クローン病（CD）は.消化管の慢性再発性炎症性疾患で.5-アミノサリチル酸（5-ASA）などの薬剤.グルココルチコイド.免疫抑制剤.抗腫瘍壊死因子モノクローナル抗体（infliximab）などの生物製剤による臨床治療にもかかわらず高い手術率を示しています。 海外では.CD患者の50～80％が外科的治療を必要とし.特に重度の複合合併症（瘻孔.狭窄.膿瘍.穿孔など）を持つ患者や内科的治療が失敗した患者は.外科的治療後にほとんどが再発し.再手術を要すると報告されています。 中国では患者さんや医師の関心が低いため.手術の実施率が低いのです。 術後1年の内視鏡検査では.28〜73％の患者さんに腸管粘膜の炎症が再発し.50％近くの患者さんに臨床症状の再発が見られると文献に記載されています。 そのため.術後の再発防止や臨床管理上.特に重要です。
CD手術後の再発には.臨床的再発.内視鏡的再発.組織学的再発.画像診断的再発があります。 臨床的再発とは.臨床症状.腹痛.下痢.日常生活への支障が再発し.CD活動指数（CDAI）が200以上であること。 組織的再発とは.腸粘膜の炎症性変化.腺構造変化.腸上皮細胞の増殖・壊死・消失.白血球の侵入.潰瘍形成が見られること。 内視鏡的再発とは.臨床所見がないのに内視鏡で吻合部や近位腸の粘膜に炎症性の変化が見られることを指し.通常.術後6ヶ月の内視鏡検査で確認されます。
I. 術後再発の機序と誘因
Rutgeertsらは.小腸瘻を併用した回腸切除が回腸・結腸吻合を通過しない場合.吻合部と回腸の粘膜炎症は再発しないが.便が吻合部を通過し続けると粘膜炎症が再発し.ほとんどが吻合部の小腸側で再発することを発見しました。 吻合部の近位腸管粘膜に筋層間神経叢の炎症が頻繁に再発する理由はまだ不明である。
CDの術後再発の主な誘因は.以下の通りです。
1.喫煙：喫煙は術後再発を有意に増加させ.ヘビースモーカーでは再発率が高くなる。 ある研究では.術後5年目の再発率が.喫煙者では36％.非喫煙者では20％であることが示されました。
2.疾患関連要因：患者の年齢.罹病期間.腸管狭窄や貫通性炎症の有無.病変の範囲と重症度.回腸・結腸吻合部.特に貫通性病変（穿孔.膿瘍.瘻孔）。
3.手術関連要因：端側吻合.端側吻合より側方吻合.手術範囲.合併症.粘膜内非化石性肉芽腫や輸血の有無など。 他の研究では.出血.閉塞.術後の吻合部の瘻孔の存在が再発と関連するとされているが.他の研究では支持されていない。 結論として.喫煙と複合穿孔病変の有無が術後再発の最も重要な要因であることがわかった。
術後再発の診断
現在.CDの術後再発の判定には.内視鏡検査.病理組織検査.画像診断が臨床的によく用いられていますが.これらの所見と病気の発生状況との間にはまだ乖離があると言われています。 CRP.抗好中球細胞質抗体（pANCA）.抗ビール酵母抗体（ASCA）.便中カルプロテクチンやラクトフェリンなどの血清学的指標の臨床的価値は低い。rutgeertsらは.内視鏡による術後再発の判定として.内視鏡吻合部の腸粘膜や上端の炎症のグレードに基づくことを提案した。 具体的には.炎症グレードi-0：炎症も潰瘍もない正常粘膜.グレードi-1：潰瘍巣5個以下.グレードi-2：潰瘍巣5個以上で潰瘍間は正常粘膜.グレードi-3：（小）腸の散在するアフタ性潰瘍と粘膜炎症病変.グレードi-4：大きな潰瘍.結節性炎症過形成または腸管狭窄を伴うびまん性粘膜炎症とした。 臨床観察の結果.内視鏡的粘膜グレードがi-0またはi-1の患者の80％〜85％は3年以内に臨床的再発がなく.再発率は5％未満であったが.粘膜炎症グレードがi-2.i-3.i-4の患者の3年以内の再発率はそれぞれ15％.40％.90％であった。 内視鏡的粘膜炎症の再発は臨床症状の再発に先行し.グレードi-2の粘膜炎症は病状の悪化を.グレードi-3.i-4は重症化を示唆し.予後が悪いとされています。 したがって.内視鏡で認められる粘膜炎症のグレードが高いほど重症であり.通常.内視鏡で認められる粘膜炎症のグレード；i-2は.手術後のCDの再発とみなされます。 内視鏡検査の重要性から.内視鏡検査は通常.術後6ヶ月目に実施されます。 大腸内視鏡検査や小腸顕微鏡検査が優れており.腸管粘膜組織を切除して病理学的な分析が可能である。 カプセル内視鏡は粘膜の水腫.潰瘍.狭窄も描出でき.回腸上部の炎症性病変には適しているが.腸管狭窄の場合は禁忌である。
術後再発の治療
