血栓症とは.ある条件下で循環血液中の成分が血管内に塞栓を形成し.血管の一部または全部が閉塞して対応する部位への血液供給が損なわれる病態のことである。 血栓症による急性臨床症状には.急性心筋梗塞.虚血性脳卒中.肺塞栓症.播種性血管内凝固症候群（DIC）などがあり.これらはしばしば生命を脅かすものです。 血栓症のメカニズムと治療の進歩について以下に説明します。
1.血栓の形成過程と分類
血栓形成は.内皮傷害後に露出したコラーゲン表面に血小板が付着し.付着した血小板からアデノシン二リン酸（ADP）やトロンボキサン（TX）A2が放出されて.血小板の付着・凝集がさらに促進されて血栓（血栓頭）が形成されることにより起こります。 血栓の本体が形成され.最後に局所の血流が停止して血液が凝固し.血栓の尾部が形成される。 血栓の位置や成分によって.次のように分けられます。
(1) 白色血栓：血流の速い部位（動脈.心室など）に発生し.フィブリンや赤血球は比較的少なく.主に血小板で構成されています。
(2) 赤い血栓：血流が極端に悪くなった部位や止まった後に発生し.フィブリンと赤血球で構成されている。
(3）混合型血栓：連続的に血栓が形成される過程として現れることが多い。 僧帽弁狭窄症や心房細動では.左心房に形成される血栓は混合型血栓である。
(4）ヒアルロン酸血栓：主にフィブリンからなる血栓で.微小循環の細い血管に発生し.顕微鏡的にしか確認できないため.微小血栓と呼ばれています。 血管の種類によって.動脈血栓症.静脈血栓症.毛細血管血栓症に分けられる。
2.血栓症の具体的な発生メカニズム
(1) 動脈血栓症
動脈血栓塞栓症では.動脈の血圧や流速が高いため.トロンビンが局所的に有効な濃度に蓄積されにくく.動脈硬化性プラークに付着して血小板を凝集させて局所動脈の内腔を狭くして初めて.トロンビンが有効な濃度に蓄積されてフィブリノーゲンをフィブリンに変え.ネットワーク血球内に血栓を形成していくのです。
(2) 静脈血栓症
静脈血栓症は血液の凝固亢進とうっ血が原因なので.静脈血栓は主にフィブリンと血球が混ざったものです。 血液の凝固性が高い状態は.現在では血栓症を起こしやすい状態とも言われており.その原因には先天性と二次性がある。 先天性の血栓症になりやすい体質は.アンチトロンビン.プロテインC.プロテインSの不足と.活性化プロテインCに対する抵抗性によって特徴付けられる。 二次性凝固過多は.悪性腫瘍.先天性心疾患.経口避妊薬.ネフローゼ症候群.抗リン脂質抗体症候群などで見られます。 また.長期の安静.大手術後.肥満.静脈瘤なども静脈血栓症の引き金になります。
(3)微小血管血栓症
微小血管内皮細胞による組織因子の発現や.DICのように血液循環中に凝固促進物質が存在することによって起こるほか.血小板が活性化して凝集塊を形成し.血栓性血小板減少性紫斑病や.ヘパリン起因の血小板減少性疾患により微小血管内にヒアルミン血栓を形成して臓器不全に至る場合もあります。
3.凝固・抗凝固システム
(1) 凝固系
生体の凝固系には.凝固と抗凝固があり.両者のダイナミックなバランスにより.正常な生体の血液の流れを維持し.血液の損失を防いでいる。 身体の正常な止血（凝固）は.主に無傷の血管壁の構造と機能.有効な血小板の質と量.血漿凝固因子の正常な活性に依存しています。 このうち.血小板と凝固因子は.生理的な止血（凝固）の重要な構成要素である。 組織因子（tissuefactor, TF）.または凝固第III因子（factor III）は.正常なヒト血漿中に存在しない唯一の凝固因子である。 血管内皮細胞.単球.マクロファージに存在し.脳.肺.胎盤に多く存在する。 炎症.感染.エンドトキシン.免疫複合体は.組織因子の合成と発現に寄与し.血漿中に放出される可能性があります。 DIC.血栓症.エンドトキシン血症.悪性腫瘍では.凝固系の活性化を反映して血漿中の組織因子濃度が上昇する。 つまり.血栓形成は.循環するTFが血栓の表面を絶えず覆い.凝固の開始を繰り返し.最終的に血栓を増大させる過程である。
