多発性硬化症（MS）の臨床的特徴（表現型）を正確に記述することは.相互のコミュニケーション.予後評価.臨床試験のデザインおよび組み入れ.治療戦略の開発などに重要である。1996年に発表された標準的な記述は.世界のMS専門家から寄せられた情報のみに基づいた臨床表現型で.当時の合意事項である。しかし イメージングと生物学的な相関が欠けていた。
MSとその病態に関する理解が深まり.また.当初の記述がMSの最新の臨床所見を適切に反映していない可能性があるという一般的な見解が得られたことから.MS臨床研究に関する国際諮問委員会はMSの疾患表現型の再評価を行うこととなりました。
異なる臨床表現型の客観的根拠となる画像や生物学的マーカーが不足しているため.著者は.改訂後の記述では.疾患活動性（臨床的再発率や画像所見に基づく）と疾患進行を考慮することを提案しています。 また.疾患の表現型をより明確にするために.今後どのような研究を行うべきかの戦略も紹介されています。
この論文は.マウントサイナイ大学アイカーン医科大学のルブリン教授が執筆し.Neurology誌の最新号に掲載されました。
1996年.全米多発性硬化症協会（NMSS）の多発性硬化症臨床試験諮問委員会は.MSの臨床的サブタイプを定義しました。 これらのタイピング定義は.MSのさまざまな臨床的特徴を記述するための一貫した用語表現を提供し.一致しない部分やあいまいな部分を強調するものである。
これらの類型化の基本的な考え方は.自然史および人口統計学的研究を通じて患者のサブグループを定義する際の明確性および一貫性の要件を満たし.臨床研究の均質性を高め.臨床医とMS患者の間のコミュニケーションを明確にすることである。
委員会は.MSの4つの臨床的特徴（再発寛解型（RR）.二次進行型（SP）.一次進行型（PP）.進行性再発型（PR）の定義を標準化しました。 その後まもなく.再発進行性MSという用語は意味が曖昧であり.他の亜型と重複しているため.この用語を使用しないよう勧告されました。
また.慢性進行性という用語をより具体的なSPやPPという用語に置き換えることや.良性および悪性のMSを定義することが提案された。 当時.これらの表現型記述はMSの臨床的サブタイプの広い範囲をカバーすると考えられていましたが.これらの記述は時間の経過とともに改訂されるべきであると認識されていました。
1996年の分類は急速に臨床に取り入れられ.その後のMSのほぼすべての臨床試験における組み入れ基準となった。また.新しい治療法の規制審査と認可の指針としてある程度使用された。 この記述項は.単に再発性（RR.SP.PRを含む）と進行性（PP.SP.PRを含む）と混同されることもあり.主に再発性の患者か進行性の患者かを区別していますが.上記の区別が明確にされたことはありません。
MRI.生物学.その他の関連マーカーがないため.MSの臨床的特徴に明らかに関連する知見が不足しています。
1996年の分類の著者は.上記の要因が.画像診断やバイオマーカー研究の発展に伴い.今後の手法の修正や追加に影響を与え.純粋に臨床的特徴に基づく定義から変化する可能性があると指摘し.それに応じてMSのタイピングの臨床的特徴を再定義すべきと提案した。
2011年.委員会と他の専門家（The MS Phenotype Group）は.臨床.画像.バイオマーカーの進歩を見ながらMSの表現型を再評価し.2012年10月には1996年の分類を見直す会議を開き.元の分類の更新を推奨する十分な進歩があったことを決議しました。 具体的な会議の目的は以下の通りである。
1. 1996年の分類を再評価し.改良された臨床記述用語.MRIなどの画像技術.体液バイオマーカーの分析.神経生理学を含む他の分析方法を取り入れて.より良い分類を開発できないかを検討した。
2.議論のまとめとして.著者が知っていること.著者が推奨すること.そして残された課題を提示する。
3.情報やコンセンサスが不足している分野については.今後の研究戦略への提言を行う。
主な合意事項
1.1996年版タクソノミの本質的な要素を継承し.明確化した。
