メタボリックシンドローム：1988年にReavenが提唱した概念で.以後.インスリン抵抗性症候群.シンドロームXなどと呼ばれ.インスリン抵抗性と密接に関連した心血管疾患リスクに関わる複数の症候群群で.心疾患および関連疾患の予防と治療における大きな問題であり.現在臨床・基礎研究でホットスポットとなっている疾患である。 メタボリックシンドローム患者の脂質異常症は.主に［超低密度リポ蛋白コレステロールやセリアック粒子とその残骸を含むトリグリセリドに富むリポ蛋白の上昇］［高密度リポ蛋白コレステロールの減少］［小型・高密度低密度リポ蛋白の増加］が特徴である。 I. メタボリックシンドロームの診断 1.メタボリックシンドロームの特徴： メタボリックシンドロームの主な特徴は.脂質異常症を伴う糖尿病または低血糖.高血圧.中心性肥満である。 近年.メタボリックシンドロームの研究が盛んになり.線溶凝固異常［血漿中フィブリノゲンアクチベーターインヒビターC1およびフィブリノゲンの増加］.高尿酸血症.微量蛋白尿もメタボリックシンドロームに含まれるようになった。 2.メタボリックシンドロームの診断基準：国際的に認められた基準はなく.1999年に世界保健機関がメタボリックシンドロームの作業定義を提案した：糖尿病または低血糖および/またはインスリン抵抗性（高インスリングルコースクランプ法による測定でグルコース利用率が下位1/4パーセンタイルを下回ったもの）に.次の症状のうち2つ以上がみられる：高血圧（≧140/90mmHg）.高血圧症（≧2.5mmHg）.糖尿病（≧1.5mmHg）。 高血圧（140/90mmHg以上）.高トリグリセリド（TG）［1.7mmol/L（150mg/dl）以上］および／または低HDL-C［男性0.9mmol/L（35mg/dl）未満；女性1.0mmol/L（39mg/dl）未満］.中心性肥満［ウエスト／ヒップ比.男性0.90以上.女性0.85未満］。 女性＞0.85および/または肥満度（BMI）＞30].微量アルブミン尿（尿中アルブミン排泄率≧20μg/分またはアルブミン/クレアチニン比≧30mg/g）。 上記の基準で臨床的にメタボリックシンドロームを特定することは困難である。 そこで.2001年の米国コレステロール教育プログラム成人治療グループの第3次ガイドラインでは.メタボリックシンドロームの定義と診断基準として.中心性肥満（ウエスト周囲径：男性2550px以上.女性2200px以上）.高TG [≧1.69 mmol/L (150mg/dl)] .低HDL-C [＜1.04 mmol/L]の3条件以上を満たすものをメタボリック症候群と定義し.その診断基準として.メタボリックシンドロームの定義を行っています。 C [<1.04 mmol/L (40 mg/dl) in men; <1.29 mmol/L (50 mg/dl) in women]; fasting blood glucose≥6.1 mmol/L (110 mg/dl); blood pressure≥130/85 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa).The ATP III document is easy to follow but for the diagnostic criteria of obesity, it was clearly not suitable for the population of肥満症の診断基準について.私たちは.この文書に従うことができないのです。 ATP III 文書は.従うのは簡単ですが.肥満の診断基準については.私たちの集団には明らかに適していません。 このため.糖尿病の中国のブランチは.2002年「中国肥満ワーキンググループ」提案基準.つまり.BMI≥28.0または男性ウエスト周囲≥2125px.女性ウエスト周囲≥2000pxとして中央肥満診断制限によると.現在の一時的な提案です。 3.メタボリックシンドロームの疫学：異なる集団のメタボリックシンドロームは.年齢の50歳以上の成人のほとんどは.中年と高齢者の最も一般的な代謝異常で.高い発生率である。 しかし.メタボリックシンドロームの有病率に関する研究は限られている。 メタボリックシンドロームの有病率は集団によって異なり.Meigsらは.Framingham Offspring StudyとSan? Meigsらは.Framingham Offspring StudyとSan Antonio Heart Studyにおいて.肥満.脂質異常症.高血糖.高血圧をメタボリックシンドロームの診断基準とするWHO/ATP III基準で.20歳以上の米国成人の約24％がメタボリックシンドロームに該当し.