(2) 抗凝固システム
体内には抗凝固システムが存在し.凝固プロセスをネガティブに制御しています。 体内で最も重要な抗凝固システムには.次のものがある。組織因子経路阻害剤（TFPI）は.クニッツ型セリンプロテアーゼ阻害剤ファミリーに属するタンパク質で.組織因子経路阻害剤-1（TFPI-1）と組織因子経路阻害剤-2（TFPI-2）に分けられる。 TFPI-1は276アミノ酸からなり.N末端.3つの繰り返しKunitzドメイン（K1.K2.K3）.C末端から構成されている。 TFPI-1のKl構造ドメインは第VIIa因子に.K2構造ドメインは第Xa因子に結合し.K3構造ドメインは直接プロテアーゼ阻害機能を持たないが.c末端とヘパリンと細胞表面結合に必要であることが研究により示されている。TFPI-1のK2構造ドメインは第Xa因子に結合してTFPI-Xa複合体を形成し.TFPI-K1構造ドメインは第VII因子と相互作用している Golinoらは.TFPI遺伝子逆転写DNA（cDNA）を動脈内皮細胞にトランスフェクトすると.血管内血栓形成を効果的に予防できることを示し.TFPIが血栓性疾患の優れた治療薬であることを示唆した。 近年.遺伝子組換えTFPI（rTFPI）治療が血栓症を抑制することがわかり.敗血症を対象としたrTFPIの第II相臨床試験で良好な成績が得られています。
組織因子経路阻害剤-2（TFPI-2）は.プラセンタプロテイン5（PP5）またはマトリックス関連セリンプロテアーゼ阻害剤（MSPI）とも呼ばれ.相対分子量32,000のセリンプロテアーゼ阻害剤で.血管系の細胞（内皮細胞.平滑筋細胞.線維芽細胞）により合成されています。 TFPI-2は.マトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）.線溶酵素.トリプシン.キモトリプシン.ヒストプロテアーゼなどのタンパク質分解酵素の活性を有効に阻害し.細胞外マトリックス（ECM）の構造維持.腫瘍細胞の浸潤・転移の抑制に重要な役割を果たす幅広いスペクトルを有するセリンプロテアーゼ阻害剤である。 2遺伝子は.ヒトの肝臓.腎臓.心臓.骨格筋などの正常組織に広く分布し高発現しているが.腫瘍組織ではその発現が低下している。 これは.がん遺伝子の活性化によってTFPI-2の発現がダウンするためである。
TFPI-2の抗凝固作用：TFPI-2は.TF/VIIa複合体に結合して不活性化することによりトロンビン産生を抑制し.また第Xa因子を阻害し.これらの作用はヘパリンにより大きく増強される。TFPI-2は.フィブリンを阻害することによりマトリックスメタロプロテイナーゼ（MMPs）を間接的に抑制している。 また.TFPI-2には動脈硬化の予防効果もあります。 動脈硬化組織では.TFPI2を発現する内皮細胞に加えて.マクロファージ.Tリンパ球.平滑筋細胞にもTFPI2が発現している。 TFPI-2が動脈硬化プラークを保護する効果があることは明らかである。
抗トロンビンIIIは血漿中のセリンプロテアーゼ阻害剤であり.IIa.VII.IXa.Xa.Ⅻa因子の活性中心はすべてセリン残基で.すべてセリンプロテアーゼに属しています。 アンチトロンビンIII分子のアルギニン残基は.これらの酵素の活性中心にあるセリン残基と結合することができるため.これらの酵素の活性中心を「封鎖」して不活性化させることができる。 血中では.アンチトロンビンIIIは1分子あたり1分子のトロンビンと結合して複合体を形成し.酵素を不活性化することができる。 プロテインCは.分子量62,000の体内で合成される重要な生理的抗凝固剤で.肝臓で合成され.ビタミンKの存在に依存しています。 プロテインCは酵素の形で血漿中に存在し.トロンビンとトロンビン調節タンパク質が結合することにより活性化され.活性化プロテインC（APC）となる。 活性化プロテインCは.凝固第Vおよび第VIII因子の不活性化.第Χa因子の血小板への結合制限.線溶の促進など.複数の抗凝固・抗血栓機能を持ち.その主な作用は以下の通りである。
