尿路結石の薬物治療
尿路結石の治療には.薬物療法.体外衝撃波結石破砕術.経皮的腎結石破砕術.各種腔内結石破砕術.切開による外科的結石除去術など.さまざまなものがあります。 治療法の選択は.病状.患者さんの状態.結石の大きさ.位置.形状.組成.既往歴の長さ.合併症の有無などを考慮して行われます。 一般的には.（1）直径0.6cm以下の結石.（2）表面が滑らかで比較的規則的な形状.（3）重篤な感染がない.（4）結石の下に尿路閉塞や狭窄がない.（5）純尿酸結石とシスチン結石.（6）罹患期間が短く.尿流計で腎機能が適正.（7）明らかに代謝性疾患が診断されている.などが好ましいとされる.あるいは主に投薬で治療することができるとしています。
有効で広く受け入れられる医学的な治療方法はまだ得られていません。 その主な理由は.尿路結石組成や結晶生成因子の修飾が内科的治療や予防法としてまだ有効でないこと.第二に.ほとんどの研究が前向き.プラセボ対照.ランダム化の基準を満たしておらず.観察症例数が少なく.治療解析が不十分であることが多いからである。 効果的な内服治療の最も重要な目的は.尿の成分を修正することではなく.結石の再発を抑えることである。
結石の溶解と体積減少は.この有効性のエビデンスが明白であり.容易に測定・評価できるため.薬物療法が有効であることの最良の証拠となるが.結石薬の有効性の評価には多くの問題点がある。 主なものは.1）結石の溶解や体積減少の評価において.測定方法と測定者の両方に誤りがあること.2）結石の再発の評価が本質から外れていること.である。
また.尿路結石の薬物療法には.1）D-penicillamine.Zyloprim.クエン酸製剤などの副作用 2）長期使用に対する耐性が低い 3）該当する薬剤の長期試験が難しいという問題もある。 4) 尿酸結石やシスチン結石に対しては.減尿が好ましい治療法である。 しかし.尿pHの厳密なモニタリングが必要であり.そうでなければ尿アルカリ化の治療効果を証明することは困難である。
結石の成分は混在していることが多く.化学組成によってカルシウム含有結石.尿酸結石.感染結石.シスチン結石の4つに分類される。 これら4種類の結石について.それぞれの薬物療法を以下に説明する。
カルシウムを含む石
カルシウムを含む結石の主成分はシュウ酸カルシウムとリン酸カルシウムである。 純粋なシュウ酸カルシウム結石と.シュウ酸カルシウム＋リン酸カルシウムの混合結石が最も一般的です。 純粋なリン酸カルシウム結石はまれで.その形成は尿細管性アシドーシスが原因であることが多い。
カルシウム含有結石の薬物療法は古くから行われており.クエン酸アルカリ製剤やチアジド系（クラス）利尿薬がよく使用されています。
1）クエン酸アルカリ製剤
作用機序：腸から吸収されたクエン酸は.ごく一部が尿中に排泄され.大部分は血液中に入り代謝される。 アルカリ性クエン酸塩製剤は.主に尿細管細胞のpHを上昇させることにより尿中クエン酸塩を増加させます。 尿中のクエン酸濃度が高くなると.シュウ酸カルシウムやリン酸カルシウムの飽和状態が低下し.結石結晶の成長・凝集も抑制されます。 また.クエン酸製剤には.尿酸の飽和を抑える働きがあります。 このように.クエン酸製剤はシュウ酸カルシウム.リン酸カルシウム.尿酸結石の形成を抑制することができます。
副作用：クエン酸製剤を投与された患者さんの42％に軽度の副作用が.26％に中等度の副作用が.12％に重度の副作用（通常.下痢）が認められました。
2) サイアザイド系利尿剤
作用機序：サイアザイド系利尿薬と低ナトリウム摂取の組み合わせは.カルシウムの尿中排泄を減少させることができる。 チアジド系利尿薬は.尿中カルシウムが正常な患者においても尿中カルシウムを減少させ.尿中シュウ酸およびカルシウムの腸管吸収を減少させることが研究で示されている。 本剤の使用により.尿中カルシウムを20～30％減少させることができます。 また.骨粗鬆症を抑制し.骨折のリスクを軽減することができます。