1996年の分類法は.標準的なMSの臨床診療と臨床研究の一部となっている。MS表現型研究会は.オリジナルの記述法の本質的な特徴を維持しつつ.以下のように修正し明確化することを推奨している。
著者は.MSの診断は画像診断とその他の必要な臨床検査情報に基づいて行われるべきであると述べています。 臨床的表現型の評価は.患者の現在および過去のデータに基づくべきである。この評価は動的なプロセスであり.最初の評価から導かれたサブタイプの意見は時間の経過とともに変化する可能性があるという考えに基づいている。 例えば.RRサブタイプからSPサブタイプに変更することもできる。
2.新しい疾患退行プロセス。
(1) 臨床分離症候群（CIS）：CISは当初のMS分類には含まれていなかった。 CISは.現在.MSを疑う炎症性脱髄の特徴を示すものの.まだ散発的な病変を呈し.MSの診断基準を完全に満たさない疾患の最初の臨床症状であると考えられています。 疾患の自然史に関する研究やMSの改善治療に関する臨床研究により.CISと脳MRI病変が組み合わさった場合.MSの診断基準を満たす可能性が高いことが示されています。
MSの治療に用いられる薬剤の臨床研究によると.CIS患者のうち.治療後に二次的な悪化（「臨床的に確認されたMS」の定義事象）とMRIの活動低下が起こるのはごく一部であることが分かっています。 MSの診断プロセスを遅らせるCISの治療薬が販売承認されたことで.CISがMSの表現型スペクトルの一員であることがさらに確認されました。
2010年に改訂されたマクドナルドMS診断基準では.1つの病変の客観的な臨床証拠（時間的・空間的多重性の基準を満たす）に基づき.臨床エピソードが1つしかない患者をMSと診断することが可能となり.CISと分類できる患者数が減少しています。
(2）放射線医学的に孤立した症候群（RIS）：RISは.患者さんが炎症性脱髄を示す画像データのみを持ち.臨床症状や徴候を持たない.より複雑な病態である。 現在のMS診断基準によると.RISは.脱髄疾患の臨床的証拠がない場合.それ自体MSのサブタイプとみなすことはできません；MRI陽性所見は非特異的である可能性があるからです。
しかし.MRIで見つかった病変の形態や位置によっては.RISがMSの診断の傾向を強めることがあります。 脳画像の変化が脱髄性病変を強く示唆する場合.将来MSの臨床症状を引き起こすリスクを最大限に高めることができます。 無症状の脊髄病変.ガドリニウム増強で見える病変.髄液所見が陽性であれば.MSと確定診断される可能性が高くなります。
RISの患者さんは.MSと関連づけられる明らかな臨床症状や徴候がない場合.前向きに追跡調査する必要があります。 RISは.前向きなフォローアップでより有用な情報が得られない限り.決定的なMSの表現型と考えるべきではない。
3.二次進行性MS（SPMS）の定義。
ほとんどの臨床現場では.SPMSは.最初に再発した疾患プロセスの後.進行性の悪化の履歴があり.進行中の急性増悪があるかないかのレトロスペクティブな診断です。
現在までのところ.再発寛解型MS（RRMS）がSPMSに移行する特定の時点を決定する明確な臨床的.画像的.免疫的.病理的基準はなく.移行は緩やかであることが多い。 このため.画像診断の特徴やバイオマーカーでこの病型を区別することには限界があります。
著者は.既存の臨床研究モデルや自然史データセットが.これらの問題に対する解決策を提供することを期待している。
4.原発性進行性MS（PPMS）。
PPMSが非炎症性（あるいは少なくとも低炎症性）のMSであることを示す証拠もありますが.PPMSが進行性のMSであり.他のMSとの違いは絶対的というよりも相対的であるという臨床.画像.遺伝学的な証拠もあります。
SPMSとPPMSの自然史コホート解析では.両者とも予後不良の割合が同じであることが示されました。 急性増悪がないことは臨床的進行に優先し.PPMSは別の臨床プロセスとして残ることができますが.PPMSはSPMSと比較して特徴的な病態生理を有していない可能性があります。
5.MSの基本的な表現型の変化：複合疾患活動性と疾患進行の段階