高齢者とメキシコ系米国人で有病率が高く.メキシコ系米国人では33％となることを報告しています。 メタボリックシンドロームの人は.非メタボリックシンドロームの人に比べて.心血管疾患を発症する確率が2倍.2型糖尿病を発症する確率が4倍高いと言われています。 また.国民栄養調査（1988-1994）によると.ATP III診断基準を用いた年齢別メタボリックシンドロームの有病率は男性で22.8％.女性で22.6％だった。イタリアのBruneck調査では.40-79歳の住民888人が調査対象であった。 メタボリックシンドロームの有病率はWHO診断基準で34.1％.ATP III基準で17.8％であり.高齢者や身体活動量の少ない人に高い有病率が見られた。 中国におけるメタボリックシンドロームの有病率に関する大規模な疫学研究はあまりない。 最近.Chen Leiらは.上海のHuayangおよびCao Yangコミュニティにおけるメタボリックシンドロームの疫学調査を報告した。 WHOのメタボリックシンドロームの診断基準によると.20〜74歳のメタボリックシンドロームの有病率は17.14％で.45歳以上の男性20.55％.女性26.87％と著しく高く.65〜69歳の男性34.88％.女性41.18％でピークであった。 65〜69歳で有病率のピークがあり.男性34.88％.女性41.18％であった。 ATP III基準および中国のウエスト周囲径基準を参考にしたLi Jianzhaiらの報告によると.北京の人口における脂質異常症の有病率は.男性（9209例）15.1％.女性（6990例）13.0％であった。 メタボリックシンドロームの脂質異常症のメカニズムは.現在.複数の遺伝子と環境因子の複合作用による疾患と考えられていますが.インスリン抵抗性はメタボリックシンドロームの一連の代謝異常の共通の病態であり.その脂質異常症の中心的リンクとなっています。 遺伝子の異常.肥満と運動不足.拮抗ホルモン.薬物などの多くの要因がインスリン抵抗性を引き起こし.肥満.特に中心性肥満がインスリン抵抗性の開始原因となり.その考えられるメカニズムは以下の通りです。 1. 肥満者は体脂肪細胞の過形成と肥大.組織細胞のインスリン受容体の数が減少または活性が減少.組織細胞膜上の Ca2+-ATPase活性は減少.その結果.インスリン抵抗性が生じる。 細胞内カルシウムがインスリンの役割を阻害する。 2.肥満者脂肪組織腫瘍壊死因子-α変換酵素活性が強化され.体内のTNF-αのレベルが増加し.内分泌およびパラクリン経路を介して筋肉組織のインスリン受容体のチロシンキナーゼ活性を阻害することができ.インスリン受容体基質-1のリン酸化およびグルコーストランスポーター4の発現を阻害するので.インスリンシグナル伝達プロセスがブロックされる。 3.肥満の人のペルオキシソーム増殖剤活性化受容体遺伝子の変異。 メタボリックシンドローム患者における脂質異常症の主な原因は.インスリン抵抗性によって肥満者の内臓に脂肪細胞が多数蓄積し.遊離脂肪酸が過剰に放出されることにある。 血漿中のFFA濃度は.主に脂肪組織中のホルモン感受性リパーゼとリポ蛋白リパーゼによって調節されている。hSLは脂肪組織中のTGを加水分解してFFAを生成する律速段階を触媒し.脂肪組織からのFFA放出を調節し.LPLは脂肪組織中のFFAをTGとして貯蔵することを促進する。 インスリン抵抗性では.インスリンのHSLに対する抑制作用とLPLの合成促進作用が低下し.脂肪組織での脂肪の動員が促進され.血中に多量のFFAが産生され.VLDL合成の原料として肝臓に取り込まれて.VLDLとVLDLからのTGの合成と放出が促進されることになる。 前者はTRLとLDLやHDLとの間のTGやコレステリルエステルの交換を促進し.その結果.TGに富むLDLやHDLが大量に生成し.それがHLによって加水分解されてsLDLや小型高密度HDLとなる。 さらにインスリン抵抗性は肝細胞のアポリポ蛋白（CIII）の合成を促進する可能性があります。 CMはVLDLよりもLPLとの親和性が高く.LPLはCM粒子内のTGを優先的に分解するため.CMよりもVLDLが顕著に増加する。 VLDLやCMのクリアランスが遅くなると.その後.その表面成分（アポAⅠ.遊離コレステロール.リン脂質など）の放出が減少し.HDL合成の原料が不足し.HDL値が低下する。 メタボリックシンドローム患者におけるHDL-Cの減少は.HDL粒子の組み立てとコレステロールの逆輸送に関与することを主機能とするアデノシン三リン酸結合フレーム輸送体-1の活性にも関連している可能性がある。 