CD術後再発の臨床管理については.まだ標準的な治療ガイドラインはなく.術前の栄養補助療法や周術期の対症療法に加えて.消化器内科医と外科医が一緒にカルテを見ながら.患者の状態に合わせて無理のない切除計画を立て.術後の患者には禁煙指導や栄養補助療法の充実を図ることが必要である。
1. 5-ASA：CDの術後再発を予防的に減少させるための5-ASA類似物質の使用については.依然として議論の余地がある。 これまでの臨床分析では.術後の5-ASAの経口投与はCDの術後再発と腸管粘膜炎症の程度を減らすことが分かっているが.イタリアからの症例の大規模臨床メタアナリシスでは.5-ASAは内視鏡再発を18％の患者しか減らさなかったと報告されている。 5-ASAの限られた役割に基づけば.無症状でリスクの低い一部の患者には予防的治療は必要ない。 欧州のIBDコンセンサスガイドラインでは.CDの術後再発を抑えるために5-ASAの予防投与を2g/日以上行うことが推奨されています。
2.グルココルチコイド：臨床研究により.グルココルチコイドは一部の患者には吻合部や近位粘膜の炎症反応を緩和し有効であることが示されているが.長期使用に伴う重篤な副作用のため臨床効果はまだ不明だが.術後のCD再発防止には有効であると考えられる。
抗生物質：メトロニダゾール（20mg/kg/日）を術後7日以内に開始し.3ヶ月間投与することにより.術後の内視鏡的CDの再発を有意に抑制したとの文献報告があります。 他の研究では.術後にオルニダゾール（1g/日）を1年間投与することにより.CDの臨床的再発が有意に減少することが確認されています。 これらの薬剤は.CDの臨床的な再発を抑制する傾向にありますが.長期使用に伴う重篤な合併症により.臨床的な使用は制限されています。
4.免疫抑制剤：アザチオプリン/6-メルカプトプリン（AZA/6-MP）は.CDの治療.症状のコントロール.寛解の維持.手術後のCDの再発を効果的にコントロールするのに有効である。 術後2-4週目からAZA（2-2.5mg/kg）の投与を開始し.3ヵ月後の内視鏡再発は対照群の52.6%に対して34.3%.治療1年後の内視鏡再発は対照群の69%に対して43.7%.AZA投与後の内視鏡粘膜炎症グレードは著しく低下していることが判明しました。 また.臨床試験では.術後3年以上AZA療法を維持した人は.5年生存率が有意に長いことが分かっています。 一方.メトトレキサート（MTX）は.CDの術後再発の臨床管理における報告が少ない。
5.プロバイオティクス：CDの術後再発には糞便中の細菌抗原が重要な役割を果たすこと.術後再発は細菌濃度の高い吻合部や小腸近位部に多いことが研究により明らかになっているが.臨床研究によると.CDの術後再発に対するプロバイオティクス療法の効果はまだ不明であるとされている。
6.生体免疫療法：最近.術後2〜4週目にインフリキシマブ（5mg/kg）を0.2.6週目に各1回.その後8週間隔で1回静脈内投与することが報告された。1年後の内視鏡観察では.粘膜炎症の再発率は9.1％と対照群84.6％と比較して著しく低く.内視鏡粘膜炎症グレードも著しく低い。組織学検査では.以下のようになった。 病理組織学的検査の結果.炎症の再発率は27％で.対照群の85％より有意に低く.臨床症状の寛解率は90.9％で.対照群の15.4％より有意に高く.CDAIスコアも低いレベルであった。 したがって.抗TNFモノクローナル抗体は.CD患者の臨床症状のコントロール.寛解の維持.術後再発の防止に極めて重要な役割を担っているのです。
IV.CD手術後の臨床的管理オプション
初回の手術治療の場合.腸管狭窄のある低リスクの患者さんのみで.喫煙がなければ.一般的に術後の投薬は必要ありません。 炎症の再発が見られない場合は.治療をせずに年1回の内視鏡による経過観察が必要です。 喫煙歴.腸管穿孔の合併.回腸・結腸を含む病変.10cmを超える切除の高リスク患者には.術後に5-ASA（3～4g/日）による予防を行い.6～12ヵ月後に大腸内視鏡検査を行い.炎症の再発が認められない場合は.治療を行わずに毎年内視鏡検査を行う.腸粘膜炎症の再発が認められる場合は.AZA（2.0～2.5mg/kg/日）内服を実施するか 6-MP（1.0-1.5mg/kg/日）を長期維持療法として投与し.大腸内視鏡検査を年1回実施する。 再手術患者に対しては.禁煙.AZA（2.0-2.5mg/kg/d）または6-MP（1.0-1.5mg/kg/d）による治療.6-12カ月後に結腸鏡検査を繰り返し.再発しない場合は.毎年結腸鏡検査のフォローアップで維持治療を継続.内視鏡再発の場合は.infliximabによる治療を勧奨する。