伏在静脈は.冠動脈バイパス術（CABG）で最初に使用されたバイパス血管で.現在でも臨床で広く使用されています。 伏在静脈バイパス術の1年後の開存率は84％.10年後の開存率は61％と報告されており.内乳動脈の10年後の開存率が85％であることと比較すると.その差は歴然としています。 急性バイパス血管障害は主に手技と血栓症の影響を受け.晩期障害（CABG後1ヶ月以上）は内膜過形成とそれに伴う動脈硬化の進展の加速の結果である。 静脈グラフトにおける内膜過形成の病態と治療について概説し.臨床の一助とする。
静脈グラフトにおける内膜過形成と再狭窄
内皮の過形成は.動脈管の閉鎖に伴う正常な生理的過程でも.様々な疾患における病的過程でも起こる。 細胞レベルでは.内皮の過形成は.細胞外マトリックスの沈着を伴う平滑筋細胞（VSMC）の継続的な増殖と移動を伴い.著しい内皮バイパス病変.ひいては内腔狭窄と血栓症につながる。 CABG.血管形成術.動静脈瘻形成術.移植術の後に起こる内皮過形成は.加速性内皮過形成（AIH）として知られています。
AIHの危険因子には.外傷.血行動態の変化.血管攣縮.虚血などがあり.これらは静脈グラフト再狭窄の根本原因ともなっています。 一方.後期静脈バイパス血管（グラフト術後5年以上経過）の閉塞の多くは.動脈硬化に伴うものである。
内皮細胞過形成の病態について
内皮は.血管壁の動的恒常性の主要な調節因子であり.血管緊張.血液凝固.白血球凝集.血管新生を制御している。 安静にしている無傷の内皮がどのようにAIHを抑制するのかは完全には解明されていませんが.中層の損傷を伴う.あるいは伴わない内皮の損傷がAIHの発症に関係することが実験で証明されています。 機械的・物理的外傷は内皮の剥離を引き起こし.CABG後の内皮活性化の重要な刺激となり.AIHのレベルは内皮の剥離と直接関係しています。 CABGでは.身体的外傷は主に術中の内腔拡張.外科的吻合部の外傷.血行動態の変化によるものである。 これらの外傷は.血栓症に関連するだけでなく.炎症.VSMCの増殖と移動.細胞外マトリックスの沈着と密接に関連している。 これらを踏まえると.内皮層の再生が非常に重要になります。
血管壁に平行に働くせん断力も内皮の増殖に関係する。 高いせん断勾配は.静脈バイパスの内皮の構造と機能に影響を与える。 また.低せん断力とAIHの相関についても詳しく報告されています。 したがって.血管には適切な剪断力と傾斜が必要であり.そうでなければAIHが両者で発生することになる。
内皮細胞は主にシアーの影響を受けるが.VSMCは主に血圧の影響を受ける。 VSMCの細胞膜には.外部の機械的ストレスの変化を感知する様々な受容体があり.接着パッチ.インテグリン.細胞接合部など.細胞外から細胞内に機械信号を方向転換して.細胞内に特定の機能変化をもたらす複雑な信号伝達カスケードを開始させることが可能だ。 静脈バイパスの再狭窄の発生は.機械的ストレスと密接な関係がある。
血管作動性産物が血流の形態に影響されること.内皮細胞がせん断力にさらされるとその発現が上昇することは.現在ではよく知られていることである。 また.血行動態がAIHに影響を与えるメカニズムも報告されています。
内皮細胞過形成の治療
1.血栓症・凝固作用
血小板の活性化は静脈グラフト術後に急速に起こり.その活性化の程度は血管損傷の程度と相関しており.血栓症やバイパス血管の早期閉塞に直結する可能性がある。 アスピリンは最も長く使用されている古典的な抗血小板薬で.CABG後1年までの開存率を改善することができるが.臨床的には「適切な」量のアスピリンを投与してもバイパス血管が早期に閉塞する患者が多く.「アスピリン耐性」と呼ばれる現象が起こっている。 「この現象のメカニズムはまだ解明されていません。 アスピリンは内皮の過形成を抑制しないことが明らかにされています。
チエノピリジン系薬物であるクロピドグレルは.血小板の接着および分裂シグナル伝達経路の阻害剤として.臨床で広く使用されています。 しかし.CABG後のclopidogrelとaspirinの併用は.aspirin単独と比較して内皮増殖症を有意に減少させないことも実証されている。 この試験の結果は.観察期間が1年しかなかったため.まだ多少の議論の余地がある。
2.VSMCの増殖と遊走
VSMCは腫瘍内皮の主要な構成要素であり.その増殖と収縮型と分泌型の間の表現型の切り替えは.塩基性線維芽細胞増殖因子（bFCF）.血小板由来因子（PDGF）.上皮増殖因子（EGF）やトランスフォーミング増殖因子-β（TGF-β）などの多くの成長因子の刺激によって引き起こされる。 このうち最初の3つの受容体はチロシンキナーゼ活性を持っています。 動物モデルでは.チロシンリン酸化阻害剤（PDGFを特異的に標的とする）の局所投与により.内皮の過形成が有意に抑制された。
最近の研究では.外部からの有糸分裂刺激と静脈バイパス血管のVSMC細胞周期の病的変化とを結びつけるシグナル伝達経路に焦点が当てられている。 したがって.AIHの治療的阻害のレベルが高まるにつれて.VSMCの増殖および移動の制御における相互作用についてより深く理解する必要があります。
