消化管間葉系腫瘍は.Cajal間葉系間質細胞または共通の前駆細胞から発生し.いずれもIII型チロシンキナーゼ受容体を発現している。 チロシンキナーゼ受容体c-KIT（CD117）または関連するチロシンキナーゼ受容体の変異は.制御不能な細胞増殖や間葉系腫瘍の形成につながる。 消化管間葉系腫瘍は.非上皮性間葉系細胞腫瘍である。 腹部の軟部組織に発生する最も一般的な悪性腫瘍である。
発症率および病理学的病期分類
米国では.消化管間葉系腫瘍の年間発生率は100万人あたり3〜7人と推定されています。 欧州.韓国.香港では100万人あたり15-20人という高い割合が報告されています。 発生率データは.良性腫瘍が記録されていない腫瘍登録の大規模なデータセットから抽出されるため.消化管間葉系腫瘍の真の発生率はもっと高いのではないかと思われることが多い。
消化管間葉系腫瘍と診断された新規症例は.1998年以降.急激に増加している。 これは.信頼性の高いバイオマーカーであるc-KITと血小板由来成長因子受容体αポリペプチドが発見されたためです。 レトロスペクティブな監視.疫学.最終結果（SEER）のデータから.消化管間葉系腫瘍に分類される間葉系細胞腫瘍の割合が漸増していることが明らかになった。
消化管間葉系腫瘍は胃に最も多く（50-60%）.次いで小腸（30-35%）.結腸および直腸（5%）.食道（1%未満< span="">）.さらに消化管外（腸間膜.大網および後腹膜：5%未満< span="">）にも認められた。 診断時の平均年齢は63歳であった。 20歳未満の患者さんは1％未満でした。 Carney’s triad.家族性消化管間葉系腫瘍症状.消化管間葉系腫瘍関連神経線維腫症型などの家族性症状は.通常20歳以内に発見されることが多いようです。
間葉系細胞腫瘍はまれな疾患ですが.分子的な特徴によって明確に定義されるタイプが増加しています。 通常.消化管間葉系腫瘍.平滑筋腫瘍（良性平滑筋腫瘍または悪性平滑筋肉腫）および神経鞘腫瘍に分類される。 間葉系細胞腫瘍の分類は.消化管およびその周辺の軟部組織を含み.現在は消化管間葉系腫瘍.炎症性線維性ポリープ.強膜線維腫.滑膜肉腫.炎症性筋線維芽腫.明細胞肉腫も含まれるようになりました。 しかし.消化管間葉系腫瘍は.依然として消化管に発生する最も一般的な間葉系細胞腫瘍である。 消化管間葉系腫瘍は.c-KITおよびPDGFRA関連間葉系細胞腫瘍である。
消化管間葉系腫瘍の臨床像.診断.画像診断
消化管間葉系腫瘍の初期症状は.多くの患者さんにおいて.漠然とした腹部不快感や腹部膨満感などの非特異的なものであることがあります。
最大で25%の患者さんに.腎疝痛や損傷などの画像上の偶発的な所見が見られます。 症状は.腫瘍の大きさに関係します。 消化管間葉系腫瘍は粘膜下層に発生し.局所浸潤を示さないため.出血や閉塞症状を起こす前に粘膜層の腫瘍より大きく成長することがあります。 文献に報告されている平均直径は10～13cmで.5cm以上の消化管間葉系腫瘍は症状を呈しやすいとされています。
消化管間葉系腫瘍で最も多い症状は.消化管出血.腹痛.潰瘍様症状です。 消化管出血は.潜伏性慢性出血による貧血から.生命を脅かす黒色便や吐血まで.さまざまなものがあります。 時に消化管間葉系腫瘍は.触知可能な腫瘤.腸閉塞.あるいは少数の症例では.大きな腫瘍の遊離破裂による腹腔内の急性血液貯留を呈することもある。
1.サイズと症状について