MS Phenotyping Groupは.再発性または進行性のMSでは.臨床的な再発または画像診断（ガドリニウム増強.または新規/拡大したT2病変）による明確な疾患活動性は.有意義な追加情報になりうると考えています。 疾病の病期分類の要因
持続的な炎症性または神経変性経過を反映する疾患活動性および臨床進行の利用可能な証拠は.予後判断.臨床治療決定.臨床試験および結果の設定の設計に影響を与える可能性があります。
(1) 疾患活動性の評価：MS Phenotyping Groupは.再発性MSの疾患活動性を臨床基準と脳画像基準で少なくとも年1回評価することを推奨しています。 進行性MSでは年1回の臨床評価も推奨されているが.最適な画像診断の頻度についてはコンセンサスが得られていない。
脳と脊髄のMRI活動には高い相関があり.脳画像に陽性がなくとも脊髄画像に陽性が出ることは稀であるため.（脊髄病変がない限り）定期的な脊髄画像は推奨されない。
筆者は.臨床評価においてこの間隔が用いられてきたため.少なくとも年1回の評価を行うことにしたが.状況によっては.これより短い.あるいは長い間隔も適切であろう。 症例に応じて.臨床と画像の両方の状態を定期的に評価することが必要です。
逆に.表現型の修正としての「不活性」も同様に適用することができ.この評価サイクルにおいて.再発のない患者.ガドリニウム増強による病変のない患者.またはガドリニウム増強による新/活性病変のない患者を示すことができる。 の活動性を示すか.または新しい/拡大したT2病変を認めない。
予定通り審査が行われなかった患者さんは「特定不能の活動（MS）」とします。 MSの診断基準に従い.画像検査の技術的な管理と解釈.特に新規/拡大T2病変の評価には注意が必要である。
基本的な臨床経過の表現型を修正した「活動的」という意味合いから.PRMSの分類はもはや有効ではありません。 急性増悪事象を起こしたPPMS患者（以前のPRMSの基準を満たす）は.「アクティブPP」（PPCactive）と考えることができます。 一方.急性発作の発生やMRIの変化がないPPMSの患者さんは.「不活性型PP」（PPCnot active）と考えることができます。
(2)疾患進行度の評価：臨床経過の新たな修正として.進行性MS（PPMSまたはSPMS）患者において.再発とは無関係に一定期間にわたって疾患進行が見られるかどうかという臨床的証拠の有無があります。 進行性MSは.必ずしも一貫した方法で進化するわけではなく.一定期間安定している場合もあります。
著者は.病歴の変化や客観的な情報に基づいて.疾患の進行を毎年評価することを推奨しています。 したがって.過去1年間に進行していないPPMS患者は.非進行性PPMS（PPMSCnot progressing）と分類することができる。進行性の悪化を示し.ガドリニウム強化MRIで病変が確認できるSPMS患者は.「活動的で進行性のSPMS」（SPMSCactive and progressing）と分類されるはずである。 SPMSCactiveとプログレッシブ）。
著者は.再発型と進行型の両コースは.兆候と症状の重症度.再発の頻度.悪化の程度.残存機能障害.機能障害などの要因によって分類できると認識しています。
しかし.この方法による活動性疾患のさらなる分類を支持する明確な情報がないことに留意する必要があります。 本質的に.急性期の再発事象からの回復の程度は.MS病期の決定や修正に有用であるとはまだ言えませんが.回復の程度は.時間の経過に伴う疾患の悪化の程度の代理として使用することが可能です。 以上のような分野は.今後の研究の豊富なトピックとなる可能性があります。
6.持続的・決定的な悪化：用語の意味の明確化
多くの研究では.臨床試験の結果事象を表すために「持続的悪化」という用語を使用しており.特定の期間（通常3ヶ月または6ヶ月）における患者の拡張障害状態尺度（EDSS）スコアを表しています。 これは.機能的な能力が徐々に低下していると解釈されることが多い。 これは.機能障害の悪化の指標と解釈されることが多い。
