B型およびC型慢性肝炎ウイルス感染症は.世界的に大きな公衆衛生上の問題です。 それぞれ4億人.2億人が感染しているとおおよそ推定されています。 この集団は.肝硬変.肝細胞癌.肝不全.食道静脈瘤破裂出血のリスクが高く.今日の肝臓関連死亡の主要原因であり.発展途上国における肝移植の主要な適応症となっています。 しかし.本疾患の自然経過が緩慢であることや.この領域の試験研究に対する倫理的制約から.臨床現場では治療介入の効果を評価するためにサロゲートエンドポイントがよく用いられており.そのサロゲートエンドポイントが真に長期予後を反映していることを証明する必要がある。
抗ウイルス剤の治療効果に関するエンドポイントの定義
HCVとHBVの最も重要な違いは.HCVは排出されるのに対して.HBVは常に肝臓で検出されることです。 したがって.前者の治療目標は持続的なウイルスクリアランスであり.後者の治療目標はウイルスの複製を持続的に抑制することである。 C型肝炎患者におけるウイルスクリアランスとは.血清ウイルスの持続的なクリアランスを反映することが示されているサロゲートエンドポイントである持続的ウイルス応答（SVR）のことを指します。 米国食品医薬品局（FDA）と欧州医薬品庁（EMA）は最近.SVRの定義に必要な治療後の追跡期間を短縮し.SVR12.すなわちPegIFN/RBV治療で12週間連続してHCV RNAが検出されないことを採用しましたが.これは二つの研究結果によって支持されています。
B型肝炎患者の理想的な治療エンドポイントは.抗HBsの有無を問わずHBsAgが持続的に消失することですが.実際には1年間の治療期間で1〜7％しか達成されていません。 したがって.HBeAg陽性患者にとっては.持続的なHBeAg血清転換が満足のいく治療エンドポイントであり.HBeAg血清転換が達成されないHBeAg陽性患者およびすべてのHBeAg陰性患者にとっては.HBV DNAが持続的に検出されないことが望ましい治療エンドポイントである。
治療エンドポイントによってHBV感染症の自然史が変わるか？
HBV DNAの抑制は.すべての抗HBV療法に対する奏効の最も信頼できる予測因子であるが.血清HBV DNAが検出されない状態で抗ウイルス療法を停止すると.大多数の患者はウイルス血症に逆戻りしてしまう。 B型肝炎患者におけるウイルス学的奏効率も.患者の耐性によって制限されており.ラミブジンは80％.アデホビルは29％という高い数値を示しています。 同様に.PegIFNに反応する患者のHBV DNAのカットオフ値も.ウイルス学的奏効率に影響を及ぼします。
血清HBV DNA検査法や治療薬の進歩により.現在ではエンテカビル（ETV）またはテノホビル（TDF）単独で.95％の患者において5年間ウイルス複製を十分に抑制できる（表1.表2）。 治療エンドポイントもHBeAgやHBsAgのセロコンバージョンからRT-PCRによるHBV DNAの検出不能へと進化しています。治療開始12週目に血清HBsAgを定量測定することにより.患者がPegIFNに反応するかどうかを正確に予測でき.したがってIFNを早期に停止して長期NUC療法に切り替えるべき患者を特定できることが研究で明らかにされています。
年齢.ALT値.HBV遺伝子型にもよりますが.HBeAgの自然セロコンバージョンが慢性キャリアの2-15％に起こり.通常.特に30歳以前に起こった場合は.患者が肝硬変や肝細胞癌になるリスクの低下を予測することができます。 HBeAg血清転換は.HBeAg陽性患者に対するIFN治療の標準的なエンドポイントとして.世界中で長い間使用されてきました。 HBeAgセロコンバージョンは.PegIFN治療を受けた活動性肝炎患者の約1/3で達成され.ベースラインのHBV DNAレベルが2〜5×ULN.BCP領域およびプレC領域変異を含まないHBV遺伝子型AおよびBの患者では.HBeAgセロコンバージョンが高い発生率を示し（表1）.セロコンバージョンした患者は肝硬変.HCCおよび肝関連死亡のリスクが低下します。 肝硬変.肝細胞癌.肝臓関連死亡の可能性は.セロコンバージョンした患者で減少した。 しかし.長期にわたってHBeAgセロコンバージョンが維持できない人は.HBeAg陰性CHBを発症する可能性があり.これはHBV DNAレベルが2,000 IU/mL未満で維持されている患者.特に第3世代のNUC療法を受けていてコンプライアンスがよく.HBeAgセロコンバージョン率の高い患者でのみ見られる（表2参照）。 また.このような患者では.NUCの投与中止後に血清HBeAgが陽性化したり.血清HBeAg陰性のCHBが発症したりするが.この結果にはさらなる実証が必要である。
したがって.HBeAg血清転換とHBV DNA <2 000 IU/mLを治療エンドポイントとして使用することは.治療患者と未治療患者の両方について.合理的でもっともらしいが理想的とはいえない。
