動静脈瘻造設後の病理学的変化 – キラースペシャリスト

1.内瘻の病理学的変化
遠位肢へのAVFの設置は血栓症や成熟不良と関連しており.その確率は20～50％である。この問題を回避する従来の方法は.超音波を用いて四肢の血管を検査し.適切な血管と場所をスクリーニングすることである。一般に.AVF設立後の血流の成長は.血管の直径や長さなどの血管地理.静脈側副枝の数や血管の数などの血管網の構造.毛細血管床の抵抗.吻合部の構造など.多くの要因に左右される。
AllonとRobbinは.1977年から2002年半ばまでの動静脈血管内瘻の手術成功率を調査し.早期不全率は25％.平均1年原生生存率は70％であることを明らかにした。動静脈内瘻の機能に影響を及ぼす主な問題は狭窄であり.これは内皮の過形成から生じる。増殖のメカニズムは上流と下流のイベントに分けられる。上流には刺激や傷害に対する内皮細胞や平滑筋細胞の反応があり.下流には接着分子.ケモカイン.炎症メディエーターの動き.白血球の接着.反応による平滑筋細胞の移動などがある。
尿毒症患者では.肥満や心血管疾患だけでなく.高齢や糖尿病が血管系の動脈硬化性変化を引き起こし.その結果.動静脈血管内瘻が破綻するリスクが高まる。 Allonらは.失敗した血管内瘻における血管サンプリングの研究から.AVF手技の直後に内膜過形成が起こることを発見した。血管内血流動態が内皮細胞レセプターや平滑筋細胞に作用すると.血管壁は肥厚し.通常血管が損傷を受けると血管はリモデリングされ.このリモデリングには良性リモデリングと非良性リモデリングの2種類がある。
Roca-Teyらは.内瘻患者の血流を測定し.AVFにおける狭窄の主な部位は静脈出口であり.次いで吻合部位であることを発見した。一方.Yong Heらは.ESRDの血液透析患者の内瘻を.MRI画像.流速測定.CFDによる流体力学的解析を用いて設立初期から画像化することにより.AVFの静脈側の内腔面積は時間とともに徐々に拡大するが.吻合部の静脈面積は変化しないか.むしろ縮小することを発見した。
KDOQIガイドラインでは.AVFは少なくとも50％の患者に行うべきであり.AVFの割合は40％台であるべきであるとしている。血管内瘻の成熟度を評価する基準は統一されておらず.現在2つある。1つは血管内流量が最低350-450ml/minに達し.1回の透析セッションが3-5時間維持できることである。もう1つは.瘻孔造設4ヵ月後に最低300ml/minに達し.連続8回の有効な透析セッションが行えるというものである。瘻孔造設後の血流量の増加は.圧力の段差と全血管抵抗に関係している。
統計的には.血管内瘻孔が形成されると.撓骨動脈の流量は平均20ml/minから.撓骨動脈頭側吻合部であれば300ml/minまで増加することがわかっている。以前は血管径が小さいほど瘻孔が成功する確率は低いと考えられていたが.動脈径が3mm程度でも瘻孔が失敗することがあることがわかってきた。
Wongらは.瘻孔の成功は術後1日目の瘻孔流量に関係することを発見し.Dixonらは.動静脈の血管拡張と血流が急速に増加する可能性が瘻孔の成熟を決定する重要な要因であることを示唆した。対照的に.Roy-Chaudhuryらは.適度な血管拡張は内皮過形成の程度を抑制するのに有効であり.血管拡張がない場合には.わずかな内皮過形成であっても血管内狭窄を引き起こす可能性があることを見いだした。Troncらは.内皮細胞は血流の変化によって刺激されると内皮特性を失い.血管拡張の低下をもたらすことを見いだした。従って.血管内瘻の成功の決め手となるのは.血管径よりもむしろ血管拡張性である。
血管内瘻造設3週間後には.撓骨動脈の流動剪断が著しく増加し.その時点では.両方の動静脈径は増加する傾向にあったが.橈骨動脈の内膜中膜厚は頭静脈のそれよりも薄くなり.頭静脈の内膜中膜厚はある程度減少した。同時に.橈骨動脈の壁厚は増加し続け.頭静脈の壁厚は変化せず.橈骨動脈の内膜中膜厚も増加傾向にあったが.頭静脈の内膜中膜厚は変化しなかった。また.橈骨動脈の内膜中膜厚も増加傾向にあったが.頭静脈の内膜中膜厚は変化しなかった。