筆者の見解では.「継続的」という言葉は「病気の経過を通じて」という意味であり.MSの病変の特徴ではないこともあり.誤解を招く可能性がある。 また.ある時間枠の中で異なる機能システムのEDSSが悪化することもあり.これは「持続的」の定義に当てはまりますが.1つまたは複数の機能システムのEDSSが改善する一方で他の機能システムは悪化することもあり得ます（これはそのまま「持続的」で表現すべきではありません）。 (これを「しつこい」と表現してはいけない)。
著者は.機能障害の悪化の測定の指針として.「持続的」よりも明確な用語を用いるべきであると提案している。 したがって.明確な機能障害の蓄積は.機能系とは無関係に.すでに一部で用いられているように.「Xヶ月間のEDSSの悪化」と定義されるべきであろう。 より厳格な定義として.同一機能システムにおける劣化を明記する必要がある。
その中で.これまで疾患や機能障害の進行（複数回の発作発生.重症発作からの回復不良.進行期に発生する発作の悪化など）を表す用語の意味をさらに明確にすることが急務とされています。
著者は.「進行性」という言葉は.再発患者の「悪化」に置き換えられ.MSの進行期の患者に対して予約されるべきであると提案しています。 進行」という言葉は.活動的な再発の有無にかかわらず.MSの進行期にある患者さんにのみ使われる言葉です。 前述したように.これはEDSSの明確な変化の分類にも適用される可能性がある。
7.アクティビティとプログレッションの探求：まだ発見されていないことがたくさんある。
臨床症状の中には.どんなに頻繁に評価を行っても.微妙で曖昧なために発見できないものがあります。 患者さんの認知能力.視力.その他の臨床的変化を注意深く観察することで.疾患活動性の程度を示す臨床的証拠を見つけることができるかもしれません。
患者報告アウトカム（PRO）の適用方法や.疾患状態を示す有用性については.まだ合意が得られていないのが現状です。 院外での患者パフォーマンスの遠隔評価ツールは.PROの理解を深めるのに役立つ可能性があり.この分野でのより多くの関連した研究も有用であろう。
MRIを応用した炎症と組織損失の測定は.患者を臨床的なサブグループに分類するための初期段階であり.T2画像やガドリニウム増強画像で確認される病変は現在.疾患活動性の指標となっていますが.組織損傷を測定するための表現型記述に含まれる他のツールについてはまだ合意が得られていない状況です。
脳容積減少や空洞進展の評価と解釈のための標準プロトコルがないため.研究分野以外での実用化が制限され.臨床表現型による個々の患者の分類を適切に区別することができない可能性があります。
拡散テンソル画像や磁化移動画像などの新しい画像診断法は.まだ臨床で使用できない場合があります。 光干渉断層計（OCT）は網膜神経線維層の厚さと視力の相関を示すことがありますが.脳全体の組織欠損の間接的な指標としてOCTが使用できることを示す証拠はまだ十分ではありません。
上記の画像評価ツールについては.さらなる情報（評価）が必要であり.疾患の分類や経過の潜在的なマーカーとしての価値は.今後の研究の優先順位の高い方向となるはずである。
8.生体内バイオマーカーと電気生理学
MSの本来の表現型がバイオマーカーによって裏付けられ.より明確に定義されることが期待されましたが.これまでのところ.MSの表現型を信頼性・再現性高く区別できる血液や脳脊髄液（CSF）のバイオマーカーはありません。 MSの表現型記述子をサポートする（将来的には昇華させる）バイオマーカーの詳細な探索は.臨床データと画像データによって正しく分類された患者群からの膨大なデータを用いて.今や緊急の必要性となっています。
著者は.MSの疾患のサブタイプを定義する上で.電気生理学的研究の潜在的価値を認識しています。 しかし.測定基準には研究室間でかなりのばらつきがあることを著者は指摘している。 将来.誘発電位がMSの表現型分類の新しい指標となるならば.手順と評価の標準化が不可欠となる。
9.良性および悪性MS
良性」「悪性」という言葉は.それ自体がMSの表現型記述子ではなく.どちらかというと将来の重症度を示すものであり.「慣用語」であると言えます。 どちらの用語も理論的には.長期にわたる疾患活動性の程度に応じて.あるいは任意の時点における障害または機能不全に応じて.MSの表現型のいずれにも使用することができます。 どちらも（特に「良性」）レトロスペクティブな診断のはずなのに.誤解されて誤用されることが多いのです。
