がん性悪液質は.悪性腫瘍患者の全身の複数の臓器系を含む一般的な症候群であり.治療プロトコールの実施に影響を与え.化学療法の感受性を低下させ.治療の難易度や関連する治療合併症の発生を増加させ.がん患者のQOLに深刻な影響を与え.生存期間を短縮させ.がん患者の主な死因となっている。 今日まで.癌性悪液質のメカニズムに対する理解が進んでいるにもかかわらず.癌性悪液質に対する臨床治療はまだ非常に限られている。 がん性悪液質の診断基準および病期分類基準を定義することは.悪液質の診断を標準化し.悪性腫瘍の異なる病期における悪液質の程度についての理解を向上させ.臨床治療をよりよく導くのに役立つであろう。 悪性疾患の合理的な治療は.腫瘍患者のQOLをさらに向上させ.生存期間を延長させるであろう。 海南医科大学附属病院放射線治療科 Lu Yanda 1 診断 悪液質に対する理解はこの10年間で徐々に深まってきたが.臨床試験においても臨床現場においても.その正確な定義や診断基準.悪液質の等級基準はまだ不足している。 がん悪液質は単純な体重減少ではなく.多因子性の症候群である。 癌性悪液質の診断と病期分類の基準を明確にすることは.癌性悪液質の早期治療を容易にし.悪性腫瘍と悪液質を有する患者の予後を改善するであろう。 最近.癌性悪液質の診断および病期分類基準に関する国際的なコンセンサスがLancet Oncol誌に発表された。 がん悪液質は.従来の栄養支持療法では完全には回復しない臨床的特徴.栄養支持に対する部分的または非感受性.骨格筋量の減少（脂肪量の減少を伴うか伴わない）の進行性発現.およびその結果としての機能障害を特徴とする多因子性症候群.および食物摂取量の減少および代謝亢進の異常による負の窒素バランスおよび負のエネルギーバランスを特徴とする病態生理と定義される。 病態生理は.食物摂取量の減少と異常な代謝亢進による負の窒素バランスと負のエネルギーバランスによって特徴づけられる。 同大会では.5％の体重減少またはBMI（体格指数）20kg/m2未満.あるいはすでに骨格筋量を失っている人の2％の体重減少をがん性悪液質の診断基準とすることが提案された。 また.がん性悪液質の分類と臨床管理には.食欲不振や食事摂取量の減少.異化作用の亢進.機能的・心理社会的障害につながる筋肉量の減少を含めるべきであると提案した。 今回.8カ国の専門家が共同で.悪液質を前悪液質.悪液質.難治性悪液質の3段階に分類する国際的なコンセンサスを得た。 具体的な病期分類の基準は以下の通りである：神経性食欲不振症や代謝性変化を伴う体重減少が5％未満の患者は前悪液質期に入ったと考えられ.体重減少が5％を超えるか.6ヵ月以内にBMIが20kg/m2未満になり.体重減少が2％を超えるか.乏筋炎に一致する四肢骨格筋指数（男性は7.26kg/m2未満.女性は5.45kg/m2未満）で体重減少が2％を超える患者は前悪液質期に入り始めたと考えられる。 異化作用があり.抗がん剤治療に反応せず.WHOフィットネススコアが低く（3または4）.生存期間が3ヵ月未満の進行がん患者は.難治性悪液質の段階に入ったと考えられる。 この国際的なコンセンサスを参照することで.がんによる悪液質の実験的研究や臨床的な診断・治療の発展が進むであろう。 この研究で導入されたがん性悪液質の定義には.顕著な臨床的特徴として体重減少が含まれており.がん患者の約半数がさまざまな程度の体重減少を経験し.がん患者の約86％が人生の最後の2週間に体重減少を経験している。 1ヵ月あたり2.75％以上の体重減少は.がん患者の予後の重要な指標として用いられており.ホルモン状態における体重減少は.慢性的な飢餓や一般的な神経性食欲不振症によるものとは全く異なることが提唱されている。 悪液質は.がん.AIDS.手術.重度の外傷.栄養失調.敗血症などで起こりうる。 飢餓による体重減少とは異なり.がんの悪液質は.早期の飢餓によって脳と赤血球の肝グリコーゲンとミオグリコゲンが枯渇し.糖新生が促進され.脂肪の利用に速やかに転換され.遊離脂肪酸がケトン体に転換され.末梢組織や脳組織でも利用されるため.筋肉を温存することができる。 神経性食欲不振症では.体重減少の3/4は脂肪減少によるもので.