HBsAgの自然消退は.不活性型HBVキャリアやウイルス学的反応を起こした慢性活動性肝炎の患者さんで起こり得ます。 アジアのコホート研究により.95％以上の患者さんにおいて.HBV DNAが検出されないことがHBsAgクリアランスの前提条件であることが示されています。 しかし.IFN治療によるHBsAgクリアランスは.患者のHBeAgの状態.年齢.基礎肝疾患に強く影響され.クリアランス率は約0.5％から2.3％の範囲にあります。 また.直接抗ウイルス療法によるHBsAgクリアランスも低い。 逆に.IFNは直接的な抗ウイルス剤よりも早く.より顕著にHBsAgをクリアすることが示されている。 しかし.いくつかの研究では.血清陰性のHBsAg患者において.潜伏性HBV感染が起こりうることが示されている。 香港の解析では.ほとんどの患者がHBsAgの自然消失後1年から10年以上経過してから肝細胞癌を発症したことから.進行した肝線維化および/または発癌性因子に長期間さらされた潜在的HBV感染の病原的役割の可能性が推測される。 現在.潜伏感染が肝細胞癌発症の危険因子であることを示す証拠が得られています。
進行した肝硬変患者を対象とした研究により.効果的な抗HBV療法が肝臓関連の合併症を予防し.患者の生存率を向上させることが実証されています。
台湾のChangらは10人の肝硬変患者を研究し.そのうち4人で初めて組織学的な反転を記録した。 別の研究では.ほとんどがHBeAg陰性の肝硬変患者96人を対象に.エンテカビルを投与し.PCRでHBV DNAが検出されなくなった5年後に2度目の肝生検を実施する二次解析が行われました。 その結果.70名（73％）でIshak組織スコアが2点以上低下し.71名（74％）で組織学的に肝硬変が逆転した。
進行した肝硬変の患者さんを対象とした研究では.LAMがHBV関連肝疾患の進行を遅らせることができることが実証されています。 本試験における肝疾患の進行率は.プラセボ群24％.治療群9％でした（p=0.001）。 しかし.LAMに抵抗性を示した後にウイルス学的ブレークスルーを経験した患者では.治療32ヶ月目の臨床的エンドポイントイベントの発生率がプラセボ群よりも高かった（11％.5％；P<0.031）。 本試験では.ウイルス学的反応性のある患者において.HCCが唯一の合併症であることが示された（表3）。
抗HBV療法は.CHB患者のHCCを予防するが.肝硬変患者では予防しないことが.系統的レビューで示された。 最近のギリシャのコホート研究で.LAMに長期間反応した肝硬変の患者さんには.肝細胞癌を発症するリスクがあることが確認されました。 しかし.この研究で用いられた治療法は.CHB患者さんの治療に関する国際的なガイドラインではもはや推奨されていません。 また.イタリアの多施設共同研究において.ETV単独投与で4年間にわたりHBV DNAが持続的に検出されないにもかかわらず.患者さんの肝細胞がんの年間平均発生率は約2.5％と.欧州のHBe抗原陰性未治療患者さんの肝細胞がんの発生率と同程度であることが明らかになりました。 しかし.上記の肝硬変患者のHCCは.NUC治療後の延長された生存期間中に発生した。 さらに.LAM（ADV併用または非併用）治療に成功した肝硬変患者の食道静脈瘤は.肝静脈圧較差（HVPG）で測定される門脈圧亢進症の治療患者と同程度に改善することが試験により示されています。
さらに.血清HBV DNA値の持続的な上昇は.独立して肝硬変の失敗を予測した。 アジアの臨床試験では.ETVまたはTDFによる長期のHBV DNA抑制により.ほとんどの患者で臨床的悪化の回復.Child-PughスコアおよびMELDスコアの改善が認められ.LAMによる治療を受けた患者は.未治療の患者に比べて1年間のグラフトフリー生存率が約3倍高くなることが示されました。 他の研究では.第1世代および第2世代のNUCに抵抗性を示した後に補償の喪失を起こした患者さんに対して.第3世代のNUCによる改善治療がまだ可能であることが分かっています。 しかし.臨床的に重症化した患者の約20％が治療開始後6カ月以内に死亡するか.治療開始後2年以内に肝細胞癌を発症すると報告されている。1988年から2007年の間にヨーロッパでウイルス性肝硬変の患者14，717人が肝移植を受け.そのうち37％が抗HBV療法を必要とした。 最も生存率が高かったのはHDV末期感染者（10年生存率90％）で.B型肝炎患者の全生存率は70％を超え.C型肝炎患者の約60％よりも高かった。 最初にNUCで血清HBV DNAを抑制した後.肝移植を受けたHCC患者74人の二次解析では.5年生存率は89％.肝癌の再発は6％に過ぎず.ほぼ全員がミラノ基準を超えて移植された患者であった。 本試験の対象患者と臨床患者の重症度については意見が分かれるところですが.臨床の第3世代NUCで達成されたHBV抑制率は.登録試験で達成されたものと非常によく似ています。