MSのような長期にわたる疾患では.病気の重症度や活動性が大きく変化し.予測不可能な事態が発生することがあります。 著者は.この2つの用語は慎重に使うべきであると提案している。
10.MSの表現型がさらに昇華する：さらなる研究の必要性
1996年版のMS分類では.客観的な画像診断と体液バイオマーカーの必要性が指摘されました。 その後（これらの分野での）進展は限られており.バイオマーカーがMSの疾患亜型の理解を深めるために利用できるかどうかを明らかにするためには.今後多くの研究が必要です。
利用可能なデータでは.1996年版のMS分類.および再発性MSと進行性MSという中核的な疾患サブタイプ間の有意な画像上の区別はまだできていません。 PPMSとSPMSの画像上の違いを裏付ける当初のデータの一部は.これら2つの疾患サブタイプ間の画像上の病変の目に見える造影剤の違いは.当初考えられていたほど大きくないことを示唆する最近のデータによって制限されています。
臨床データに基づいてPPMSと診断された患者さんは.より早い時期に造影剤による脳病変を示すことが多いため.PPMSとSPMSの病態的特徴の区別はあまり明確ではありません。
今後.連続した臨床・画像評価.検査マーカー.OCTなどの他のツールにより明確な臨床分類を受けた患者コホートのフォローアップを優先すべきです。 これらの患者さんの生物学的状態を客観的に示す指標が.MSの疾患亜型の理解を深めるかどうか.特に異なる疾患亜型間の相互変換をよりよく理解し予測するために.こうした研究が必要になります。
ディスカッション
MS Phenotyping Groupは.これまでのMSに関する記述を慎重に検討した結果.次のような提言を行いました。
1. 再発性MSと進行性MSは.MSの表現型記述子の中核要素として.多少の修正を加えつつも維持されるべきです。
コア表現型に対する重要な修正は.臨床的活動性の評価であり.再発事象の発生に関する臨床評価またはCNS画像データ上の病変の活動性の検討によって定義されるものである。
上記の表現型に対する第二の重要な修正は.機能障害の進行が一定期間内に起こることがもはや要求されないということである。
4.当初の基準でPRMSと分類された患者は.現在.異なる疾患活動性を持つPPと分類されるべきである。
5.PPMSは進行性MSの一部であり.絶対的ではなく相対的である点で他のサブタイプと異なる。
6.CISはMSの表現型に含まれるべきものである。 ほとんどのCIS患者の前向きな追跡調査により.その後の疾患表現型が明らかになると思われる。
7.RISの患者さんには適切な臨床症状がないため.RISを別のMS表現型と考えるべきではない。 前向きなフォローアップが推奨される。
8.再発を繰り返す患者や発作からの回復が不完全な患者には.「進行性悪化」という用語が望ましく.混乱が少ない。
EDSSなどの尺度を用いたMSの進行性悪化の臨床試験や自然史評価では.（より厳密に）進行性悪化が起こる機能系を考慮するかしないかにかかわらず.「持続性」ではなく「確定性」という用語を用いるべきである。 “持続 “ではなく “確認 “という言葉で時間性を定義すべきです。
良性疾患」「悪性疾患」という言葉は誤用されることが多いので.注意して使用する必要があります。
MSの表現型を評価.解明.修正するための画像データおよびバイオマーカーの価値をより明確にするために.さらなる研究が必要である。
今後の研究・臨床応用を考える上で.臨床状態とMRI所見を評価して疾患活動性を明らかにすることが重要である。 現在.臨床の現場で活動量評価からどのように臨床判断を行うか.エビデンスに基づいたガイドラインはありません。
疾患活動性と進行の臨床的評価は.個々の疾患の進展に応じて行うべきであるが.少なくとも1年に1回は行うべきである。 これはMS表現型グループ内で合意されたものです。 再発性MSでは.疾患活動性を明らかにするために年1回の脳MRI検査が有用とされています。 進行性MS患者に対するスキャンの頻度についてはコンセンサスが得られていない。