筋肉減少によるものはわずかである。 しかし.がん性悪液質では.体重減少は.脂肪量の減少の有無にかかわらず.骨格筋量の減少が支配的である。 したがって.体重減少が同じであれば.がん性悪液質は神経性食欲不振症よりも多くの筋肉を失う。 食欲不振はしばしばがん性悪液質と関連するが（15％～40％）.がん性悪液質の主な原因ではない。 栄養不良のがん患者における摂取量の減少の程度は.筋肉および脂肪の減少が摂食量の減少に先立って生じているにもかかわらず.栄養不良の程度とは一致しない。 カロリーの追加供給は.がん性悪液質における身体組成の変化を逆転させることはなく.がん性悪液質の発症を逆転させることもない。 非経口栄養は脂肪蓄積を一時的に維持することはできるが.身体の無脂肪体重を維持することはできず.がん性悪液質の平均生存期間および長期生存期間を延長することはできない。 したがって.がん性悪液質の機序は飢餓のみよりも複雑である。 2 治療 2.1 従来の治療法：栄養支持療法は.がん性悪液質患者の代謝状態を改善し.身体の免疫力を高め.患者の生活の質を向上させることができ.また.身体の器官の生理機能を効果的に回復・維持し.化学療法およびその他の薬剤の生物学的利用能の改善を促進することができる。 現在.アルギニン.グルタミン.各種分岐鎖アミノ酸などの特殊基質を含む免疫栄養製剤が.進行がんおよびがん性悪液質の患者の治療に臨床応用されている。 しかし.栄養支持だけでは.食欲不振が主要な症状である悪液質状態を回復させることはできないことが研究で示されており.従来の治療では.悪液質の末期には栄養支持と併用して以下のような治療が行われることがほとんどである。 2.1.1 摂食を補助する食欲刺激薬：メドロキシプロゲステロンは合成プロゲステロン誘導体であり.直接的および間接的な経路で代謝に影響を与え.同化作用を有するサイトカインを産生することにより食欲およびカロリー摂取を増加させることができる。 メドロキシプロゲステロンによって患者の食欲と体重は増加するが.骨や内臓蛋白のマーカー分子は有意に増加しない。 主な副作用は.高用量での血栓塞栓症.頭痛.一過性の副腎皮質機能不全.貧血.昏睡.不眠などである。 さらに.プロゲステロンは筋肉比を減少させ.脂肪比を増加させるため.これらの副作用は悪液質のルーチン治療としてのメゲストロールの使用に影響を及ぼす。 2.1.2 不安解消のための抗うつ薬：四環系抗うつ薬であるミルタザピンは.主にうつ病の治療に用いられ.患者の気分を改善することで食欲を増進し.体重を維持する。 しかし.他の食欲増進薬と同様に.食欲不振を改善し体重を増加させるものの.骨格筋や内臓のマーカー蛋白分子は増加せず.悪液質に対する有意な効果はない。 2.1.3 嘔吐を防ぐ制吐薬：ドロナビノールはインド麻由来の制吐薬で.食欲と気分を増進させる。 AIDS関連体重減少患者における食欲増進効果は肯定的であるが.その薬物動態は深く研究されていない。 加えて.投与量のコントロールや幻覚.抑うつなどの副作用がないため.がん性悪性腫瘍への使用は制限されており.緩和ケア患者の補助的治療としてより適切である。 2.2 新しい治療法 2.2.1 エイコサペンタエン酸：エイコサペンタエン酸（EPA）はn-3系脂肪酸で.哺乳類では合成できず.食事からしか摂取できない。 EPAはインターロイキン（IL）-6遺伝子のプロモーターを阻害し.IL-6の産生を減少させる。膵臓がん患者の場合.IL-6の産生を抑制し.肝細胞による急性反応性タンパク質の産生を抑え.体重を安定させることができる。 実験室および臨床研究では.EPAに抗腫瘍作用と悪液質作用があることが示されている。 動物モデルを用いた予備研究では.悪液質患者では.タンパク質の加水分解と筋管アポトーシスの増加と並行して.核因子-κB（NF-κB）がアップレギュレートされることが示されている。 n-3系脂肪酸とEPAカプセルの使用は.進行膵癌患者の体重維持と.体重減少患者のQOL改善に重要であることが示されている。 n-3系脂肪酸は.NF-κBをダウンレギュレートし.炎症反応を調節することで.統合線維芽細胞タンパク質の破壊を防ぎ.その結果.血清タンパク質と除脂肪体重が増加し.機能が改善することが研究で示されている。 