今から約100年前.アメリカの病理学者オルドレッド・スコット・ワーシンは.家族のお針子が不機嫌であることに気づき.その理由を尋ねた。 その時.彼女は.家族の多くが腸や女性器に腫瘍があり.癌の亡霊が自分を放っておかず.遅かれ早かれ自分も癌になるのではないかと恐れていると言った。 幸運なことに.そのお針子さんは子宮内膜がんを発症し.死亡した。 そしてオルドレッド・スコット・ワーシンは.この一家をガンになりやすい一家と呼んだ。 最近.大腸がんの家族歴を持つ患者を診たのは偶然ではない。 その患者は33歳の男性で.突然の腹痛で救急外科を受診し.腸重積による不完全腸閉塞が見つかり.保存的治療で軽快した。 その後.私の指示で消化器内科を受診し.大腸内視鏡検査を受けたところ.肝弯曲部付近の横行結腸に大腸癌があると診断された。 私はその直前に彼に根治的右半結腸切除術を施したが.それはうまくいき.彼はその後退院した。 この患者の父親も私の患者であるが.直腸癌で.腫瘍が大きく固定されていたため術前放射線治療を受けており.腫瘍が縮小して小さくなってから手術を受ける準備をしていた。 一人は古代の.一人は現代の.お針子と青年。その家族にはたびたび癌の亡霊が訪れ.どちらも癌の運命からは逃れられそうにない。 では.なぜこのようなことが起こるのか？ そして.この恐ろしい幻影の正体は？ 実は.それは「リンチ・ジャンクション」と呼ばれるリンチ症候群であり.以前は遺伝性非ポリポーシス大腸がん（HNPCC）としても知られていた。 では.リンチ症候群とは何か？ これも遺伝子から始まる。 遺伝子というと.多くの人が神秘的な分野だと感じている。 では.遺伝子とは一体何なのか？ 私たちはそれぞれ23対の染色体を持っており.それぞれの染色体は父親と母親に由来する。 この23対の染色体は.体内のすべての遺伝物質の運び手であり.私たちが両親から受け継ぐ形質（身長や目の大きさなど）は.染色体上の遺伝物質によって受け継がれる。 形質（身長.目の大きさ.肌の色など）を決定する染色体上の遺伝物質が.私たちが「遺伝子」と呼ぶものである。 子供とその両親の類似性は生活の中で容易に見ることができ.その類似性は遺伝子を通じて受け継がれ.子孫は両親の特徴を獲得する。 子孫は両親の遺伝子を受け継ぐことができる。遺伝の主要な物質的基盤である遺伝子は.肌の色.身長.一重まぶたか二重まぶたかといった遺伝形質を決定する。 例えば.血友病.鎌状赤血球貧血.その他の単一遺伝子による遺伝性疾患.乳がんや大腸がんなど.いくつかのがんにはその病気の原因となる遺伝子も存在する。 数ある大腸癌の遺伝現象の中でも.遺伝性大腸癌の研究がより明確になり.遺伝子の異常を正確にスクリーニングし.患者の子孫や親族が大腸癌に罹患する確率を正確に予測することができ.患者やその家族が的を射た予防を行うよう導くことができるようになったものがある。 ここで.大腸がんの一種であるリンチ症候群について紹介したい。 リンチ症候群は常染色体優性遺伝の疾患で.大腸癌の5〜15％を占めるに過ぎません。 リンチ症候群は大腸がんだけでなく.子宮内膜がん.胃がん.卵巣がん.小腸がん.尿管がん.腎盂がん.脳腫瘍.胆管がん.皮膚がんなどの腸管以外の悪性腫瘍でも発症します。 散発性大腸癌とは対照的に.発症年齢が早い.同時性またはヘテロ接合性の多発性原発性大腸癌（すなわち.大腸の異なる部位に同時にまたは連続して癌が発生する）の発生率が高い.家族の腸内および腸外の悪性腫瘍の発生率が高いという臨床的特徴がある。 リンチ症候群の発症には遺伝的要因が決定的であり.リンチ症候群の適時診断と家系調査は.大腸がんや子宮内膜がんなどのリンチ症候群関連腫瘍の患者やその家族の発症率や死亡率を低下させる上で大きな意義がある。 