4.血栓症治療の進歩
血栓症の予防と治療の目的は.凝固亢進状態を改善し.血流経路を再疎通または再構築して組織の虚血と壊死を防ぐことである。 抗血栓療法を行うにあたっては.まず.病変部位が静脈か動脈か.血管病変の範囲と部位.血栓の拡大.塞栓症や再発のリスク.抗血栓療法と出血の相対的なメリットとデメリットに注意を払う必要があります。 動脈血栓症は抗血小板療法が中心で.アスピリンやクロピドグレルなどの抗血小板剤を使用することで発症を抑えることができますが.静脈血栓症は主に血液のうっ滞と凝固亢進が原因なので.活動量を増やしてワルファリンやヘパリンなどの抗凝固剤を使い.易塞栓症の有無を注意する必要があります。 血栓症の後.フィブリンから結合組織への変換は時間をかけて行われるため.血栓溶解剤はできるだけ早期に使用する必要があります。
(1) 抗血小板剤
抗血小板剤は.血小板の接着と凝集を阻害することにより.抗血栓作用を発揮する。 作用機序により.血小板代謝阻害剤と血小板膜糖蛋白（GP IIb/IIIa）受容体拮抗剤に分類される。 臨床で最もよく使用されている抗血小板剤は.アスピリン.クロピドグレル.そして圧倒的に強力な抗血小板剤である糖蛋白（GP）IIb/IIIa受容体阻害剤（abciximab.etefibatide.tirofibanなど）である。 シロスタゾールは.ホスホジエステラーゼIII阻害剤であり.ホスホジエステラーゼ活性を阻害しcAMPの分解を阻害することにより血小板凝集および血管拡張を抑制し.血栓症および血管閉塞を防止する。
(2) 抗凝固剤
静脈血栓症の治療は.抗凝固薬が中心です。 抗凝固剤には.ヘパリン.低分子ヘパリン.ワルファリン.ヒルジン（トロンビン直接阻害剤）.遺伝子組み換えヒルジン.デルマタン硫酸.フォンダパリヌクスナトリウム.キメラガトランなどがあります。 このうち.遺伝子組み換えリーチン.フォンダパリヌクスナトリウム.キメラガトランは.近年開発された新しい抗凝固剤です。 フォンダパリヌクスは.生体内でアンチトロンビンIII（ATIII）のペントサン結合部位に選択的に結合し.ATIIIの立体構造を不可逆的に変化させ.内因性・外因性凝固経路の交差点である第Xa因子に対する活性を300倍以上に増加させることができます。 キシメラガトランは.トロンビンの活性部位に直接結合して阻害し.小腸で吸収された後.速やかにメラガトランに変換される前駆体医薬品です。 キシメラガトランの抗凝固反応は予測可能であり.血液凝固のモニタリングは必要ありません。
(3)血栓溶解剤
血栓溶解剤は.静脈内またはカテーテルによる局所投与で.血管を再疎通させることができます。 フィブリノゲンを線溶酵素に変換し.血栓の中にすでにできているフィブリンを溶かすという作用があり.抗凝固療法よりも直接的で効果的である。 血栓ができてから1～2日以内に使用するのが最も効果的です。 臨床で使用されている薬剤は.ストレプトキナーゼ（SK）.ウロキナーゼ（UK）.組織型フィブリノーゲン活性化因子（t-PA）である。 第三世代血栓溶解剤：より迅速かつ特異的な投与が可能という利点がある。 ラルテプラーゼ.モンテプラーゼ.テネクテプラーゼなど。 1999年に英国で発売されたアンキラーゼは血液粘度を低下させる。DSPA-α1はt-PAと同等の血栓溶解能を持ちながらフィブリン特異性が高い天然型血栓溶解剤で.現在第2相臨床試験中である。