痛風の標準的な治療法
概要：痛風の標準的な治療法は非常に重要である。 まず.血中尿酸値や24時間尿酸値.痛風結石の有無.痛風発作の頻度.腎臓の関与の有無.併存疾患の有無.尿酸代謝など.患者さんの状態を総合的に判断し.状態に応じた適切な治療方針と薬物を選択する必要があります。 痛風発作が起きたときは.消炎鎮痛剤による治療が中心となり.薬の選択よりも.早期かつ十分な投与が重要です。 尿酸値低減治療の過程では.非薬物療法を基本とし.尿酸値基準達成の継続維持が重要であり.痛風発作を予防することで治療コンプライアンスを向上させることができます。
近年.生活水準の向上やライフスタイルの変化に伴い.歴史的に豊かな人々の病気であった痛風が増加しており.中国での発症率は1998年の0.33%から2003年には1.34%となり.リウマチ外来でよく見られる病気になっています。 一方.近年.医学界では痛風に関する多くの研究が行われ.痛風の治療戦略.新薬の開発.伝統薬の使用など多くの面で大きな進展があった。 本稿では.痛風治療の重要課題を分析することにより.痛風治療の標準化という目的を達成しようとするものである。
I. 患者の状態を正しく把握すること
痛風の治療方針は.単純な尿酸値低下療法や疼痛緩和療法から.痛風疾患の総合的な管理へと変化しています。 患者さんの状態によって治療方針が異なるため.まずは患者さんの状態を把握することが大切です。 その内容は.患者さんの血中尿酸値.痛風の再発の有無.痛風結石の有無.関節破壊の有無.腎障害の有無.合併症の有無.二次的要因の有無.尿酸代謝の亢進と低下などです。 血中尿酸値の正しい解釈は.まず患者の血中尿酸値の臨床的意義を明らかにすることである（表1参照）。
II.正しい治療方針
1.非薬物療法は痛風治療の基本である
痛風の治療では.患者教育.食事管理.体重減少.禁煙.併存疾患の管理など.非薬物療法が薬物療法と同様に重要です。 尿酸値低下治療では食事管理が重要であり.厳格な食事管理により血中尿酸値を1mg/dl低下させることができます。
2.痛風の予防的治療
尿酸降下薬による治療では.痛風発作の予防が重要である。 すべての尿酸降下薬は少量から開始し.徐々に増量することで血中尿酸をスムーズに減少させること.第二に.尿酸降下治療の開始時には少量のコルヒチンやNSAIDSなどの予防的抗炎症薬や鎮痛剤を併用することです。 予防薬の投与期間は国によって異なり.我々のガイドラインでは最低1ヶ月.EULARガイドラインでは6～12ヶ月.ACRガイドラインでは痛風症状のある人（急性痛風.痛風結石.慢性痛風関節炎の3ヶ月以内）.これらの症状のない人は最低6ヶ月は予防薬を継続すべきとされています。 これらの症状がない場合は.少なくとも6ヶ月間の予防投与が必要です。 臨床においては.予防的治療の期間は一般化されるべきではなく.痛風発作の再発リスク.予防的治療のコスト.副作用.有益性を考慮する必要があります。
3.尿酸値の目標値の継続的な遵守
最新のガイドラインでは.痛風治療のゴールは「治癒」とされていますが.臨床の現場ではこれを実現するのは非常に難しいのです。 痛風治療では.血中尿酸値の目標値を持続的に達成することが重要であり.尿酸値を6mg/dl以下に長期間コントロールすることで.既存の尿酸塩結晶を溶解するだけでなく.新しい結晶の生成も防ぐことができます。 痛風は血中尿酸値が低いほど再発率が低く.血中尿酸値300μmol/L未満では10％以下.540μmol/L以上では最大80％の再発率があると言われています。 また.血中尿酸値を240μmol/L以下に保つと痛風結石の溶解速度が最も速くなり.平均20ヶ月で痛風結石が完全に溶解することが確認されています。 したがって.長期的に血中尿酸値を維持することが痛風治療の鍵となる。
三.正しい薬剤の選択
1.急性期薬物治療
痛風の急性期には.抗炎症剤と鎮痛剤の治療が主体です。 急性発作時の薬剤の選択については.ACRガイドラインでは第一選択薬をNSAIDS.コルヒチン.グルココルチコイドとし.中国のガイドラインでは第一選択薬をNSAIDS.コルヒチンとすることを推奨しています。 現在では薬剤の種類よりも使用するタイミングが重要視され.早ければ早いほどよく.できれば発作発生から24時間以内に.NSAIDSクラスの薬剤を適量適用することが望ましいとされています。 コルヒチンは従来の大量投与ではなく.急性発作後のローディング用量1mg.1時間後に0.5mg.12時間後に0.5mgを1日3回までという少量投与が推奨されています。 難治性の患者には.抗TNF-α阻害剤.トラマドール.シアノプラズムなどが考慮されることがあります。
2.尿酸降下薬療法
