（i）
。
標的薬は.適応症の患者さんには有効で奏効率も高いことが多いのですが.ほぼ必然的に耐性が生じます。
薬剤耐性があるとどうなるのでしょうか？
標的薬を使い始めた最初の日から.これはすべての患者が知りたがっている質問です。
この問いに対する答えは一つではなく.がんの種類.標的薬.薬剤耐性の理由によって.その可能性は大きく異なります。 私たちにできることは.学び.成功の可能性が最も高い選択をするように努めることです。
本日はALK融合肺がんを例に.「標的薬剤耐性」の複雑な科学と薬剤の選び方についてお話しします。
。 ALK融合遺伝子陽性の肺がんは少数派ですが.「アジア人.女性.非喫煙者.若年.肺腺がん」などの特徴を持つ患者さんの割合が高いことがわかりました。 ALK融合遺伝子を持つ肺がん細胞の増殖は.ALKタンパク質に依存しているため.製薬会社はALKを標的とし.その活性を特異的に阻害する薬剤を開発しています。 臨床試験の結果.これらの標的薬は化学療法に比べ.効果.副作用の両面で著しく優れていることが明らかになりました。 簡単な図解でよくわかる： 細胞増殖シグナルに高速道路を与えるALK融合変異遺伝子は.がん細胞の急速な増殖を維持します。 クリゾチニブなどのALK標的薬は.この高速道路を特異的に遮断するロードブロックとして機能する。 成長シグナルがなければ.がん細胞は「餓死」してしまう。 クリゾチニブは第一世代のALK標的薬であり.臨床試験では60～74％の患者さんで腫瘍の著しい縮小が認められ.ほぼ即時に症状が改善し.高いQOL（生活の質）が得られました。 クリゾチニブは有効ですが.患者さんは1年から2年の間に必ずと言っていいほど薬剤に対する耐性を獲得します。 研究の結果.耐性のメカニズムは大きく2つに分類されることがわかりました。(ii)
。
。薬剤耐性の約35%はALK遺伝子関連.約65%は非関連とされています。 これについては.以下で別途説明します。
(iii)
。
まず.ALK関連耐性についてです。
ALKに関連する耐性のメカニズムは主に2つあります。
1つ目の主な理由は.ALKに新しい変異が出現し.一世代の標的薬による阻害が効かなくなったことです。
。
もうひとつの図：
新しいALK変異はクリゾチニブの阻害をバイパスし.増殖シグナルの再開を可能にし.結果としてがん細胞が耐性を持つようになったのです。
クリゾチニブ耐性患者において.臨床的に様々な新しいALK変異が確認されており.最初はL1196M.その後G1202R.C1156Y.L1152Rなどが確認されています。 これは.EGFR変異型肺がんが第一世代の標的薬に耐性を示した後.T790Mという新たな変異を主体にしたEGFRとは大きく異なるものです
。
ALKの患者さんは.クリゾチニブに加え.第2世代.第3世代のALK標的薬が複数開発中であるため.残念ながら幸運といえます。 これらの次世代薬剤は多くの耐性変異に有効であり.患者さんの選択肢を増やすことができます。
例えば.第2世代の標的薬であるセリチニブとエルロチニブは.いずれもクリゾチニブ耐性患者に対する試験で効果を発揮し.50～60％の患者が再び腫瘍を大きく縮小させることができたのです。
ALK耐性に続く変異が異なるため.その後の薬剤の選択において非常に重要な意味を持ちます。
臨床では少なくとも6種類の後続のALK標的薬があり.それぞれ異なる効果.特に様々な新しいALK変異に対する効果を有しています。 次の表はその概要です：
このように.いずれも次世代標的薬ではありますが.ALK耐性変異の違いによって阻害に差がありますので.クリゾチニブ耐性後にALK遺伝子を再シークエンスして.新しい変異が出現していないか.どの変異なのかを確認することが重要です!
こうすることで.成功確率の高い次の薬剤を選ぶことができるのです。
2つ目のALK遺伝子関連の耐性メカニズムは.ALKの変異ではなく.増幅によるものです。 ALKは同じALKでも.より豊富になっているのです。
もう1つの図です。
高速道路が広くなり.クリゾチニブがブロックできなくなり.耐性がついたのです。
幸いなことに.臨床的には.新世代の標的薬は.増幅耐性を持つ患者さんにも有効なのです。
。
(iv)
。
次に.非ALK変異による薬剤耐性についてです。
前述したように.クリゾチニブに耐性を示す65％程度は.変異も増幅もないALKそのものとは関係がない。
この場合.最も一般的な理由は.がん細胞がALKを放棄して.新しいシグナル伝達経路を使用していることです。
。
3 環状線は塞がれているので.4 環状線を使ってみましょう。 アルクの高速道路がダメだから.別の高速道路を作って迂回しよう。
EGFR.HER2.MET.MEK.PI3Kなどは.ALKの代替となり得るものです。
このような場合.新世代のALK標的薬に期待するのは無理があります。 この時点で.必要とされているのは.代替経路をターゲットとする標的薬なのです。
。
インターネット上には「標的薬ローテーション療法」というものがあり.異なる標的薬をローテーションさせることで.腫瘍の成長をよりよく制御し.薬剤耐性を回避するとされています。
それには真実があり.それは上記のこの「代替高速道路」です。ある標的薬を使うと.腫瘍細胞は新しい経路を開発する可能性が高く.その時点で.たまたま新しい経路を標的とする標的薬に切り替えると.確かに有効で.薬剤耐性の発現を遅らせることができるかもしれないのです。
しかし.今問題なのは.人々がやみくもに薬をターゲットに回転していることです。 このALK融合肺がんの例では.EGFR.HER2.MET.MEK.PI3Kがすべて活性化している可能性がありますが.どの標的薬を選択すべきでしょうか。
一度.間違ったものを選んで.間違った高速道路をブロックしてしまうと.時間とお金の無駄になってしまいます。 そのため.効率の悪い標的薬をやみくもに回転させるようになってしまったのです。
パイナップルは.標的薬の組み合わせ.あるいはローテーションの使用を支持しています。 しかし.やみくもにローテートするのではなく.がん細胞がどの代替高速道路を使っているかをテストして見つけ出し.「ALK+X」の薬剤を適切に組み合わせて使うことがベストです。
。
(V)
。
敵を知ることは百戦危うからず。 ALK関連耐性であれ.ALK非依存性耐性であれ.耐性腫瘍の再検出が重要であることがわかります。 新しい腫瘍の特徴を分析することで.間違った薬剤を使用することなく.時間とお金を最大限に遅らせることができるのです。
また.ALK耐性のメカニズムとしては.上記以外にも.がん種の切り替えや薬剤の排出促進などが考えられますが.その割合は比較的少ないので.今日は割愛します。
最後に.ALK変異肺がん治療の参考となるフローチャートを2点お送りします。 患者さんによって状況が異なりますので.主治医の判断も参考にしてください。
（新規診断または第一世代クリゾチニブ耐性後の場合）
（新規診断または第一世代クリゾチニブ耐性後の場合
（耐性後の第2世代ALK標的薬の場合）
。
