慢性心不全（以下.心不全）は.進行性の臨床症候群として.21世紀の最も重要な循環器疾患であり.心臓病治療の最終決戦の場となっています。 半世紀以上にわたる研究により.心不全の発症と進行に関する理解が根本的に変わり.心不全治療の目標は症状やQOLの改善だけでなく.より重要なのは不全心筋の生体特性を修復し.神経内分泌やサイトカインの活性化と心筋リモデリングの悪循環を中断することであると認識され.心不全治療の生物学的治療における新しい時代の到来を告げたのです。 新世紀に入ってから.エビデンス・ベースト・メディスンの高まりとともに.アメリカ心臓病学会／アメリカ心臓協会（ACC/AHA）.欧州心臓病学会（ESC）.中国による心不全治療に関する勧告やガイドラインが登場・更新され.心不全治療は標準的かつ個別的なエビデンスベースの時代に突入しています。 そこで.近年の慢性心不全の診断と治療における新しい進歩について概説する。
1 診断の新しい進歩
1.1 楽器の調査
1.1.1 心エコー：2009年ACC/AHAガイドラインでは.心エコーは心不全の最も有用な診断手段であり.次の3つの重要な質問に対して定量的に回答することができるとされている：（1）左室駆出力（LVEF）が低下しているか？ (2) 左心室の構造に異常はないか？ (3) 患者の臨床症状を説明しうる他の心臓の構造異常があるか？ このガイドラインでは.心不全が疑われる.あるいは診断された患者さんは.少なくとも1回は完全な心エコー評価を受けることが推奨されています。 さらに.最初の心エコー図検査の結果は.その後の患者の状態の変化.心室リモデリングの過程.臨床管理の有効性を評価するための基準として用いることができる。
1.1.2 心電図：心不全は.しばしば房室.心室間.心室内運動の非同期をもたらす伝導異常を合併し.左心室収縮機能に重大な影響を与える。 心室非同期はP-R間隔の延長により左室充満を低下させる。左右の心室間非同期は左房ブロックにより右室が左室より早く収縮する。心室内ブロックはQRS時間フレームの延長（120ミリ以上）として心電図上に表れる。
1.2 研究所の調査
1.2.1 B型脳性ナトリウム利尿ペプチド：B型脳性ナトリウム利尿ペプチド（BNP）とそのN末端前駆体（NT-proBNP）はともに心筋ストレスのマーカーであり.慢性心不全の診断における役割がガイドラインで認識されています。 心不全による呼吸困難の患者のほとんどは400ng/L以上のBNPを有し.BNP <100ns/Lでは心不全の診断はできない。NT-proBNPはBNPよりも半減期が長く安定しており.短期間に新たに合成されたBNPを反映している。 NT-pmBNP 1200ng/Lは.心不全の診断に対して.感度が85％.特異度が88％である。 また.STARS-BNPなどの研究では.心不全患者の予後を評価する上で.BNP値は退院時や転帰モニタリングより優れていることが示されています。 BNPとNT-proBNPの「異常な増加」のカットオフポイントは.集団によって大きく異なる可能性があることに注意すべきである。
1.2.2 レジスチン：システインに富む分泌タンパク質で.リポカリンと並ぶアディポサイトカイン。Framingham Offspring Studyの2739人の参加者は.Frankelらによって血漿レジスチンとリポカリン濃度を測定されました。 合計58名の参加者が新たに心不全を発症した。 年齢.性別.血圧.糖尿病.喫煙.冠動脈疾患.心臓弁膜症.左室肥大を補正した後.抵抗性ホルモン濃度の最低1/3を基準として.新規発症の心不全のハザード比は.中高1/3でそれぞれ2.89と4.01であった。 レジスチンの濃度が標準偏差（7.45pg/ml）上昇するごとに.新たな心不全のリスクが26％増加した。 リポカリン濃度は新たな心不全と関連しなかった。 本研究は.血漿レジスチン値が新たな心不全のリスクを予測する可能性を示唆するものである。
1.2.3 とペプチド（コペプディン）：プレシンのレベルは心不全の重症度と相関することが示されている。 しかし.コペプチンは非常に不安定で.急速に消失するため.検出が非常に困難である。 Neuholdらは.心不全患者におけるコペプジンの予測値を評価し.心不全のマーカーとして認められているBNPやNT-pmBNPと比較するために.程度の異なる慢性心不全患者786人を対象に長期研究を実施しました。 その結果.心機能クラスIIおよびIIIの患者さんでは.ペプチデインが最も強力な単独死亡予測因子であることがわかりました。 心機能分類IVの患者では.血中ナトリウム濃度が死亡の最良の予測因子であり.ペプチデインが独立してこの予測力を増強したが.BNPはこの効力を欠いた。
2 治療の新展開
2.1 薬物療法