尿酸降下薬の適用時期については.最初の急性痛風発作に対しては一時的に尿酸降下薬を追加せず.一度追加したら2回目の発作でも薬を止めない.これは国のガイドラインの見解と一致しています。 急性期の発作時には鎮痛剤と抗炎症剤を主軸とし.尿酸降下剤を一時的に追加してはいけないというのが従来の考え方です。 一方.2012年のACRガイドラインでは.痛風急性発作時に十分な抗炎症・鎮痛治療を行った上で.尿酸降下薬の投与を開始することが初めて提案されています。 痛風の急性期におけるインドメタシン治療へのアロプリノール治療の追加は.疼痛緩和に影響を与えないことを確認したRCTもあるが[8].この見解をさらに確認するためのより大きなサンプルを用いたRCTはない。 間欠期のない慢性痛風では.尿酸降下薬に加え.消炎鎮痛薬による治療が必要です。
尿酸降下薬治療の薬剤選択：尿酸降下薬治療を開始する前に24時間尿酸を測定し.患者の尿酸代謝を把握して薬剤選択の指針とすること。 尿酸の排泄が悪く.痛風の初期から中期に多い場合は尿酸排泄.尿酸の合成が過剰で.痛風の中期から後期に多い場合は尿酸合成抑制が主な治療法となっています。
利用可能な尿酸排泄薬の中で.ベンズブロマロンが優先されるべき理由は以下の通りである。
(1)確実な有効性：プロベネシドの目標達成率は92％.65％と有意に優れており.アロプリノールの目標達成率も52％.26％と優れています。
(2) 低い副作用：腎機能要件が低く.Ccr>25ml/minであり.プロベネシドのCcr>80ml/minと比較すると.低い。
(3) 薬物相互作用が少ない：ヒドラジンとベンゾスルファニロンのみが.ベンズブロマロンの尿酸排泄を減少させる。 第二世代の尿酸排泄薬であるRDEA-594は.まだ発売されていませんが.Benzbromaroneと同様の作用機序で.肝毒性がないという優れた特徴を持っています。
アロプリノールは尿酸合成阻害剤として一般的に使用されており.100mg/日以下から少量ずつ増量し.中等度から重度のCKD患者ではアレルギー反応がない場合は50mg/日から開始し.徐々に300mg/日以上まで増量することが望ましいとされています。 腎不全のある患者には減量する必要があり.Ccr＜15ml/minでは禁忌である。 アロプリノールに対する副作用として.重篤な過敏性症候群（stevens-Johnson症候群.中毒性表皮水疱症等）が約5％に認められ.死亡率は20～25％であることを考慮してください。 過敏反応の危険因子としては.腎不全.サイアザイド系利尿薬.HLA-B*5801陽性などが挙げられます。 HLA-B*5801遺伝子陽性はアジア人で6～12％であり.2012年のACRでは.アジア人のアロプリノール使用前に速やかにHLA-B*5801を検査し陽性者には禁忌を.また遺伝子検査ができる場合は薬剤投与前に実施すべきとしています（2008年に台湾で施行されました）。
もう一つのキサンチンオキシダーゼ阻害剤であるフェブキソスタットは.2009年にFDAから販売承認を受け.2013年に中国に導入され.EULARやACRでは尿酸降下剤の第一選択薬として分類されています。 フェブキソスタットはアロプリノールと比較して.プリン様骨格を持たず.特にアロプリノールアレルギー患者に対して致命的なアレルギー症候群を引き起こすことが少ないこと.酸化的・還元的両方のキサンチンオキシダーゼを阻害して尿酸生成抑制作用が強いこと.軽度から中等度の肝障害・腎障害に対して用量調節が不要で腎不全でも安全な点などが特徴[10]であります。 アロプリノールによる治療が適さない患者さんにおいて.有効性.安全性.忍容性に優れています。 ただし.重度の肝障害（肝代謝）.冠動脈疾患.心不全のある患者さんには適しません。
難治性痛風に対しては.通常.尿酸排泄促進薬＋尿酸生成抑制薬の2剤併用が検討されますが.類似薬の併用はありません。
併存疾患のある患者さんには.尿酸排泄薬の「二重苦」を用いることができます。 降圧剤コクサルタンは近位尿細管での尿酸再吸収を抑制することで尿酸排泄率を30％上昇させることができ.フェノフィブラートは中性脂肪を下げながら尿酸排泄を促進し.血中尿酸を15～30％低下させ.高脂血症と冠動脈疾患を合併した患者には.コレステロールの低下だけでなく尿酸も6，4～8，2％下げるアトルバスタチンが使えるようになります。
また.尿酸の分解を促進する新薬「プリスクリプティブ」が海外で販売されています。 体内で尿酸を分解することで.尿酸プールを急速に枯渇させ.血中尿酸値を低下させる。 痛風結石が早く消えるという優れた利点がある。 しかし.臨床応用におけるインフュージョンリアクションの発生率は約8～11％と高い。 また.本剤の使用により誘発される急性痛風発作の頻度が.本剤の使用を制限する重要な問題である。 このため.Precahiは現在.従来の尿酸降下療法が奏功しない難治性痛風の成人患者さんにのみ使用されています。
まとめると.血中尿酸値を一定に保つことが痛風治療の核心であり.治療の目標であり.回復の保証である。 この目標を達成するためには.食事管理を重視し.適切な尿酸降下薬を選択し.急性発作時には適時に抗炎症薬や鎮痛薬を投与することが重要です。 さらに.生活習慣の指導や併存疾患の治療も重要視されるべきです。