骨繊維性異形成症（FD）は.正常な骨の部位に繊維組織や織骨を形成し.骨の脆弱化.変形.骨折しやすくなることを特徴とする臨床上よく見られる腫瘍様病変である。 単純に骨を削って移植する方法が臨床では一般的ですが.骨移植量が多く.病的骨折を起こしやすく.一定の再発率もあります。 現在の基礎研究[1]では.骨軟骨異形成症の患者さんの組織では破骨細胞が活性化し.骨破壊を引き起こしていることが明らかになっています。 そのため.破骨細胞の過剰な活動を抑制することがこの疾患の治療目標とされており.ジホスホネートは現在.骨吸収を特徴とする破骨細胞を介した疾患の臨床治療に使用できる最も重要な薬剤群である[2]。 このクラスの薬剤は.骨軟骨異形成症の治療に有効であることが報告されていますが[3].中国ではまだ報告されていません。 2008年6月から2010年3月まで.本剤の治療効果をさらに明らかにするため.8名の骨軟骨異形成症患者を前向きに観察した。 済南軍区総合病院整形外科 于秀淳
材料と方法
I. 一般データ
2008年6月から2010年3月までに.異常骨繊維増殖症患者計8名を対象とした（6名は手術歴があり病理診断.2名は手術歴がなく臨床症状と画像所見から診断した）。 年齢は8歳から59歳までで.平均年齢は27.6歳でした。 発症部位：多発性7例.単発性1例。 臨床データの詳細を表1に示す。
II. 方法
1.薬物治療
海外文献によると.治療法はパミドロネート二ナトリウム点滴とアレンドロネート錠剤の内服であった[4]。 成人にはパミドロネート二ナトリウムとして1回60 mgを4時間以上.小児には1回1 mg/kgを3日間静脈内投与し.3ヵ月に1回.1～2年間.発病に応じて投与し.パミドロネート二ナトリウムの投与の合間にアレンドロン酸錠として10 mg/日経口投与した。 左脛骨に単発の病変を有する患者1名に対し.アレンドロネート錠10mg/日を単独で1年間経口投与した。
2.外科的治療
病的骨折を呈した3例では.2例が閉鎖的整復と外固定.1例が切開的整復と人工骨の局所移植と内固定を行い.いずれも腫瘍の削孔は行わず.術後に全身性のジホスホネートを投与して治療が行われた。 削り取りと移植を行った他の3名では.2名が術後に再発したため.手術を行わず.ビスフォスフォネートのみの治療となった。
3.効果的な観察
(1) 痛み 治療前と治療終了時の骨痛の等級付けと活動性の改善を観察した。 骨痛の等級付け：WHOの等級付け基準による：0級：痛みなし.1級：痛みはあるが我慢できる.普通に生活できる.睡眠が妨げられない.2級：痛みが明らか.耐えられない.鎮痛剤が必要.睡眠が妨げられる.3級：痛みがひどい.耐えられない.鎮痛剤が必要.睡眠に重大な支障がある。 疼痛緩和効果の評価基準：有効：疼痛評価基準が2段階低下.有効：疼痛評価基準が1段階低下.無効：疼痛評価基準が低下または上昇しない。
(2)骨代謝の指標。
I 型コラーゲンのカルボキシ末端テロペプチド（ICTP）： 7 例を治療前後にラジオイムノアッセイで検査.正常基準値 0.158-0.442ug/ L.バッチ内変動係数 6.2%.バッチ間変動係数 7.9%。
オステオカルシン（OC）：7名の患者を治療前後にラジオイムノアッセイで検査し.正常基準値は0-0ug/L.バッチ内変動係数は3.2％.バッチ間変動係数は5.8％であった。
(3) X線性能
治療前後に病変部のX線写真を定期的に撮影し.骨溶解の範囲が縮小しているか.骨皮質が厚くなっているか.病的骨折が治癒しているかなどを観察した。
4.統計処理
まず.各骨変換生化学指標について正規性検定を行ったところ.ICTPとOCの値は正規分布し.x±sで表された。治療前後の同一患者を比較するために.paired t-testを用いた。 統計処理はSPSS 12.0ソフトウェアで行った。
結果
骨痛の緩和と活動機能の改善：ビスフォスフォネートの投与により骨痛は有意に緩和され.骨痛スコアは3級から1級へ1例.2級から0級へ2例.1級から0級へ2例.2級から1級へ1例低下した。 活動機能が大幅に改善されました。
2.骨代謝指標の変化：治療前の血中OCとICTPの平均値は7名でそれぞれ223.10±124.77 ug/Lと1.74±0.90 ug/Lだったが.治療後の平均値はそれぞれ168.81±97.15 ug/Lと1.21±0.48 ug/Lと正常基準より高い値であった。 paired t-testの結果.血清OCは治療後に有意に低下し（p=0.03）.統計学的に有意であった。 治療後の血清ICTPには有意な変化は認められなかった（P=0.059）。
3.X線の変化：薬物治療後の8名のX線写真では.程度の差こそあれ.骨量の増加.溶骨部の減少.骨皮質の肥厚が認められた（図1.2）。病的骨折を起こした3名では.術後平均4カ月で骨折線のぼかし.骨皮質の連続.骨折の治癒が確認された（図3）。
