ADはどのように診断されるのですか？
ADの完全な診断には.死後の脳の病理学的検査が必要です。 しかし.現在では.詳細な病歴や認知機能の神経心理学的検査などの方法を組み合わせることで.死亡前の診断を95％の精度で行うことができます。 認知症の他の原因として.甲状腺機能低下症.ビタミン欠乏症.感染症.腫瘍.うつ病などを除外する必要があります。 また.ADと前頭側頭型認知症.レビー小体型認知症.クロイツフェルト・ヤコブ病など他の神経変性認知症との鑑別も重要である。
脳画像や脳脊髄液の検査は鑑別診断に役立ちます。 AD患者のMRIでは.学習や記憶に関連する脳領域の萎縮や糖代謝の低下がしばしば認められ.PET検査では異常蛋白沈着（Aβ）の同位体標識リガンドの吸収増加が認められます。 CNS異常にはAβペプチド減少やタウ蛋白レベルの上昇が含まれます。
ADの問題はどの程度深刻なのでしょうか？
とても真剣です これは.人々の寿命が延び.加齢がADの大きなリスク要因となるためです。 AD学会は.有効な予防策がなければ.2050年までに米国のAD患者数は現在の500万人から1100〜1600万人に.全世界では現在の2600万人から1億人以上に増加すると推定しています。 これは.ADの長期経過.患者機能の阻害.コストなどの点から.医療制度に深刻な負担をかけることになります。
ADの原因は何ですか？
ADの原因はさまざまです。 ADを含む神経変性疾患は.Aβ.アポリポ蛋白E（apoE）.微視的に関連する蛋白質であるタウ.パーキンソン病との関連も指摘されているシナプス前蛋白質シヌクレインなど.神経系における有害蛋白質の異常蓄積と関連しているという多くの証拠が示されています。 正常なヒトの脳などでは.アミロイド前駆体タンパク質（APP）がβセクレターゼとγセクレターゼによってせん断されてAβが作られるが.すぐに脳から排除される。
また.タウとシヌクレインは凝集して.それぞれ神経原線維変化とレビー小胞と呼ばれる神経細胞内の封入体を形成する。 アミロイド斑と神経原性絡はADの特徴的な病変であり.一部の患者さんの脳にはレビー小胞も見られます。
これらの病変は.どのように認知障害に寄与するのでしょうか？
これは現在の研究のホットトピックである。 一般に.Aβやタウは神経回路網の異常な活動を引き起こし.学習や記憶などの認知機能を維持するシナプスに損傷を与えると考えられています。 最終的には.興奮毒性（神経細胞上の伝達物質受容体の過剰刺激）.カルシウム障害.炎症.エネルギーおよび成長因子の欠乏に反応して.敏感な神経細胞が萎縮し死亡する。ApoE4はAβおよびタウの異常凝集に関連しており.ミトコンドリアおよびその他の細胞骨格を損傷する可能性もある。
Aβ.タウ.アポE.シヌクレインは他の分子と相互作用し.神経活動や生存のための様々なシグナル伝達経路に影響を及ぼす。 トランスジェニックマウスやその他の実験モデルを用いて.この複雑な関係を研究し.ADの発症に関連する最も重要な生化学的シグナル伝達カスケードを同定してきた。
ADは遺伝するのですか？
そうです。少数派の早期発症AD患者（おそらく1％未満）の病因は.常染色体優性遺伝で.APP.プロジェリン1および2（PS1.2）などAβ生成に関与するタンパク質をコードする多くの遺伝子の変異と関連しています。 プロジェリンは.ガンマ・セクレターゼ複合体の酵素的中心である。 ADに最も関連する遺伝的危険因子は.アポE4をコードするAPOEε4であり.アポEのうちアポE3が多く.アポE2が少ないことは.ADの保護因子である。 白人のAD患者の60％以上が少なくとも1つのAPOEε4遺伝子を持っている。 ADとの関連が明らかな他の遺伝子変異としては.他のアポリポ蛋白質遺伝子.クラスタリン（apoJ）.細胞内輸送体蛋白質PICALM.補体成分（3b/4b）受容体1があり.これらはAβレベル.シナプス機能.炎症に影響を与える可能性があります。
非遺伝的要因とは何ですか？
