要な原因となるのです。 薬物圧力により.HBVやHCVなどの肝炎ウイルスは変異しやすく.変異したウイルスは抗ウイルス剤に耐性があったり.インターフェロンが効きにくいHBVプレレジオンCやリージョンCプロモーター変異体の感染などのように効果がないことが多い。 ラミブジン治療後のYMDD変異株感染は薬剤耐性を獲得する可能性がある.など。 肝実質細胞のほか.胆管.膵臓.リンパ球など.現在の抗ウイルス療法が効かない組織でもHBVは複製される。HBVはその構造タンパク質と非構造タンパク質を用いて連続的に増殖し.ヒトの免疫学的介入を回避できる。HBVは宿主染色体外で安定した転写テンプレートを形成し.ミクロ環境の微妙な変化に適応して転写を調節できる。 HBVは宿主染色体外で安定した転写鋳型を形成し.微小環境の微妙な変化に適応してその転写レベルを調節することができます。 ほとんどの患者は.HBsAgクリアランス以前に数十年にわたる慢性HBV感染歴を持つことが多く.このような感染による慢性肝障害や肝組織内でのウイルスの集積が.HBVDNAそのものとは無関係に.あるいはほとんど関係なく起こりうる合併症である肝硬変や肝細胞癌を引き起こす主要なメカニズムである可能性があります。 宿主要因：免疫寛容の程度が異なる患者.すなわちアラニンアミノトランスフェラーゼが正常で.HBeAgの力価が高く.HBVDNAが105コピー/ml以上.肝組織学的に軽度の炎症性変化を有するB型肝炎患者を指す。HBVが免疫的に除去できない.あるいは薬剤効果が低いために体内でのウイルスの長期保持と複製が有利となる。 B型慢性肝炎の遺伝学的研究により.感受性に関連する遺伝子やインターフェロンシグナル伝達系の発現に欠陥や差異がある可能性が示唆されています。 HBVDNAは宿主細胞の染色体DNAと統合することができ.統合されたHBVDNAは抗ウイルス剤によって容易に除去されない。 中国におけるB型肝炎患者の多くは.母子間の垂直感染によるものです。 B型肝炎患者は.幼少期にHBVに感染し（一部は胎内感染）.慢性キャリアとなります。これは.B型肝炎への感受性を決定する遺伝子や人種の特徴.B型肝炎が長期にわたることが多いため.若くしてHBVに感染すると体の免疫システムが十分発達せず.ウィルスを認識できないことが原因となっています。 HBVが徐々に肝細胞に統合されること.生体の免疫寛容状態が高いこと.HBVデオキシリボ核酸と肝細胞の間で起こる複数の遺伝子統合がB型肝炎治療の困難さと難易度を決定しているのです。 トランスアミナーゼが正常な遅発性B型肝炎には.有効な抗ウイルス治療法はありません。 αインターフェロンも各種ヌクレオシド類似物質も.トランスアミナーゼの上昇を治療の適応としているが.血清トランスアミナーゼが正常な無症状の「キャリア」は.利用できる抗ウイルス療法では大きな効果がないため.一般に抗ウイルス治療の対象にはなっていない。 しかし.トランスアミナーゼが正常でも肝組織の構造が正常とは限らず.このような場合に肝硬変や肝細胞癌を発症することは珍しくなく.肝硬変や肝細胞癌を発症した人が必ずしも病歴でトランスアミナーゼが上昇しているとは限りません。 B型肝炎の抗ウイルス治療の最適な時期は.現在.肝臓に炎症があり.アミノトランスフェラーゼ値が上昇しているときとされていますが.現在B型肝炎に感染している多くの患者さんでは.このような時期はほとんどありません。 抗ウイルス療法の禁忌は数多く.多くの患者は抗ウイルス療法に耐えることができない。 抗ウイルス剤に加え.抗線維化治療にも重点を置いています肝線維化は.遅発性B型肝炎を含むさまざまな慢性肝疾患の発症に共通する道筋です。 また.不可逆的な肝硬変へのさらなる進行に必要な道筋でもあります。 B型慢性肝炎の発症過程は.線維性結合組織の増殖と密接な関係があります。 病気の進行に伴い.肝臓のECMは徐々に増加し.コラーゲン組織が大量に形成され.肝小葉に伸び.肝実質に侵入し.合流部に集まって線維性隔壁を形成し.肝血行は破壊され.肝細胞は変性・壊死し.再生肝結節が形成されて肝硬変の度合いに至りますから.肝臓線維化の形成と進展を中断することも予防法として考えられます。 肝星細胞（hepatic stellate cell）は.肝細胞の中で最も多いタイプである。 肝線維化では.肝星細胞（HSC）の活性化が中心的なイベントであり.HSCの活性化には2つの経路が存在する。第二に.造血幹細胞は活性化後に様々なサイトカインを合成し.さらに自己を活性化する。これは「オートクライン経路」と呼ばれ.いったんオートクライン経路が開かれると.病因からさらなる刺激を受けなくとも.肝線維症は いったんオートクライン経路が開かれると.原因からのさらなる刺激がなくても.肝線維化は活発に進行してしまうのだ。 したがって.病因治療や一次治療は.抗線維化治療に完全に取って代わるものではありません。 現代肝臓学の創始者であり.肝臓学の権威である故ハンス・ポパー教授は.かつて “肝線維化を止めるか遅らせることができる者は.ほとんどの慢性肝疾患を治癒することができる “と明言した。 造血幹細胞の活性化の発見は.抗線維化治療の作用点を特定するための重要なネットワークとなる。 これらの治療法には.1.損傷を防ぐための原疾患の治療.2.肝星細胞活性化の刺激を避けるための炎症または宿主反応の減衰.3.星細胞活性化の直接的ダウンレギュレーション.4.星細胞増殖.線維形成.収縮および/または炎症への反応の抑制.5.星細胞アポトーシスの刺激.6.細胞によるメタロ・マトリクスプロテアーゼ生成刺激.メタロ・マトリクスプロテアーゼ阻害物質のダウンレギュレーション.または7.肝星細胞の活性化.8.肝星細胞の活性化に対する阻害.が含まれています。 メタロサブストレートプロテアーゼを直接投与し.細胞外マトリックスの分解を促進させる。 肝線維化が回復する過程では.ECMの主要成分であるコラーゲンの分解とリモデリングが行われ.最終的に正常な肝臓構造に戻る。 このプロセスの中心的な課題は.過剰に活性化した造血幹細胞数を大幅に削減または排除することです。 活性化した造血幹細胞のアポトーシスは.肝線維化の反転の中心であり.利用可能なHBV抗ウイルス薬のいずれも.この薬理作用を有していない。 肝線維化の回復の成功の特徴は.炎症反応の効果的な制御と肝星細胞のメディエーター活性化の抑制.肝星細胞の調節と細胞外マトリックス遺伝子転写の減少.肝組織におけるコラゲナーゼ活性とレベルの増加によるコラーゲン溶解と再吸収の促進である。 これらの治療目標を一つひとつクリアしていくには.かなり長い時間がかかるため.一朝一夕に抗線維化治療を実現することは不可能です。 抗ウイルス療法と抗線維化療法は.互いに代替し合うものではなく.補完し合い.相互に補強し合うものです。 抗線維化療法は.抗ウイルス療法と相乗的に作用し.両者が補完しあうことで.ウイルスの抑制とクリアランス.肝組織の病的損傷の改善と修復の双方を促進し.肝硬変の形成を遅延または予防することができます。