ホスファターゼ-テンシン・アナログ（PTEN）は細胞周期制御に重要な役割を果たしており.PTFNによるPI3K-AKT/PKBシグナル伝達経路の制御がCABG後の静脈バイパス不全を治療できることが報告されています。
無傷の細胞外マトリックスは.物理的バリアおよびシグナル伝達経路の阻害剤として機能し.VSMCの移動の発生を防ぐことができる。 VSMCの移動に関連するシグナル伝達分子としては.増殖因子と炎症性サイトカインの両方によって産生が刺激され.細胞増殖と密接に関連するマトリックスメタロプロテアーゼ（MMPs）が最も広く研究されてきた。 最近.アデノウイルスベクターでMMP3遺伝子を導入すると.ウサギ静脈グラフトにおけるVSMCの移動と内皮の増殖を効果的に抑制できることが報告され.臨床での応用が期待されています。 また.静脈バイパスSMCではカルシウム依存性接着タンパク質（CDH11）の発現が増加しており.抗CDH11抗体やsiRNA干渉技術を用いてその発現を阻害し.SMCの増殖や移動を抑制することが可能です。
血管の病態の変化において.VSMCの増殖と移動が重要な役割を担っていることから.治療ターゲットとして注目されています。 MAPK阻害剤20 など.VSMCの増殖や移動に関連する細胞内・細胞間シグナル伝達経路に特異的に作用する化合物が研究されていますが.まだ研究の初期段階にあります。
Rapamycinはマクロライド系の免疫抑制剤で.機械的損傷や免疫反応.アンジオテンシンIIによる心筋肥大.腫瘍壊死因子（TNF）-αによるICAM-1発現によって引き起こされるVSMC増殖と移動を抑制する。 静脈バイパスの内膜過形成への応用では.バイパス血管閉塞後の本薬剤ステントの適用が注目されている。 ラパマイシンの全身投与による副作用を軽減するために.局所投与が試みられている。 一方.パクリタキセル.5-フルオロウラシル（5-FU）.FK778などの他の抗増殖剤が内皮過形成を抑制することが報告されている。
3.炎症
内皮下の炎症反応は動脈硬化の病態の中心であり.再狭窄過程の特徴として説明されている。 炎症反応の初期段階は.白血球の凝集である。 具体的には.内皮下の炎症反応とVSMCの機能には強い関連性があり.VSMCは血管収縮と拡張.さらに増殖.アポトーシス.炎症を制御する多くの生物活性調節因子を合成することができる。
AIHに対する抗炎症剤の概念は比較的新しいものです。 デキサメタゾンの短期使用（術後7日）は.創傷治癒不良などの合併症を起こすことなく.炎症性サイトカインを減少させ.内皮増殖の抑制に有効であることが示されています。 ラットでは.TGF-βアンチセンス遺伝子のウイルス導入により.内皮過形成の厚さが減少し.MCP-1の発現が減少した。 補体は免疫系の重要な構成要素であり.炎症反応に関与している。 補体受容体関連遺伝子に対する抗体によるC3活性の介入は.内皮過形成の厚さを減らし.炎症反応を抑制することができる。
4.血管外ステント
血管外ステントの静脈バイパスに対する効果は.1963年にParsonnetによって初めて報告された。 その後.バイパス血管周辺に血管外ステントを留置することで.血管新生内膜増殖の抑制.静脈バイパス動脈硬化の発生予防.静脈バイパスの長期開存性の向上が期待できることが多くの研究で示され.材料.作用機序.臨床応用の面でかなりの進歩がみられます。 また.近年.薬理学的な血管外ステントの内皮過形成に対する効果も文献で報告されている。 体外式足場材料には.生分解性生物（バイオジェル.キトサンなど）.高分子複合材料.放射線透過性合金などがあり.その作用機序は.心外膜血管の増殖促進.サイトカイン・増殖因子放出の抑制.心外膜への VSMC 移動促進.神経再組織化の阻害などである。 また.血管外ステントは.直径が4mmでも6mmでも8mmでも.ほぼ同じ内皮増殖抑制効果が得られることが実証されています。
5.その他の治療法
一酸化窒素（NO）には.抗血栓性.血管拡張性.抗増殖性があり.eNOSはNOの合成を促進する生化学的酵素である。 移植初期には.静脈バイパスにおけるNOの発現が減少し.内皮の過形成を引き起こす。 Rho/Rho-kinaseシグナル経路は.eNOSを負に制御し.それによって内皮の過形成を妨害することができる。 動物実験では.eNOS遺伝子導入.Rhoキナーゼ阻害剤.L-アルギニン.スタチンなどが内皮の過形成を効果的に抑制することが示されています。 ラット静脈グラフトを用いた最近の研究では.グラフト化前の静脈バイパス血管をin vitroでCO含有乳酸に浸すと.おそらく低酸素誘導因子-1を活性化し.それによって血管内皮増殖因子の発現を増加させることによっても内皮増殖が阻害されることが示された。
結論
現在.静脈グラフトの再狭窄は.冠動脈手術における大きな課題として残っています。 ナチュラルバイパス血管の遺伝子ディング処理などの新しい技術の適用により.グラフト不全の減少に大きな進展がありましたが.この問題はまだ完全には解決されていません。 腫瘍内皮の形成を抑える.あるいは予防する.より効果的な治療法を模索し続けなければならないのです。 再狭窄に関与する複雑な細胞・分子メカニズムの理解を深め.適切な投与経路を模索し続けることで.この課題は解決されると考えられ.将来が楽しみです。