2.1.1 ジゴキシンの地位低下：ジゴキシンは200年以上前から臨床で使用されており.慢性心不全治療の基本薬として使用されています。 しかし.DIG試験の結果.ジゴキシンはプラセボと比較して死亡率を低下させることも増加させることもなく.心不全入院の減少においてプラセボより優れていることが確認されました。 これに基づき.新ガイドラインでは.アンジオテンシン変換酵素阻害薬（ACEI）［またはアンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）］.β遮断薬および利尿薬による治療を既に受けている持続性症候性心不全患者にのみ.ジゴキシンを従来のクラスIからクラスIIaに推奨度を下げています。 早期かつ日常的な使用は推奨されず.NYHAクラスIの患者には推奨されない。
2.1.2 ARBはACEIの良い代替品：ARBは21世紀になってから心不全治療薬として正式に認可されたので.ACEIと比べるとエビデンスに基づく医学的根拠が乏しいです。 近年.ELITEII.OPTIMAAL.VALIANT試験の蓄積.特にCHARMなどの最近の試験結果によって.心不全治療におけるARBクラスの地位は向上し.特にカンデサルタンとバルサルタンの死亡率および障害軽減のエビデンスはより明確になってきています。 今回発表されたHEAAL試験では.心不全治療において.ロサルタン1日150mg（高用量群）が1日50mg（低用量群）よりも有効であることが示されました。
心不全治療におけるARBのACEIに対する優位性.あるいはせいぜいACEIと同等の有効性を確認する臨床試験がないため.現在のガイドラインでは.咳や血管浮腫のためにACEIが耐えられない場合.あるいはACEIやβ遮断薬を使用しても症状のある心不全患者に対して.ACEIの代替薬としてARBを推奨し続けていることは重要であると言えます。
2.1.3 遺伝子組換えヒト脳性ナトリウム利尿ペプチド：遺伝子組換えヒト脳性ナトリウム利尿ペプチド（rh-BNP）は.プロナトリウム.利尿.チューブ拡張作用を持ち.血行動態を大幅に改善できる.過去20年間に国内外において唯一心不全治療に承認された新薬であります。 FUSION-I試験では.当初.ネシリチドが慢性代償性心不全患者の症状および血行動態を改善することが示されたが.その後.慢性代償性心不全にネシリチド逐次投与を行ったFUSION-II試験では.ニュートラルな結果が得られ.rh-BNP逐次投与が慢性心不全患者に適していない可能性が示唆された。 心不全患者 ニューロンチンは.中国で独自に開発された遺伝子組換えヒト脳性ナトリウム利尿ペプチドで.国家第一種新薬に指定されています。 終了した第IV相臨床試験の結果によると.ニューロンチンは.急性心不全および慢性心不全の急性発作の患者さんに使用され.呼吸困難および利尿を改善し.左室駆出率（LVEF）を改善し.NT-proBNPを減少させることができます。
2.1.4 スタチン：最近の研究では.スタチンは脂質調整作用に加えて.抗炎症作用.抗酸化作用.血管内皮機能保護作用.神経体液性因子の調節作用などのプリオトロピック効果があり.慢性心不全の発症や進行を抑制・遅延することが明らかになっています。
最近のメタアナリシスでは.心不全患者の死亡率に対するスタチンの効果を評価するためにデザインされた13の臨床試験が登録されています。 解析の結果.スタチンを投与された心不全患者の死亡率が26％減少したことが確認されました。 さらに層別化した解析では.スタチンは虚血性.非虚血性いずれの心不全患者にも有意に有効であることが明らかになった。
in vitro試験やレトロスペクティブな解析では.基礎治療にスタチンを追加することで慢性心不全患者にさらなる効果が得られることが示唆されているが.前向きな臨床試験の結果はこの見解を支持していない。
CORONA試験は.心不全患者におけるスタチンの使用を評価した最初の大規模臨床試験である。 その結果.レスルバスタチンは.患者のLDLコレステロールとCRP値を有意に低下させたが。 しかし.主要評価項目であるイベントの発生率は.レスルバスタチン群とプラセボ群で統計的に有意な差はなく.副次評価項目（全死亡.冠動脈イベント）の発生率にも有意な差はありませんでした。 同様に.GISSI-HFの試験結果も期待はずれでした。 本試験では.あらゆる原因のNYHA分類II～IVの心不全患者4574名を対象に.レスルバスタチン10mg/日またはプラセボを追加して治療を最適化しました。 3.9年間の追跡調査の結果.LDLコレステロールがベースラインより有意に低下したにもかかわらず.主要評価項目はレスルバスタチン投与群とプラセボ投与群で有意差がなく.全死亡率も両群で差がありませんでした。
このことから.慢性心不全治療におけるスタチンの探索には.大規模な無作為化比較試験で明らかにしなければならない差し迫った問題がまだ多く存在することが示唆されます。