家族に大腸癌の人がいても.慌てず.安易に「リンチ症候群」と決めつけないことです。実際.大腸癌の80％以上はまだ散発的なもので.「リンチー」が原因となるものはごく少数です。 では.リンチ症候群かどうかは.どうすればわかるのでしょうか？ リンチ症候群の診断については.学者たちが多くの研究を行い.いくつかの診断基準を提唱しています。 現在.国際的に受け入れられている基準は.アムステルダム基準-II.別名 “3-2-1-0 “基準.すなわち.1.少なくとも3人の家族にリンチ症候群に関連した腫瘍（大腸がん.子宮内膜がん.小腸がん.尿管がん.腎盂がん）があり.そのうちの1人は他の2人の第一度近親者であること.2.少なくとも連続する2世代が罹患していること.3. 2世代連続して罹患している；3.少なくとも1人は診断時に50歳未満である；4.家族性大腸腺腫症は除外する。 もちろん.リンチ症候群の診断には.原因となる生殖細胞系列の突然変異を同定するための分子遺伝学的検査（すなわち遺伝子検査）も必要である。 リンチ症候群の研究が進むにつれて.学者たちはリンチ症候群の原因となる4つの主要な遺伝子異常.すなわちMLH1.MSH2.MSH6.PMS2があることを理解するようになった。 では.ミスマッチ修復遺伝子とは何か？ 人体の細胞は常に分裂.増殖.分化を繰り返しており.細胞内の遺伝物質であるDNAは常にコピーされ.娘細胞に受け継がれていることが判明した。 しかし.神は人間にいたずらをするもので.DNA複製のプロセスを誤り.間違った遺伝情報を娘細胞に与えてしまうことがある。 自然界のあらゆるものは常に相互排他的であり.DNAが誤って複製されると.ミスマッチ修復遺伝子が名乗りを上げ.ミスマッチ修復タンパク質を発現して.誤って複製されたDNAを「修正」する。 このように.MLH1.MSH2.MSH6.PMS2という4つのミスマッチ修復遺伝子は.人体におけるDNA複製プロセスの「警察」なのである。 しかし.神はまだ人間にいたずらをする。これら4つの遺伝子にも遺伝的欠陥がある可能性があり.その結果.ミスマッチ修復タンパク質が発現しなかったり.発現量が低下したりする。DNA複製過程のエラーを修正する「警察」は著しく消耗し.DNA複製過程のエラーは娘細胞に受け継がれ蓄積され続け.最終的には娘細胞でがん化プロセスが始まる。 その結果.大腸がんや子宮内膜がんなどのリンチ症候群関連腫瘍が発生する。 リンチ症候群の本質がMLH1.MSH2.MSH6.PMS2の4遺伝子の遺伝子欠陥にあることが認識されて以来.遺伝子診断はリンチ症候群の「ゴールドスタンダード」となっている。 がんの診断と治療に関する2大国際的権威であるNCCN（全米総合がんネットワーク）とESMO（欧州腫瘍学会）は.リンチ症候群の診断ガイドラインを作成した。 リンチ症候群遺伝子の診断に関するガイドラインは.NCCN（National Comprehensive Cancer Network）とESMO（The European Society for MedicalOncology）によって作成された。 このガイドラインでは.70歳未満で新たに大腸がんと診断されたすべての患者をリンチ症候群遺伝子スクリーニングの対象とし.免疫組織化学.マイクロサテライト不安定性（MSI）.そしてメチル化検査による初期スクリーニングの後.遺伝子異常が否定できない場合には.MLH1.MSH2.MSH6.PMS2遺伝子のスクリーニングを受けるべきであると強調している。 遺伝子異常が見つかった場合は.家族内スクリーニング.つまり親族全員が該当する遺伝子異常のスクリーニングを受けることになる。 上記の青年が無事退院した後.私の勧めで約5000円の費用で約10mlの静脈血を採取し.