副作用：サイアザイド系利尿剤による治療には.正常カルシウム血症.副甲状腺機能亢進症.高脂血症.痛風など多くの副作用があります。 また.サイアザイド系利尿剤は.疲労感やまれに勃起不全（インポテンス）を引き起こすことがあります。 特に治療の初期には.患者さんの血中カルシウム.カリウム.尿酸.血糖値などを定期的に確認する必要があります。 耐糖能の低下は.糖尿病を引き起こしたり.糖尿病を悪化させる可能性がある。 この副作用は用量依存的で.主に膵臓のインスリン放出能の低下または末梢でのグルコース利用能の低下によって引き起こされる。 チアジド系（クラス）利尿薬によるカリウムの喪失は.代謝性アルカローシスにつながるので注意が必要である。 その他.脱力感や疲労感など.低カリウムが原因で起こる症状にも注意が必要です。 チアジド系利尿薬で治療を受けている患者のごく一部に.過度の飲酒.低カリウム.うっ血性心不全に伴う重度の低ナトリウム血症が発生することがあります。 また.発疹.溶血性貧血.血小板減少.急性膵炎.閉塞性黄疸.急性肺水腫などのアレルギー反応に注意する必要があります。 サイアザイド系利尿薬は.肝硬変の患者さんには慎重に使用する必要があります。 また.腎障害を悪化させる可能性があります。 尿路結石症に対する初期の研究では.サイアザイド系利尿薬が高用量で使用されていましたが.低用量で1日1回投与する長時間作用型サイアザイド系利尿薬の方が安全性.忍容性.利便性.臨床的有効性が高いことがわかってきています。
3）正リン酸塩
作用機序：カルシウム結石の治療に臨床的に使用されるオルトリン酸塩には.酸性オルトリン酸塩と中性オルトリン酸塩の2種類があります。 作用機序は.1,25(OH)2-vitDの合成を抑制することにより.食物からのカルシウムの吸収を抑え.尿中カルシウムを低下させるものです。 また.骨の脱灰が抑制されます。 中性のオルトリン酸の効果はより顕著で.尿中のカルシウムを減少させると同時に.尿中のリン酸塩の分泌を増加させることで尿中のクエン酸塩を増加させます。 その結果.尿中のオルトリン酸やクエン酸の分泌が増加し.結晶の生成を抑制する能力が高まります。
副作用：一般的な副作用には.下痢.痛みを伴う腹部のけいれん.吐き気.嘔吐などがあります。 また.オルトリン酸の副甲状腺ホルモンへの悪影響にも注意が必要です。
4）リン酸セルロース
作用機序：リン酸セルロース（リン酸セルロースナトリウムも含む）は.腸内でカルシウムと結合して複合体を形成することによりカルシウムの吸収を抑え.最終的に尿中カルシウムを減少させることができます。
副作用：セルロースリン酸ナトリウムの副作用として.下痢がよく知られています。 セルロースリン酸ナトリウムは腸内でカルシウムやマグネシウムなどの陽イオンと錯体を形成するため.高蓚酸尿や低マグネシウム尿を引き起こすことがあります。 そして.他の陽イオンの代謝にも影響を与える。 セルロースリン酸ナトリウムを毎食摂取し.さらにマグネシウム製剤を食間に摂取しなければならないため.患者さんの治療コンプライアンスが悪いのです。
5）マグネシウム製剤
作用機序：マグネシウム製剤は.尿中のマグネシウムがシュウ酸と結合してシュウ酸カルシウムの飽和度を低くすることができるため結石形成を抑制することができ.マグネシウムはシュウ酸カルシウムの結晶の成長を抑制し.尿中のマグネシウムの排泄が増加するとクエン酸が増えてpHを上昇させることができます。 また.マグネシウムはリン酸カルシウムの結晶の成長を直接的に抑制することができます。
副作用：下痢.腹部不快感などが主な副作用で.用量に依存します。 マグネシウム製剤の使用はカルシウムの尿中排泄を増加させる
6) アロプリノール
作用機序・特記事項] アロプリノールは.体内での尿酸の産生を抑え.尿中への尿酸の排泄を低下させる。 高尿酸血症になると.尿酸や尿酸ナトリウムの結晶が生成されます。 この結晶は.理論的にはシュウ酸カルシウム結晶の異種核生成の抑制や塩放出機構による同種核生成の誘導が期待できる。 尿酸やコロイド状尿酸は.グルコサミノグリカンの活性を阻害する。 また.アロプリノールは尿中シュウ酸の分泌を抑制することが報告されています。 したがって.アロプリノールは.カルシウム結石を含む高尿酸尿の患者さんの治療薬となります。