ADの危険因子には.低学歴.重度の頭部外傷.脳血管疾患.糖尿病.肥満なども含まれる可能性があります。 しかし.これらを避けることでADの発症が抑えられるかどうかは不明で.特にリスク遺伝子を持つ人は.他の疾患遺伝子や環境因子と相互作用していると考えられています。 健康な人が.PS1突然変異のために.あるいはAPOEε4遺伝子を2つ持っているために.あるいは1つ以上のリスクの低い遺伝子を持っているが太りすぎや糖尿病を患っているために.早期にADを発症する可能性があるのです。
加齢とADの関係とは？
加齢はADの最も重要なリスクファクターです。 ADの最も危険な常染色体優性遺伝子の突然変異であっても.通常.40歳か50歳になるまで重大な病変を引き起こすことはない。 若い脳をADから守るメカニズムには.高レベルの成長因子.良好なエネルギー代謝.効果的なタンパク質のミスフォールディング除去機構と細胞修復などがあります。 これらの保護機構が失われることで.ADの発症が助長されるのです。 また.加齢により肥満.糖尿病.動脈硬化が増加し.これらは代謝や血管のメカニズムを通じてAD発症の一因となる可能性があります。
免疫細胞.特にマクロファージやミクログリア.アストロサイトは加齢に伴い炎症活性が高まることから.炎症はこれらの因子の共通経路である可能性があります。 このような活動の増加は.有益なものもあれば.ADなどの老化関連疾患の一因となるものもあります。
適切な治療法はあるのか？
現在.AD治療薬には.アセチルコリンエステラーゼ阻害薬.グルタミン酸受容体拮抗薬.うつ病や行動異常の治療薬の3種類があります。ADは脳内のアセチルコリン濃度が低下し.その分解酵素であるアセチルコリンエステラーゼを阻害するとコリン作動性の神経伝達が増加します。 グルタミン酸受容体の過剰な刺激による興奮毒性はADと関連しており.この受容体をブロックすることが治療対策になると考えられます。 いくつかの臨床試験では.アセチルコリンエステラーゼまたはNMDA受容体の阻害により.ADに何らかの改善が見られたが.その効果は小さく.ADを治癒または逆転させるものではなかった。
食事や生活習慣の改善には効果があるのでしょうか？
血管疾患とADには関連性があるため.高コレステロールや高血圧を避ける健康的な食事や生活習慣を取り入れることがADの予防につながると考えられることが多いようです。 定期的な運動は.脳の記憶脳領域の成長因子を増加させます。 疫学的研究により.社会参加や積極的な思考がADのリスクを低減することも示されています。 マウスモデルでは.活動量を増やし.環境を豊かにすることで.AD様症状の発症を予防したり.遅らせたりすることができます。 しかし.これらの研究では.対照群の状態が比較的悪かったため.「充実した環境」の効果が誇張されている可能性があります。
他の治療法はないのでしょうか？
今.最も重要なことは.AD患者さんとそのご家族を.慎重にデザインされた.よく管理された前向きな臨床試験に登録することだと私は考えています。 臨床試験において.AD患者や健康な高齢者の割合を増やすことが重要である。 逆に.効果が実証されていない一般用医薬品や漢方薬は.いわゆる「食事療法」として推奨されません。
これらの化合物の名声は一過性のものであることが多く.また.交絡変数（「ノイズ」）という厄介な負荷も加わっている。また.被験者の交絡変数（「ノイズ」）という厄介な負荷が加わり.有益な臨床試験の設計というタスクを複雑にしています。
薬の臨床試験の多くが失敗するのはなぜか？
理由はいくつもあります。 また.治験の結果.創薬ターゲットが重要な発症メカニズムに対応していないことが判明したケースもあります。 また.この多因子性疾患では他の発症メカニズムがまだ働いているため.薬剤が1つの発症経路をブロックしても.全体としての効果は小さいかもしれません。 例えば.最近の抗Aβ剤の臨床試験では.APOEε4遺伝子保有者は非保有者に比べて副作用が多く.治療効果も低かったとされています。