最近.小消化管間葉系腫瘍の一群が報告されました。 直径1cm以下の腫瘍と定義され.日本で最初に報告され.中高年の剖検例で最大35％に偶然に発見された。 これらの顕微鏡的腫瘍は.臨床的に検出される消化管間葉系腫瘍と同じKITあるいはPDGFRA変異を有している。 顕微鏡的間葉系腫瘍は.その発生率が高いことから.消化管間葉系腫瘍の前駆病変と考えられている。 しかし.分子的な変化や二次的な打撃が.より大きな悪性腫瘍につながるかどうかはまだ不明である。 顕微鏡的な消化管間葉系腫瘍が.画像によるフォローアップや予防的切除を必要とするかどうかの基準は.まだ決定されていない。
2.腫瘍の部位
また.腫瘍の解剖学的部位は.腫瘍の病理や予後の変化と関連しています。 食道および胃の間葉系腫瘍は.小腸の間葉系腫瘍と比較して.通常.サイズが小さく.検出時の平均有糸分裂数も小さい。 また.一般的に全生存率も高くなります。 しかし.小腸の間葉系腫瘍はイマチニブに良く反応する可能性があります。
消化管間葉系腫瘍の多くは腹腔内に存在する。 これまでの研究で.50％の患者さんが発見時にすでに転移を有していることが明らかになっています。 転移部位は肝臓が最も多く.まれに所属リンパ節や腹腔外臓器に浸潤する。 切除標本における病理学的なリンパ節転移は.通常.真のリンパ節播種ではなく.インプラント転移であると考えられている。 切除を受けた原発性消化管間葉系腫瘍の患者さんの全再発リスクは約30％です。 R0切除とR1切除の間に無再発生存率の差はなかった。 再発までの期間の中央値は12～16ヶ月で.再発の80%は術後2年以内に起こっています。 しかし.術中の腫瘍破裂や腹腔内出血は無腫瘍生存期間を有意に短縮させた。
3.画像診断
診断には通常CTが主体ですが.MRIを使用することもあります。 消化管間葉系腫瘍は粘膜下層で内因性に増殖するため.他の上皮性腫瘍と比較して.大きさや範囲などの画像上の区別が困難である。 前述のように.消化管間葉系腫瘍は.高解像度III期CTにおいて.豊富な血液供給を伴う不均一な腫瘤として認められ.形状は不規則で.しばしば胃や小腸に発生する。 他の前腸腫瘍と同様に.3段階のCT（口腔内および静脈内撮影.動脈および静脈の段階）により.これらの腫瘍の血管の性質と範囲についてより良い理解が得られます。 ほとんどの転移は腹腔内であるため.腹部CTスキャンでほとんどの転移病変を捉えることができる。 粘膜下層のため.上部消化管内視鏡による直接視診は困難であり.生検標本の正確な位置確認ができない。
画像診断の結果.間葉系細胞腫瘍が強く疑われ.切除可能であれば.術前生検はほとんど不要である。 しかし.明らかな転移がある場合や外科的切除の際のマージンでは.組織生検が特異的な変異の位置を特定し.全身的な分子療法を行うための鍵になります。 多くの医療機関では.CTガイド下経皮生検よりも超音波内視鏡生検の方が多く行われています。 組織生検の場合.腹腔鏡検査も考慮されます。 得られた組織は.免疫組織化学や有糸分裂数解析に使用することができます。 細針吸引は.細胞診や組織診にも使用されることがあります。 KIT.PDGFRA.CDKN2A.PI3K.DOG1マーカーによる免疫組織化学的染色をフォローアップで行うことができます。
4.アウトカム評価のための画像処理
消化管間葉系腫瘍の病期・転帰の評価に用いられる画像検査は.造影CTとポジトロンCT（PET）の2つが主流で.初期評価と病勢進行の傾向分析に使用されることがあります。 標準化された取り込み値（SUV）と最大SUVにより.PETスキャンは腫瘍の代謝の経時的な傾向を定量化し.同じ腫瘍の異なる2つの部位を同時に比較することができます。 イマチニブに対する消化管間葉系腫瘍の反応は.治療後1週間もすればPETスキャンで確認できる。
代謝反応は解剖学的反応に先行するので 具体的には.従来の3段階のCTによる腹部・骨盤スキャンよりも数ヶ月早く.PETスキャンで全身分子療法に対する反応を検出することができます。 これまでの研究で.イマチニブで治療した転移性胃腸間葉系腫瘍では.代謝が25％以上低下することが示されています。 PET検査は.CT検査の曖昧さを補完することができます。