2.2.2 成長ホルモン放出ペプチド：成長ホルモン放出ペプチドは.成長ホルモンの天然リガンドであり.主に胃で産生され.食欲を促進することができる唯一の循環ホルモンである。 成長ホルモン放出ペプチドは成長ホルモンの分泌を促進し.同じ環境下では成長ホルモン放出ホルモンの数倍の力を発揮し.成長ホルモンは脂肪分解.脂質合成.筋原性細胞分化.筋成長を促進する。 FDAは.関節痛.手根管症候群.インスリン抵抗性.ナトリウム貯留.末梢性浮腫などの副作用を伴う.消耗性エイズ.非経口栄養に依存する短腸症候群.小児慢性腎臓病.成長ホルモン欠乏症の患者への遺伝子組換え成長ホルモンの使用を承認している。 成長ホルモン放出ペプチドによる成長ホルモン分泌の刺激では.このような副作用はほとんど起こらない。 一方.成長ホルモン放出ペプチドは前抗原性炎症因子の産生を阻害する。 in vivoおよびin vitroでは.11-1 B.IL-6.腫瘍壊死因子-αなどの炎症性サイトカインの産生のみを阻害する。 臨床試験では.成長ホルモン放出ペプチドの投与は呼吸器疾患患者の炎症性因子と喀痰好中球レベルを有意に減少させ.逆に抗炎症因子IL-10の産生を誘導した。 悪液質患者では.NF-κBは遺伝的.プロテアソーム経路を介してタンパク質の分解を引き起こし.その活性化は骨格筋プロテアソームの発現とタンパク質の分解を制御し.異化の際に2つの筋肉特異的遺伝子リガーゼ.ユビキチンリガーゼMAFbxと筋リングフィンガープロテイン1（MuRF1）のアップレギュレーションを引き起こす可能性があり.成長ホルモン放出ペプチドはNF-κBの活性化を抑制することができた。 さらに.成長ホルモン放出ペプチドは.インスリン様成長因子（IGF）-1の合成を促進し.ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ-プロテインキナーゼB経路を活性化し.フォークヘッドボックス転写因子0を抑制することにより.MuRF1とMAFbxの発現を抑制する。 したがって.成長ホルモン放出ペプチドは.NF-κBとIGF-1を介して悪液質患者の炎症反応を抑制するのに非常に有効である。 うっ血性心不全.慢性閉塞性肺疾患.癌.末期腎疾患など様々な疾患による悪液質の治療における成長ホルモン放出ペプチドの役割を評価した研究がいくつかある。 これらの研究は.成長ホルモン放出ペプチドの新しい臨床応用の指針として有用であろう。 ラットとヒトを用いた成長ホルモン放出ペプチドの実験では.成長ホルモン放出ペプチドの反復投与により.ラットとCOPD患者の体重が有意に増加し.ラットでは肥満の割合が増加し.ヒトでは肥満の割合が減少した。この違いは.成長ホルモン放出ペプチドの投与量と投与頻度に関係していると考えられ.低用量の成長ホルモン放出ペプチドを週2回.長期間投与した結果.成体ラットでは脂肪率が有意に減少した。 2.2.3 アラモレリン：アラモレリンは成長ホルモン放出ペプチド受容体作動薬であり.成長ホルモン放出ペプチド単独よりも.適用後のIGF-1にはるかに優れた増加を示した。アラモレリンを12週間適用した結果.食物摂取量が有意に増加し.健康なボランティアに投与した後のIGF-1は.実験群で36.5ng/ml.対照群で5.95ng/mlであった 治療6日後.IGF-1は実験群で60ng/mlに達したのに対し.対照群では0であった。 IGF-1は.身体のエネルギーバランスを維持する主な要因である。 3 結論 従来の治療法（栄養補給.食欲増進.抗炎症治療など）は.悪液質の末期から開始されることが多く.体重の変化に基づいて行われるため.患者の体内のサイトカイン変化を改善できないことが多く.悪液質状態を本当の意味で緩和することはできない。 悪液質の初期段階において.EPAと成長ホルモン放出ペプチドを従来の治療法と併用し.体内のNF-κBなどの分子の変化を検出することで.悪液質の有意な寛解が得られ.その結果.患者のQOLと生存率が改善することが判明した。 2013-01-05 06:28 出典：International Journal of Oncology（国際腫瘍学ジャーナル 著者：Liu Zifeng et al
（劉志峰ほか