通常.血管内膜の成熟不全には3つのタイプがある。1つは動脈の拡張不全で.主に内皮の石灰化や末梢血管疾患によるものである。2つ目は静脈の拡張不全で.3つ目は静脈内膜の過形成の促進である。血管内膜の確立後の局所的な低せん断は.局所的な静脈狭窄と同様に内膜の過形成を誘発するためである。 Robbinらは.血管内瘻を造設してから2ヵ月間.患者の血管径を継続的に観察した結果.静脈の内径が10px以上.血管内血流量が500ml/min以上であれば.95％の患者が透析の必要性を満たすことができることを発見した。しかし.これらのパラメータは時間とともに増加し続けるわけではない。静脈狭窄と側副静脈の存在は.AVF失敗の2つの重要な要因である。そして.血管内インターベンションを早期に適用することで.AVFの再開通に間に合うように救うことができる。
2.血管内瘻の流体力学的変化
Monica Sigovanらは.MRIデジタル画像と速度モニタリングシステムを用いて.確立された動静脈血管内瘻を有する3人の患者を3ヶ月間観察した結果.平均せん断力（WSS）は観察期間中に徐々に減少する傾向があるのに対し.末端側吻合を有する患者の血管内瘻せん断力は観察期間中に変化しなかった。一方.Sanjay Misraらは.ブタを用いてPTFE人工血管による頚動脈内動静脈吻合を行い.その後14日間.MRAとMRIの技術を用いて観察し.主に吻合部を出た動脈と静脈の遠位側と近位側の血流.せん断力の変化.対側の動静脈の血流とせん断力の変化を測定した。剪断力は.狭窄と流速の増加とともに.14日目の吻合部で最大であることがわかった。吻合部遠位の動静脈流は.対照側の動脈流よりも低かった。
Ruben Dammersらは.ESRD患者16人の瘻孔形成前後の動静脈径を超音波で観察し.剪断力を計算した。彼らは.内瘻孔形成後初日に頭側静脈流の有意な増加を認めたが.剪断力のピークに有意な変化はなく.この時期の流量の増加は静脈自体の拡張に関係していると考えた。瘻孔造設3週後では.橈骨動脈の流動せん断力は有意に増加し.動静脈径は増加傾向にあったが.橈骨動脈の内膜中膜厚は頭静脈のそれよりも薄く.頭静脈の内膜中膜厚はある程度減少していた。同時に.橈骨動脈の壁厚は増加し続け.頭静脈の壁厚は変化せず.橈骨動脈の内膜中膜厚も増加傾向にあったが.頭静脈の内膜中膜厚は変化しなかった。
しかし.動脈内せん断力にも3週間前からの有意な変化はなかった。
ほとんどの研究では.せん断力の算出にPoiseuille式を用いているが.動脈は拍動性で血管系が拡張していること.また血液の粘性や血流増加の変化が計算精度に影響するなどの欠点がある。
従来の超音波による血管の測定では.脈波だけでなく様々な生理学的パラメータが無視されているため.AVFの術前術後の予後予測がうまくいかないことがあります。その理由は3つある：1測定.データ入力.環境パラメータ設定の精度がシミュレーションと実環境のリンクを制限する可能性があること.2シミュレーションモデルが血管自体の適応機能と末梢血管床の調節的役割を無視していること.3物理的検査記述の中には圧力と脈拍の拡張を完全に反映していないものがあること。 AVFは通常血液透析の3ヶ月前に確立される。低血管内瘻の50％は主に遠位肢の虚血と心不全のために成熟が困難である。
したがって.AVFの前に血管内瘻の位置を最適に選択するための予測ツールが必要であり.また個々の患者ベースで血管内流量の増加を予測する能力も必要である。 w. Hubertsらは.実際の生理学的状態における記述の正確性を検証するために.AVF後の血管流量増加のin vitroシミュレーションを作成した。
Andrea Remuzziらは流体力学的モデリングにより.AVFのピンチ角が小さいほど.低せん断が起こる領域が小さくなることを発見した。また.2人のAVF患者の術後4週間の内瘻現象をCFDとMRIを併用して画像化したところ.実測結果はCFDのみの手法でシミュレーションした結果と類似しており.CFDが実際の状況をシミュレーションできることを確認した。 AVFの血管拡張を引き起こす要因としては.平均せん断力よりもピークせん断力が支配的である。