例えば.CT検査では等濃度に見え.疾患評価で見逃される肝転移が.PET検査で確認できることがあります。 この点でのPETの役割はまだ前向きな検査であるが.腫瘍の機能に関する情報を提供する上でも有用である。 PET検査が有用なもう一つの状況は.ネオアジュバント化学療法における初期反応（代謝活性の低下によって証明される）の評価で.これは全身分子療法を継続するよりも手術に切り替えることにつながるかもしれない。
チロシンキナーゼ受容体変異と消化管間葉系腫瘍の病態 消化管間葉系腫瘍の病態は.KIT遺伝子（およびそれに伴うチロシンキナーゼKIT受容体の過剰発現）とPDGFRA遺伝子という二つの変異が支配的である。 消化管間葉系腫瘍の患者の80-85%は.KITまたはPDGFRAの変異が陽性であることが分かっています。 後者は.膜貫通型のチロシンキナーゼ受容体で.PI3K/ACT/mTORやMAPK/STAT3などの複数の下流シグナル伝達経路を介し.細胞増殖.血管新生.抗アポトーシスをもたらすと考えられています。 これらの経路はすべて.消化管間葉系腫瘍の発生に重要な役割を果たすと考えられている。 KITとPDGFRAの変異は互いに独立しており.患者さんが両方陽性になることはないことに留意することが重要です。
消化管間葉系腫瘍の細胞形態には.紡錘形が主体（70％）と上皮性（20％）があり.KIT陽性の消化管間葉系腫瘍は通常紡錘形の細胞形態であるが.PDGFRA変異を有するKIT陰性の消化管間葉系腫瘍は上皮性または混合型の場合がある。 家族性消化管間葉系腫瘍は.c-KITエクソン11変異を伴うことが最も多い。
遺伝子マイクロアレイ解析により.消化管間葉系腫瘍のさらなるマーカーが得られた。特に.DOG1, FLJ10261遺伝子は.すべての変異型消化管間葉系腫瘍で広く発現していることが判明した。 免疫細胞化学では.DOG1はカルシウムゲーティングタンパク質anoctinin-1の発現と関連していた。 消化管間葉系腫瘍の97%で陽性であり.c-KITと合わせて消化管間葉系腫瘍の検出感度は100%である。
DOG1変異の意義と臨床応用として.DOG1抗体はKIT抗体よりも感度が高く.特に胃間葉系腫瘍やPDGFRA変異間葉系腫瘍の検出が可能なこと.DOG1免疫反応は他の間葉系細胞腫瘍には見られないため.消化管間葉系腫瘍に高い特異性があることなどが挙げられます。 これらのデータから.多くの医療機関がDOG1を消化管間葉系腫瘍の診断のための重要なバイオマーカーとして用いるようになりました。 他の肉腫における DOG1 の免疫反応については.診断薬として広く使用する前に明らかにする必要があります。
消化管間葉系腫瘍の治療について
1.限定された病変の外科的切除
c-KITやPDGFRAの変異が発見される以前は.外科的切除が消化管間葉系腫瘍の唯一の治療法であった。 転移があるために原発巣の切除のみを行った患者さんは半数以下でした。 外科的に切除された200例のレトロスペクティブな解析では.DeMatteoらの患者の46％が原発病変のみ.47％が転移.7％が局所再発を呈していた。 R0切除を行った患者は33％に過ぎない。 原発巣を切除した場合.腫瘍の大きさが予後因子となります。 また.転移がなく原発巣をR0切除した患者の局所再発率は35％.肝臓への再発は44％で.全体の5年生存率は54％にとどまりました。
2.胃の間葉系腫瘍に対する腹腔鏡手術は.従来は楔状切除術のみであったが