メタボリックシンドローム患者ではABCA1の機能が低下しているため.アポAⅠが細胞内脂質と結合できず.血漿から速やかに排出され.その結果.血中のHDL-Cが減少しているのです。 メタボリックシンドロームにおける脂質異常症は.メタボリックシンドローム患者の動脈硬化性心疾患のリスクを著しく高め.その動脈硬化との関係は主に以下のように現れると言われています。 また.TRLの上昇に伴う高凝固性状態も.ASの発症に重要な役割を果たします。 2. sLDLはLDL受容体への親和性が低く.血中半減期が長いため.動脈壁に入りやすく.内皮を通過して内皮下へ移行する。sLDLは抗酸化力が弱いため.内皮下腔のマクロファージに取り込まれやすく.泡沫細胞を形成する。 3.HDLはコレステロールの反転に関与し.血管壁へのコレステロール沈着を抑制する。また.HDLはLDLの酸化を抑制し.内皮細胞の接着分子の発現を抑制するので.マクロファージなどが内皮に勧誘・接着し.内皮下腔に侵入するのを抑制し.抗AS作用を発揮する。 このように.インスリン抵抗性によって直接的.間接的に引き起こされる脂質異常症は.動脈硬化性心血管病のリスクを著しく高めるのです。 メタボリックシンドロームにおける脂質異常症への介入は.メタボリックシンドローム患者の動脈硬化性心血管病のリスクを有意に上昇させ.メタボリックシンドロームの脂質異常症への介入は.動脈硬化性心血管病の発症と進行を予防・遅延し.罹患率と死亡率を低減することが研究で明らかにされています。 心血管疾患のリスクを有する人の脂質異常症の最新のターゲットは.TG < 1.69 mmol/L (150mg/dl); HDL-C > 1.04 mmol/L (40mg/dl); LDL-C < 2.6 mmol/L (100mg/dl) となっています。 メタボリックシンドロームにおける脂質異常症の治療には.生活習慣の改善.インスリン感受性改善薬.脂質低下薬などの包括的な治療が必要です。 生活習慣の改善：2001年のATP IIIで発表された高脂血症の治療に関する最新の勧告では.特に生活習慣の改善が重要視されています。 治療的生活習慣の改善には.主に食事管理.運動療法.減量などが含まれます。 良好な食事構成と定期的な運動は.中心性肥満.インスリン感受性.脂質異常症を改善し.血漿中のTGとLDLを減少させ.HDL濃度を上昇させることができます。 また.禁煙や過度の飲酒を控えることも脂質異常症の改善に有効である。 2.薬物療法：メタボリックシンドロームにおける脂質異常症の改善には.主にインスリン感作薬と脂質低下薬が用いられます。 チアゾリジン系薬剤（TZD）は.PPAR-γを活性化し.脂肪細胞の関連遺伝子の発現を増加させ.脂肪組織によるブドウ糖の取り込みを促進し.インスリン感受性を改善するインスリン感作薬で.TNF-αの生成を抑制してインスリンに対する体内感受性を高めるとともに膵臓β細胞の分泌機能を向上させることが可能です。 スタチンは.トリヒドロキシ-3-メチルグルタリルコエンザイムA（HMG-CoA）還元酵素の競合阻害剤である。 VLDL残基はアポEとアポBに富み.LDLはアポBに富み.いずれも肝細胞膜のLDL受容体に結合して肝臓で排出される。 スタチンはLDL受容体の活性をアップレギュレートし.VLDL残基とLDLの循環器からのクリアランスを促進する。 スタチンは合成PPAR-αリガンドであり.PPAR-αを活性化することにより.アポCIII濃度の低下.LPL発現の増加.肝細胞によるFFA取り込みとβ酸化の促進.TG濃度の低下をもたらします。 PPAR-α活性化は.HDLの主要アポリポ蛋白であるアポA I.アポA IIの発現も促進しHDL濃度を上昇させる作用があります。 メタボリックシンドロームの発症は欧米でも中国でも増加傾向にあり.その脂質異常症は主にアテローム性リポ蛋白プロファイル.すなわちTRL上昇.HDL低下.sLDL上昇によって顕在化される。 メタボリックシンドロームにおける脂質異常症のメカニズムを理解することは.メタボリックシンドローム患者における動脈硬化性心血管病の発生と進行を抑制するための積極的な介入を促進することができる。 そのためには.適切な介入方法の選択が重要であり.まず.生活習慣の改善を重視し.より重症の脂質異常症患者に対しては.生活習慣の改善に加え.脂質低下剤を併用し.脂質異常症の特徴に応じた薬剤の選択を実施することが必要である。 メタボリックシンドロームにおける脂質異常症のメカニズムについて.今後より広く徹底的に研究し.脂質異常症の効果的な改善と動脈硬化性心疾患の予防に向けた新しい方向性を示す必要がある。
（注