中国では.肺がんはすべてのがんの中で最も高い罹患率と死亡率を持っています。 国立がんセンターの調査によると.2015年に中国で新たに発生した肺がんは約78万7000人で.発生率は10万人あたり57.26人でした。
肺がんは.病理組織学的に小細胞肺がんと非小細胞肺がん（NSCLC）の2種類に大別されます。 後者は肺がん全体の85％を占める最も一般的なタイプで.5年生存率はわずか16％である。
非小細胞肺がん治療の重要な標的は.KRAS遺伝子である。 しかし.科学界は30年以上にわたって.それを「壊す」薬を見つけようと試みてきた。 つい最近までは.ソトラシブという標的薬が登場し.その第2相臨床試験の結果が世界的な医学雑誌「New England Journal of Medicine」に掲載されました。
KRAS遺伝子を壊すにはどうしたらいいのですか？
がんは多くの場合.何千もの遺伝子変異を伴っているが.この多くのうち.ほんの数個がこの細胞の「反乱」の主役であり.「ドライバー遺伝子」と呼ばれている。
KRASは重要なドライバー遺伝子であり.ヒトのがんにおいて最も頻繁に変異するがん遺伝子である。 また.KRAS遺伝子変異は.標的治療に対する抵抗性や予後不良と関連しています。
泥棒を捕まえるために.これらのドライバー遺伝子こそが.がん標的治療の薬物ターゲットとなるのである。 このような変異したドライバー遺伝子を持つ腫瘍細胞を特定することで.標的薬は従来の放射線治療よりも高い精度と少ない副作用で.シグナル伝達経路を遮断し.腫瘍細胞を抑制・死滅させ.進行した非小細胞肺がん患者の生存期間を大幅に延長させることができます。
30年以上にわたる科学的な努力にもかかわらず.KRASタンパク質の表面には薬剤分子と結合できる明らかな構造がないため.薬剤は「手つかず」のままでした。 科学者がしぶしぶ「不治の病」と呼ぶのも無理はない。反乱の「リーダー」が誰かわかっていても.それを断ち切ることはできないのだ。
ついに世界初のKRAS遺伝子変異の抗がん剤「ソトラシブ」が誕生し.長く低迷していた医薬品開発業界に一石を投じることになった。 その結果.科学者たちはKRASタンパク質の表面に目立たない溝を見つけ.ソトラシブがそこに結合して.「兄貴分」を抑え込み.がん細胞の「反抗的」な勢いを鎮めることができたのです。 この効果は不可逆的であり.より強力で選択的な薬剤となる。
第2相臨床試験.80％の患者さんの腫瘍が縮小
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第1相臨床試験の有望な結果に続き.第2相臨床試験では.局所進行性または転移性のKRAS p.G12C変異非小細胞肺がん患者を対象に.ソトラシブの単剤療法の有効性と安全性を検討することを目的としています。
具体的には.KRAS p.G12C変異を有する局所進行性または転移性非小細胞肺がん患者さんで.化学療法または化学療法と免疫療法を併用した128名が本試験の対象となりました。 患者さんにはsotolacibを1日1回960mg経口投与し.病勢進行.許容できない副作用.または患者さんの同意が得られるまで投与を継続しました。
これらの患者さんの治療期間の中央値は.2021年3月15日時点で5.5カ月でした。 研究者らは造影CTまたはMRIにより腫瘍の寛解を評価し.客観的寛解率37.1％.寛解期間中央値11.1カ月.無増悪生存期間中央値6.8カ月.全生存期間中央値12.5カ月を確認しました。 また.大多数の患者さん（80.6％）で腫瘍の縮小と病勢コントロールが達成されました。
安全性については.126例中88例（69.8%）に治療関連の有害事象が発生し.そのうち26例がより深刻なグレード3の事象（19.8%）またはグレード4の事象（0.8%）であった。 主な有害事象は.下痢.吐き気.疲労.アラニンアミノトランスフェラーゼまたはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼの値の上昇などであった。
この第2相試験において.ソトラシブは.新たな安全性シグナルを示すことなく.患者さんに臨床的に持続的なベネフィットをもたらしました。 これと並行して.ソトラシブと化学療法剤を比較する第3相試験も進行中です。 ソトラシブは現在.非小細胞肺がんにおけるKRAS遺伝子変異のセカンドライン治療薬としてFDAに承認された最初のターゲット薬です。
複雑な遺伝情報を.実行可能ながん治療の選択肢に変換する精密医療は.進行がん患者の長期生存に希望を与えるものです。