治療エンドポイントによってHCV感染の自然史が変わるか？
非出血性肝疾患の患者さんでは.抗HCV治療によって肝臓関連の死亡は防げません。 まず.疫学調査により.C型肝炎患者さんの死因は肝臓以外の原因が主であり.肝臓関連の原因の3倍以上であることが明らかになっています。 第二に.肝臓関連の合併症で亡くなる患者さんの大半は.肝硬変を発症する必要があり.これも肝細胞癌発症の大きな危険因子とされています。 しかし.肝硬変を発症していない患者さんの生存率にHCVがマイナスの影響を与えるという間接的な証拠があるように思われます。 オーストラリアのAminらは.HCV感染者では肝臓関連の死亡率が.同じ性・年齢層の一般集団の16.9倍であることを明らかにした。 デンマークでは.Omlandらが抗HCV抗体を発症した患者6,292人を分析し.肝臓関連の8年死亡率は.ウイルスをクリアした人の37％で2％だったのに対し.そうでない人は5.5％でした。 米国の大規模な研究でも.SVRが全死亡を減少させることが明らかになりました。 他の研究では.肝硬変を発症していない患者さんにおけるHCVクリアランスの臨床的有用性が示されています。
抗HCV療法の第二の目標は.ウイルスによって引き起こされる肝外臨床症状を防ぐことです。 HCVは神経系と腎臓を冒すクリオグロブリン血症を引き起こし.糖尿病と頸動脈硬化の発症リスクを高める可能性があります。 同様に.HCVは一部の患者さんで非ホジキンリンパ腫の発症につながる可能性があります。 SVRがこれらの疾患の多くを改善または発症を予防することができるという証拠があります。
HCV感染による肝硬変の患者さんは.肝臓に関連する死亡のリスクを抱えています。 多くの研究により.SVRがC型肝硬変患者の生存率を向上させることが示されています。 その中で.日本の東京大学の吉田らは.SVRを達成した患者では.HCCの年間発生率が低く.5年間の肝臓関連死亡率が低いことを報告しました。 日本の東京女子大学の研究でも.同様の結果が報告されています。
イタリア・ミラノのBrunoらは.SVRを達成した患者では.治療が失敗した患者よりも肝臓関連の合併症.HCC.肝臓関連の死亡の割合が低いことを明らかにした。 Veltら（Erasmus MC University Medical Centre.オランダ・ロッテルダム）は.SVRが肝不全を含むすべての肝臓関連イベントのリスクを低減することを確認した。 フランスのクリシーにあるCardosoらは.ブリッジング線維症または肝硬変の患者307人を治療終了後3.5年間追跡調査し.SVRを達成した患者は達成しなかった患者に比べて.肝臓関連の合併症.肝臓関連の死亡.HCCの発生率が有意に低いことを明らかにした。
イタリアの2つの研究で.門脈圧亢進症の臨床経過に対するSVRの効果が確認されました。 Brunoらは.患者218人を最長18年間追跡調査し.SVRが食道静脈瘤の進行を防ぐことを明らかにしました。 D’Ambrosioらは.IFN治療を終了した127人を108カ月間追跡調査し.SVRにもかかわらず.以下のような結果を得ました。 を投与したところ.食道静脈瘤の発生率が減少しました。
本試験では.SVRが進行した肝線維症／肝硬変C型肝炎患者におけるハードクリニカルエンドポイントを予防し.METAVIRスコアを改善し.肝臓関連の合併症を低減することが実証されています。
Malletらは.肝硬変が改善されたSVR達成患者において肝臓関連の臨床イベントが減少し.肝移植後にHCV感染が再発した患者においてSVRを達成した場合.臨床的に有益であることを明らかにした］。 また.最近の研究では.肝移植を待つ患者さんがIFN療法によりHCV RNAの検出不能を達成すると.HCVに再感染する可能性が低く.移植後にHCVに感染しても.約70％の患者さんが治癒できることがわかっています。
要約すると
抗HBV療法や抗HCV療法の効果を評価するために一般的に用いられているサロゲートエンドポイントは.非常に実用的な指標であるが.実際の医療現場では必ずしも有効ではなく.主な問題は診断不足や治療へのアクセスにおける不平等であることは.現在では確実である。 C型肝炎の場合.IFN治療に対する忍容性や受容性の低さが.今後も臨床成果を制限する大きな要因になると思われます。 HBV感染症の場合.治療へのアクセスを制限する主な要因は.医療費と.患者が長期間の服薬に消極的であることです。 結論として.有効な抗HBVおよび抗HCV治療法が初めて導入されてから30年以上が経過しましたが.診断率の向上.治療への平等なアクセスの確保.より忍容性が高く大多数の患者に恩恵をもたらす有効な抗ウイルス治療法の開発には.依然として努力が必要とされています。