この技術は.腫瘍学的な観点から安全かつ実現可能なものです。 より高度な腹腔鏡技術が日進月歩で開発されています。 最近の研究では.腹腔鏡下楔状切除術.胃大網切除術.腹腔鏡下内視鏡併用手術（LECS）を受けた78名の患者を比較したものである。 複合手術では.内視鏡を用いて胃内腔から腫瘍粘膜を切除した。 本研究では，すべての術式で十分な腫瘍切除が行われ，5cm以下の胃の間葉系腫瘍に対して腹腔鏡下楔状切除術が安全かつ有効であることが示された。
3.消化管間葉系腫瘍に対するチロシンキナーゼ阻害剤の治療効果
イマチニブが登場する以前は.従来の非標的化学療法剤が効かないため.消化管間葉系腫瘍は薬剤耐性と考えられていましたが.1999年に消化管間葉系腫瘍におけるKIT発現が初めて報告され.状況が変わりました。 その後まもなく.ノバルティス社は慢性骨髄性白血病の治療薬としてイマチニブメシル酸塩を発表しました。 イマチニブは慢性骨髄性白血病の病態におけるBcr-Ablキナーゼを阻害する。 KITとBcr-Ablのシグナル伝達が類似していることから.進行した消化管間葉系腫瘍の患者を対象にイマチニブの第1相臨床試験が行われ.結果が出た。
4.転移性胃腸間葉系腫瘍に対するイマチニブの治療法について
イマチニブは.小規模な第1相第2相臨床試験および少なくとも2つの多施設共同前向き無作為化対照第3相臨床試験において.転移性胃腸間葉系腫瘍に有効であることが示されています。 イマチニブはチトクロームP450系の阻害剤であることに留意することが重要である。 そのため.イマチニブはワルファリンなど多くの薬と相互作用する可能性があります。 さらに.一部の薬剤はイマチニブの代謝に影響を与え.臨床効果が低下する可能性があります。 そのような薬には.フェニトインナトリウム.リファンピシン.キンセンカなどがあります。
治療ポイントのまとめ
1.消化管間葉系腫瘍で.腫瘍断端が陰性（R0/R1問わず）の患者さんは.長期生存の可能性が最も高いと言われています。
2.腹腔鏡下切除術および腹腔鏡下内視鏡併用手術の合併症率は.開腹手術と同程度である。
3, 転移性消化管間葉系腫瘍。
a. 第一選択薬はイマチニブ400mg/日または800mg/日です。
b. KITエクソン9変異が陽性の患者には.イマチニブの開始用量として800mg/日を投与することができます。c. 投与を中断すると生存期間が短くなるので.病勢進行または外科的切除までイマチニブを継続することが必要です。
4.消化管間葉系腫瘍の術後補助化学療法
a. 消化管間葉系腫瘍に対する R0 または R1 切除後のイマチニブは生存期間を改善する。 b. エクソン 11 欠損症例は変異解析により予後が最も良い。
5.消化管間葉系腫瘍の薬剤耐性について
a. 二次治療：マルチターゲット型チロシンキナーゼ阻害剤であるスニチニブは.野生型消化管間葉系腫瘍およびKITエクソン9変異を有する患者において.最も予後が良好である。
b. 三次治療：スニチニブなどの二次治療で腫瘍が進行した患者さんにレグラフィニブ160mgを1日1回投与します。
6.切除の可能性のある消化管間葉系腫瘍に対するネオアジュバント療法
術前のイマチニブを8〜10週間投与することで.外科的切除の可能性が高まり.長期生存率が向上します。
消化管間葉系腫瘍の分子生物学的同定により.診断の精度が著しく向上した。 現在のところ手術が唯一の治療法の可能性がありますが.イマチニブとスニチニブの継続的な使用により.過去10年間で死亡率が著しく低下し.生存期間が延長しています。
また.転移巣を完全に切除することで.長期生存の可能性も向上しています。 変異型表現型の同定は.消化管間葉系腫瘍患者の予後を改善し続けています。 一方.この疾患に対するより良い個別化治療の特定を目的とした.より集中的な大規模前向き無作為化試験が進行中である。