なぜなら.平均せん断力が5倍以上増加したのに対して.ピークせん断力はAVF設立4週間後に変化しなかったからである。また.Aron S. Bodeらは.計算血流力学モデルを用いて25人の患者の血管状態をシミュレーションし.75％のコンプライアンスでAVFの設置位置と術後血流を予測した。ある観点からは.コンピュータによる血行動態シミュレーションは.若い医師が術前に患者のバスキュラーアクセスを評価するのに役立つが.大規模なランダム化比較試験で検証する必要がある。
血管内流量の増加は.AVF設置後48時間以内に起こるが.S. Maniniらは.AVF患者の術後の血管径と流量の変化を推定するために.コンピュータシミュレーションによる血流パルス振動ネットワークデータを使用することで.高い相関性を示した。将来的には.異なる外科的アプローチにデータを適合させる必要があるが.外科的アプローチの選択に役立つ可能性がある。このシミュレーションはまた.血管内瘻の機能不全における内皮細胞機能不全の重要な役割のさらなる究明にも役立つであろう。この研究では.AVF後の経時的な動脈径と血流量の変化もシミュレートできたので.高流量にもかかわらず血管内瘻の近位端では内皮細胞に大きな変化はないという仮説が立てられた。
モデルは側方吻合部（STS）と末端側方吻合部（ETS）に分けられた。その結果.側方吻合部と90°の末端側吻合部では内部せん断力に圧力段差があることがわかった。 ETSが45°の場合.圧力段差は最も小さく.静脈流出は最も少なく.せん断強度は中程度であった。 AVF吻合角度のモデリングにCFDを使用することは.内膜過形成.動脈逆流.血液スティールを回避するための内瘻吻合部の術前選択に役立つ。また.ブタモデルでは.ETSおよびSTSが90°の場合.動脈の長さを1.5～3倍に延長すると.静脈流出端の血流量が5～10倍に増加することがわかった。一方.ETSが3°から58°の間では.動脈逆流は起こらず.動脈血流量は900ml/minに達する。
血流脈波のコンピューターシミュレーションは.AVF成立後の血管分岐部内の血流を計算することができ.3Dモデルよりも患者に特異的である。狭窄部.屈曲部.吻合部における圧力の段差を計算するだけでなく.断面積と圧力の関係を計算するための非線形方程式を組み込むことができる。この方法は.動脈系と分枝系の特性パラメータを異なるノードに集約することを含み.各ノードは動脈系の部位を表し.特定の生理学的パラメータを組み込み.いくつかの数式アルゴリズムと組み合わせて.その部位での圧力と血管壁のせん断と抵抗を光でシミュレートして計算し.様々なノードが自動的に分析され.血管系の完全なセットをシミュレートできるように集約されます。

血流パルス。しかし.このアプローチは患者自身の血管分布の地理的マップを無視している。
最近.血管内瘻孔の成熟期における血管のリモデリングと血流を迅速にモデル化するために.境界理論と速度モデルを使用することが提案され.より具体的な患者固有の個別パラメータのスクリーニングによる血管内成熟と変化の予測において.このモデルをより正確にすることが提案されている。臨床におけるこのモデルの精度を検証するために.ヨーロッパの4つのセンターの93人の血液透析患者を対象に.2年間にわたってARCH研究が開始された。この研究では.撓骨動脈.尺骨動脈.頭静脈の血管径.血流が各患者でルーチンに測定され.血管内瘻の機能不全のイベントが記録された。
研究の結果.糖尿病患者では.高瘻孔の上腕動脈の直径は内瘻孔造設40日後に有意な変化はなかったが.低瘻孔の撓骨動脈の直径は有意に変化した。そして.コンピューター・シミュレーションを使って予測された血流の変化は.40日後に実際に測定された血流の変化に非常に近かった。そして.それらの遺伝的.全身的要因は測定の正確さに影響しない。
Anders Koustrup Niemannらは.患者の血管内瘻孔をMRIで撮影し.その後CFDソフトウェアを用いてシミュレーションを行うことで.異なる時間における血管内流速とせん断の変化を観察した。彼らは.血管内形態とせん断力との間に明確な相関関係はないことを発見したが.このモデルは血管内せん断力と血管内形態の変化との関係を明らかにするのに役立ち.医療従事者が血管内合併症の管理をよりよく理解するのに役立つ。将来的には.画像CFD技術を使って.模擬血液脈流中の血管壁の弾性がAVF内で発生する乱流に影響するメカニズムを調べる必要がある。