副作用：アロプリノールの高用量投与により.より重篤な副作用が生じることがありますが.通常量または少量投与では十分な忍容性があります。 痛風患者では.アロプリノール投与初期に尿酸結晶が組織から剥離し.血中尿酸濃度が正常値以下になると.急性痛風性関節炎を発症することがあります。 また.吐き気.嘔吐.下痢などの消化器系の反応も起こる可能性があります。 また.末梢神経炎や壊死性血管炎.骨髄抑制が起こることがありますが.再生不良性貧血は稀です。 また.肝障害や間質性腎炎が報告されています。 アレルギー性皮膚炎反応（痒みのある斑点状皮疹など）がごくまれに発生することがあります。
まとめ：現在.シュウ酸カルシウム結石の再発率が高い患者の予防治療には.サイアザイド系（クラス）利尿薬とクエン酸アルカリ剤を使用することが望ましいとされています。 尿代謝因子の変化に基づくこれらの治療法の有効性を支持する証拠はない。 クエン酸アルカリ製剤は.ESWLで治療された大きな結石のある患者や.結石の位置が難しい患者（例えば下部カルシウム結石）において.結石のクリアランスを増加させる可能性があります。 小児患者におけるこれらの薬剤の長期使用についてはより論議があり.一般的には重症の小児にのみ使用されると考えられています。 アロプリノールは.尿酸値が高いシュウ酸カルシウムの患者さんにのみ有効です。
尿酸結石
尿酸結石は.尿のpHが低下したり.尿酸濃度が高くなったりすることで形成される。 このうち.尿pHが低いと尿中の尿酸の溶解度が低くなるため.尿pHの低下が主な原因となっています。 したがって.尿酸結石の主な内科的治療としては.1）水分摂取量を増やして尿量を増やす.2）炭酸水素ナトリウムやクエン酸カリウムなどの薬を飲んで尿pHを6.3～7.0に保つ.3）食物中のプリン体の摂取を控える.などが必要です。
現在一般的に行われている薬物療法：尿酸結石の結石破砕には様々な治療法があり.結石破砕率は86％～100％である。 現在臨床的に使用されている選択肢として.1）クエン酸カリウムナトリウムとクエン酸の混合物（UrolytU.ウロリットU）の使用.2）アロプリノールと重炭酸ナトリウムの使用.3）0.6mol乳酸塩静注とクエン酸ナトリウムまたは UrolytUとアロプリノールの併用.4）0.16M乳酸塩（急性期の患者）または炭酸水素ナトリウムの点滴静注とアロプリノールの併用.4）クエン酸ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウムの使用。 上記のすべての養生法には.一定の尿量を達成するために水をたくさん飲むよう奨励することが含まれています。
シスチン結石
シスチン尿症の患者さんでは.シスチンの尿中排泄量が250mg/g（クレアチニン）を超えると.シスチン結石が形成されることがあります。 シスチンの溶解度は.尿がアルカリ性になるほど高くなるため.シスチン結石の治療には.尿中の遊離シスチンを減らし.尿のpHを7以上に維持し.尿量を増やすことが必要です。
現在服用中の薬：尿中の遊離シスチンを減少させる薬として.D-ペニシラミン塩酸塩.α-メルカプトプロピオニルグリシン.カプトプリルなどがあります。 これらの薬剤は.尿中でシスチンと結合し.より溶解度の高いジスルフィドを形成することができる。 シスチン結石の溶解または再発防止のためには.尿中シスチン濃度が350mg/g（クレアチニン）未満.尿中pHが7.0以上であることが望ましいというのが多くの研究の一致した意見である。
感染した石
感染性結石を予防するための治療の原則：1）既存の結石を外科的手段で完全に除去する.2）尿量を改善するために水分摂取量を増やす.3）. 合理的な抗生物質の使用.4）。 使用；ウレアーゼ阻害剤ビンブラスチン；）。 レボチロキシンなどの薬で尿のpHを下げる。
1) ウレアーゼ阻害剤：ビンブラスチンを5-30ヶ月間使用することにより.感染結石の一部または全部を溶解することが文献上報告されている。
2）尿の酸性化：尿の長期的な酸性化は.アルカリ化よりもはるかに困難である。 メチオニン（メチオニン）は.代替医療として有用です。
3) 抗生物質療法：長期的な抗生物質療法の最大の難点は.結石や結石片が滞留すると.腎集散系に耐性菌が発生する可能性があることである。 研究により.抗生物質とビンブラスチンの併用がより効果的であることが示されています。 リン酸マグネシウム結石の原因となる尿素産生菌としては.ウレアーゼを分泌しないAspergillus chimaera.E. coliが代表的な感染菌として知られています。