しかし.進行性MS患者をMRIの活動性で層別化することは.臨床研究やトランスレーショナル研究における価値が特に高いと思われます。 MRI所見は.患者が修正診断基準を満たすことが判明した場合.特に新規の拡大したT2病変が確認された場合には.慎重に解釈する必要があります。
疾患活動性の他のマーカー（臨床症状やMRI所見の悪化）や疾患進行度の評価手段により.医師と患者.医師とその仲間とのコミュニケーションがより明確になり.臨床試験のデザイン.患者募集.実施も改善されるはずです。 これらの研究では.異なる疾患のサブタイプの包含と分析を満たすことに注意を払う必要があります。 また.上記のマーカーは.治療を中止すべき時期を明らかにする研究において.その役割を果たす可能性があります。
著者は.疾患活動性の指標は他にもあるかもしれないが.それらを含めるためのエビデンスがまだ不足していると認識している。 また.著者は.進行度を疾患活動性の指標として用いる人がいることを認識しているが.進行度を他のより急速な変化と区別できるように.両者を完全に別の概念として扱うことを推奨している。 上記の臨床事象またはMRI事象の間には.病理学的な差異が存在する可能性が示唆されているが.筆者はより関連性の高い証拠を待つために.あえて病理学的所見の記載を避けた。
1996年にMSの表現型記述子が専門家グループによって作成されたときと同様に.今回の改訂がMS患者をよりよく分類し.臨床研究および進行中の臨床管理のための理論的枠組みを提供することを著者は願っています。
臨床的に活発な疾患：再発.完全または部分的な機能回復後の新規または増悪した急性または亜急性の神経障害.発熱や感染がないこと。 画像診断（MRI）：増強造影でT1高信号.またはT2高信号病変の新増加 進行する疾患 臨床：客観的に証明された神経障害または障害が.明確な回復なしに着実に増加（症状の変動やプラトーがある場合もある）すること。画像診断（MRI）：確立された標準的な画像診断基準はなく.当面は個々の患者さんの表現型を定義するのに有用ではありません。 現在検討されている指標としては.T1高信号病変の数や量の増加.脳体積の減少.磁化移動画像や拡散テンソル画像における変化などが挙げられます。 再発や進行により.神経障害・障害が増加し.進行性の悪化が認められる。 病勢進行」という言葉は.病気の進行期にのみ使われる言葉です。 確定的な進行または進行性の悪化とは.定義された時間間隔（例えば3ヶ月.6ヶ月.12ヶ月）内に神経学的障害が明確に増加することである。 神経障害はまだ改善する可能性があるため（特に再発性疾患の場合）.著者は.たとえ6ヶ月または12ヶ月間進行が確認されたとしても.「持続性」という言葉は避けるよう勧めている。
1.臨床的に定義されたMS患者を対象に.複数の画像評価を用いて.画像所見と臨床表現型の相関を高め.疾患サブタイプ間の経時的変化を探る長期的な縦断研究。
2.RIS患者の臨床と画像評価を緊密にして.MSの変化の微妙な臨床的特徴をよりよく探り.MSの診断に要する時間を短縮すること。
3.推奨される年1回の評価が最適かどうかを明らかにするために.疾患活動性（臨床データおよび画像）を評価するための異なる時間枠の研究。
4. 臨床活動や画像活動に関連するグレーディングが.中長期的なアウトカムイベントの変化に重要であるかどうかを理解するためのコホートスタディ。
5. 急性臨床再発事象後の回復に関連する成績が転帰事象に中長期的に影響を与えるかどうか.また回復の差がMSの表現型の分類を導くのに関連するかどうかを理解するためのコホート研究。
6.組織損傷の測定（脳萎縮.空洞の進展.視神経線維の薄化.その他のOCT測定）を通じて.MSの表現型分類への寄与の価値をより理解するための画像研究を実施すること。
7.体液性（血液.髄液）マーカーによる明確な臨床分類を持つ大規模データベースのコホート研究に焦点を当てることで.MSの臨床表現型のより良い定義に貢献することができる。
8. 臨床的に明確に分類された患者の電気生理学的評価を標準化し.この手法の可能な価値を探る。
9.臨床成績の評価における患者報告型アウトカムの役割について検討する。