2.1.5 その他の薬剤：その他の新薬としては.バソプレシン受容体拮抗薬トルバプタン.レニン阻害薬アリスキレン.アデノシン受容体拮抗薬KW3902.エリスロポエチン（EPO）.遺伝子組み換えヒトニューロンティン.新規強心薬イスタロキシムなどがあります。 しかし.大規模な臨床試験による裏付けが不足しており.さらなる研究が必要な状況です。
2.2 非薬理学的治療法
2.2.1 心臓再同期療法（CRT）：新たに発表されたMADITCRT試験では.心不全におけるCRTの予防的な使用が検討されました。 本試験では.心機能分類がI-IIの虚血性または非虚血性心筋症の患者1820人を対象に.CRT＋埋込型除細動器（ICD）またはICD単独投与に無作為に割り付け.主要評価項目は死亡または非致死性の心不全としました。 平均2.4年の追跡期間中.CRT+ICD群はICD単独群に比べ.主要評価項目の発生率が有意に低いことが示された。 また.CRT+ICD群では左室容積の有意な減少.LVEFの有意な増加が認められ.CRTが左室リモデリングを改善することが示唆された。
また.心不全患者の約40％は.臨床的に心房細動を併発しています。 最近の研究では.心不全に慢性心房細動を合併した患者でもCRTが有効であり.特に右心室の1室ペーシングに対して2室ペーシングを行った場合に有効であることが示されている。 そのため.最新のACC/AHAガイドラインでは.推奨度クラスIIaに分類されています。
2.2.2 左心室部分切除術：左心室部分切除術は.心室減圧術とも呼ばれ.もともとBatistaらによって末期拡張型心筋症の治療法として提唱された。 その後の研究により.この方法は満足のいくものではないことがわかり.最新のACC/AHAのガイドラインでは.非虚血性心筋症患者の治療には使用せず.冠動脈疾患に起因する虚血性心不全の治療にのみ使用するよう勧告している。
2.2.3 細胞移植：Soonpaaらが初めて心筋細胞移植を行って以来.移植に適した細胞の種類.移植ルート.移植の安全性と有効性について.多くの研究が行われてきた。 最近のBOOST II.TOPCARE-CHF.SEISMICの各研究では.心不全治療における幹細胞の使用について予備的に良い結果が示されていますが.幹細胞移植の数.時期.経路.部位についてはまだ多くの議論があり.適応症.安全性および長期有効性についてまだ結論は出ていません。
3 拡張期心不全
3.1 新しい診断法の進歩：収縮期心不全は収縮不全（LVEF≦40％）を伴う必要があるが.拡張期心不全は必ずしも拡張期不全によるものではなく.収縮期不全による場合もある。 つまり.拡張期心不全は.拡張期不全の直接的な証拠がない限り.拡張期不全と同一視することはできないのである。 そのため.2008年のESCガイドラインでは拡張期心不全の代わりに「駆出率維持型心不全（HF-PEF）」を.2009年のACC/AHAガイドラインでは拡張期心不全の代わりに「正常駆出率型心不全（HF-NEF）」を使用することが推奨されています。 2007年の中国心不全ガイドラインでは.引き続き拡張期心不全という言葉が使われています。
心エコーは拡張期心不全の診断に重要な役割を果たすが.欧州心臓病学会超音波部会では以下の3つの診断基準を提唱している。 1）慢性心不全の兆候や症状.（2）正常または軽度の左室収縮機能障害（LVEFI>45％〜50％）.（3）拡張不全（左室弛緩不良または拡張期制限）の証拠である。 拡張不全の診断の鍵は.心室拡張期速度の低下を確認する必要がある。 当初.僧帽弁膜流速はパルスドプラで測定されることが多かったが.現在では組織ドプラを用いて僧帽弁膜拡張早期流速（E’）と拡張後期流速（A’）を測定することにより.より正確に拡張不全を反映できると考えられている。
3.2 治療の新たな進歩
レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系遮断薬ACEI/ARBが収縮期心不全の予後を改善するというエビデンスは十分にありますが.しかし.近年の一連の研究により.拡張期心不全の患者には効果がないことが明らかになりました。 カンデサルタンは.先のCHARM試験において心不全患者の死亡率を低下させることが示されたが.本試験の拡張期心不全患者のサブグループの解析では.カンデサルタンの有用性は示されなかった。 老人性拡張型心不全を対象としたペリンドプリルのPEPCHF試験でも.プラセボと比較して中立的な結果が得られています。 最近では.有望なI-PRESERVE試験で.拡張期心不全に対するイルベサルタンの有効性はプラセボと差がないことが確認されたのみである。 そのため.現在の拡張期心不全の治療では.心室肥大.線維化.虚血などの拡張期機能障害を除去または軽減することに重点が置かれています。 もうひとつは.拡張不全の主な症状である肺静脈と全身静脈のうっ血を改善することです