また.薬が最も関連性の高い指標に影響を与えるかどうかの評価も難しい。 Aβオリゴマーは.アミロイド斑よりもシナプス機能や認知機能を損なうという実質的な証拠がある。 プラーク数はX線検査法で測定できるが.Aβオリゴマー量は患者さんで測定できないため.抗Aβ治療が有害なAβオリゴマー量を減少させるかどうかは不明である。 また.治療の失敗も「too little, too late」によるもので.ADは何年も気づかないうちに進行していることがあります。 私の同僚の中には.ADのいわゆる臨床初期段階でも.実は脳機能が不可逆的に進行する段階に達していると考えている人もいます。
ADを逆転させることは可能か？
これは.AβやApoE4などのAD関連因子が脳の回復機構を損なうものの.他の臓器に比べてはるかに可塑性の高い脳の可塑性に依存している部分がある。 一方.これらの要因を取り除くことで.その強力な修復機構が回復し.その結果.損傷した神経回路が修復されたり.バイパスされるのを助け.機能回復を実現することが可能になると考えられます。 様々な原因で神経を損傷した後.多くの人が良好な神経機能の回復を示す。 したがって.AD損傷脳において.再生阻害剤を除去した後に同様の機能回復が可能かどうかを調べる実験が必要である。
幹細胞治療は可能ですか？
幹細胞治療の考え方は.幹細胞が損傷した神経細胞の代わりをする可能性に基づいています。 しかし.ADは脳の異なる領域にある複数の神経細胞が侵される病気であるため.課題は残されています。 特に.有害なタンパク質や炎症メディエーターが多く存在するADという悪環境の中で.幹細胞をこの種の細胞に分化誘導し.傷ついた神経回路に効果的に組み込むことができるかどうかは不明である。 有害因子を排除することで.再生・修復に寄与しています。
幹細胞の現在の効果は.ADの複数の病因を研究するためのモデルとして機能することです。 患者の皮膚細胞から多能性幹細胞を分離し.神経細胞などの脳細胞に分化させることができるようになったのです。 これらの細胞モデルを比較することで.異なる患者における原因因子や制御遺伝子を特定することができるかもしれません。
予防は可能か？
予防的な治療は.ADの最初の症状が現れる何年も前から始める必要があります。 このような長期間の治療には.副作用の少ない薬剤と.重大なリスクファクターを持つ人を見分ける能力が必要です。 研究の進歩はあるものの.現在のところ信頼できる早期バイオマーカーはありません。 現在.脳容積の変化.糖代謝.脳内アミロイド沈着.脳脊髄液Aβおよびタウレベルの測定が.リスクのある人の特定に役立つかどうかを判断するAD神経画像研究が行われています。 血漿プロテオミクス研究により.ADの早期診断に利用できる可能性のある多くのタンパク質「フィンガープリント」が発見されました。 全ゲノムシークエンスはまだルーチンのスクリーニング手段としては利用できないが.APP.PS1.PS2.APOEε4などの既知の優性遺伝子変異のスクリーニングは大きな関心事である。
誰もが遺伝子検査を受ける必要があるのでしょうか？
家族歴.生活への期待.病気予防への期待など.さまざまな要素を考慮する必要があります。 もし.家族に早期発症のADの症例があり.子供を持つ予定があるのなら.ADに関連する常染色体優性遺伝子の変異のスクリーニングが適切である。 結論として.ADの遺伝子スクリーニングは.経験豊富な医師と遺伝カウンセラーの助言がある場合にのみ行うべきである。 多くの臨床医は.APOEε4やその他の感受性遺伝子のスクリーニングを推奨していない。これらの遺伝子は危険因子であるが.キャリアの中にはADを発症しない者もいるためである。
また.有効な予防策がないため.病気に打ち勝つための参考にはなるものの.その人の発症リスクを判断することはあまり意味のないことなのです。
私たちに希望はあるのでしょうか？
もちろん.ありますよ。 ADのメカニズムが解明されれば.症状ではなく原因をターゲットにした薬が開発されるでしょう。そのような薬はすでに臨床試験中であり.さらに多くの薬が開発中です。 ゲノミクスやプロテオミクスを用いたリスク要因の大規模な特性解析により.患者さんのタイプに応じて最適な薬剤を特定することができます。 最も代表的な患者さんを選ぶことで.臨床試験の効率を高め.長期的な保護治療戦略の指針を示すのに役立つ。