高度な遺伝子検査を受けたところ.ミスマッチ修復遺伝子MLH1の変異（シフト変異）が見つかり.リンチ症候群と確定診断されました。 MLH1.MSH2.MSH6.PMS2という4つの遺伝子のいずれかに異常があると検査された方は.自分が将来どの程度の確率で癌を発症するのか知りたいと思うのではないでしょうか？ NCCNの大腸癌検診ガイドラインでは.4つの遺伝子欠損によるリンチ症候群関連腫瘍の発症可能性に関するガイドラインを発表しています：MLH1/MSH2遺伝子欠損は癌発症の可能性が最も高く.大腸癌の40％～80％.子宮内膜癌の25％～60％.胃癌.卵巣癌.胆道系癌の可能性がある程度です。 大腸がんと子宮内膜がんは.これら4つの遺伝子異常の結果として発生する最も一般的ながんです。 もし.あなたやあなたの家族がミスマッチ修復遺伝子異常のスクリーニングを受け（＝家族スクリーニング）.あなたががんになるリスクが高いと知ったら.がんになるのではないかと不安になりませんか？ 心配する必要はない。 神は遺伝子異常を作り出すことで人類にいたずらをしたがる.いわゆる “人間が勝つ “のだが.人類は大腸がんとの戦いの中でリンチ症候群の本質を徐々に理解し.この種の病気の予防と治療対策もマスターしてきた。 1.頻回な大腸内視鏡検査：前述の遺伝子異常のあるリンチ症候群の場合.NCCNは20-25歳で大腸内視鏡検査を開始すること.あるいは20-25歳以前に家族にリンチ症候群に関連した腫瘍がある場合は.発病診断の最も早い年齢の2-5年前から1-2年ごとに大腸内視鏡検査を開始することを推奨している。 なぜここで1-2年ごとの大腸内視鏡検査が強調されているのか？ それは.播種性大腸癌の場合.腺腫から癌になるまでに一般的に8-10年かかるが.リンチ症候群に関連した遺伝子変異を持つ人の場合.その過程は2-3年しかかからないことが学者によって明らかにされているからである。1-2年の間隔をあけることで.腺腫が癌化する前にタイムリーな治療.すなわち大腸内視鏡下で腺腫を切除し.大腸癌の発生を避けることができる。 2.婦人科検診：リンチ症候群と診断された女性に対しても.個人の希望に基づき.妊孕性の要件がない場合には.NCCNガイドラインの勧告に厳密に従った予防的子宮摘出術および両側卵管切除術を考慮することができる。 患者が予防的手術を希望しない場合は.25～35歳までは年1回の子宮内膜生検.腟超音波検査.CA125スクリーニングが推奨される。 3.その他の全身スクリーニング：NCCNはまた.胃がんを除外するために30～35歳から3～5年ごとに胃十二指腸内視鏡検査を.泌尿器腫瘍を除外するために25～30歳から毎年尿検査を.中枢神経系腫瘍を除外するために25～30歳から毎年神経学的身体検査を推奨している。 これらの遺伝子異常のスクリーニングを受けなかった場合は.一般的な健康診断を受ければよい。 したがって.たとえミスマッチ修復遺伝子異常のスクリーニングを受けたとしても.慌てる必要はありません。 定期的で的を絞った包括的なスクリーニングと必要な予防措置によって.リンチ症候群を回避することは完全に可能です。 遺伝子スクリーニングの意義は.リンチ症候群の家族にリンチ症候群に関連した腫瘍のリスクが高いことを早期に警告し.早期予防.早期診断.早期治療を実現し.簡単な検査で家族全員を末期の病気から守ることにある。 ハリウッド女優として知られるアンジェリーナ・ジョリーが乳がんの遺伝子異常の検査を受けた際.乳がんの発生を防ぐために予防的な両側乳房切除術を選択したが.その勇気ある行為はアメリカ国民にも認められた。 乳がんの遺伝子異常を発見するための “遺伝子検査 “は.レントゲン検査や内視鏡検査のように身近なツールになるだろう。