アレンドロン酸の経口投与により.2名に酸逆流.胸やけ等の上部消化器症状が発現したが.投与中止により症状は消失した。8名について.投与前後に肝機能.血液生化学.末梢血白血球・赤血球の検査を実施した。 8名の患者について.アレンドロネート投与前後に肝機能.血液生化学.末梢血白血球数.赤血球数.血小板数を調べたが.異常は認められなかった。
ディスカッション
1.骨軟骨異形成症の治療と薬剤選択
骨軟骨異形成症の原因はよくわかっていませんが.胎生期に正常な骨組織や骨髄組織が.異常に増殖した線維組織に大量に置き換わり.正常な骨組織が溶けてしまう骨形成異常であるとする説が有力です。 また.骨が成熟せず.編む段階で停滞し.線維性マトリックス中の幼児組織が正常な骨組織に取って代わり.正常な海綿体を形成できなくなったという説もあります。 単発の小さなびらんの患者さんでは.削り取りや不活性化骨移植で治療することができます。 しかし.多発性.広範な病変や術後再発.病的骨折の存在する患者に対しては.純粋に削骨術で治療すると臨床治療が非常に困難で.多数の骨移植が必要となり.病的骨折を起こしやすく.一定の再発率を持っています。
より広く受け入れられている遺伝子変異説では.ほとんどの骨軟骨異形成症患者において.Gsα遺伝子（細胞膜上に存在するGタンパク質.すなわちカップリングタンパク質）の活性部位に変異が生じ.アデニル酸シクラーゼ活性が上昇し.細胞内の環状アデノシン一リン酸やインターロイキン6が増加して.異常線維組織の大量増殖を誘導し.環状アデノシン一リン酸やインターロイキン6によって骨折を活性化することが判明している。 インターロイキン6は破骨細胞を活性化し.骨破壊を引き起こす。 破骨細胞の過剰な活動を抑制することが.この疾患の治療の鍵となります。ビスフォスフォネートは.骨吸収を特徴とする破骨細胞を介した疾患の臨床治療に使用できる最も重要な薬剤の一群です。
パミドロン酸二ナトリウムとアレンドロン酸は.第2世代のビスフォスフォネート系薬剤で.骨組織に選択的に吸着し.ハイドロキシアパタイトの溶解を阻害することで破骨細胞の形態変化をもたらし.破骨細胞の活性を直接かつ強力に抑制して骨破壊を制御します。さらに酸産生の抑制.プロスタグランジン合成の制御.リソゾームの放出など.様々なメディエーターを抑制し.破骨細胞の活性化を間接的に低下させる作用を持っています。 これにより.間接的に破骨細胞の活動を抑え.骨吸収を抑制し.痛みを軽減することができるのです。 これらの薬剤は.骨組織中のミネラルの正常な代謝に影響を与えることなく.主に骨に分布するカルシウムや骨のミネラルに強く吸着する性質を持っています。 中でもパミドロン酸二ナトリウムは.骨吸収抑制作用が強く.体内に入った後はほとんどが骨に沈着し.骨内での半減期が300dにも及び.1回の投与での維持時間が長く.臨床使用に便利な薬剤である。 1994年にLiensら[3]が骨軟骨異形成症に対するパミドロン酸二ナトリウムの静脈内投与で初めて決定的な結果を報告して以来.ジホスホネートが広く使用されている。 Chapurlatら[5]はバルクFD患者58人にパミドロン酸二ナトリウムを静脈内投与し平均50ヶ月間追跡し.12人は8年以上追跡している。 murielら[6]は.パミドロネート二ナトリウムを3年以上投与した患者7名を対象に平均6.9年の追跡調査を行い.全例で骨の痛みの軽減と骨密度の増加を認め.新たな病的骨折もなく.良好な治療成績であったことを明らかにした。 Laneら[4]は.異常骨繊維増殖症患者6名にアレンドロネート錠剤の経口投与とパミドロネート二ナトリウムの静脈内投与を適用し.2種類のジホスホネートの併用により有意な疼痛緩和.骨密度の増加.病的骨折の防止が得られると結論づけた。 この前向き研究では，8人の患者に3カ月ごとにパミドロネート二ナトリウム（120～180 mg）を静脈内投与し，その後アレンドロネート錠10 mg/日を経口投与した．7人は3カ月後に骨痛が著しく軽減し，うち5人は消失した．病的骨折の3人には手術をしてビスフォスフォネートを投与し，術後平均4カ月で骨折線はぼやけ，骨皮質は連続し骨折は治癒していた．1人には削って移植してビスフォスフォネートを投与し，その結果，骨折は治癒した． 削り取り移植後に再発した1例では.外科的治療は行わず.アレンドロネート錠10mg/日を12ヶ月間経口投与し.これを繰り返し.髄腔内の元の破壊領域の骨の著しい硬化を認めた。8例はビスフォスフォネートの適用後も病的骨折を生じなかった。
2.骨軟骨異栄養症の効果モニタリング
骨軟骨異形成症の診断は.骨回転の生化学的指標に依存しないが.骨回転の生化学的指標は.この疾患の活動性を反映することができる。 感度の高いBCBIを選択することで.治療に対する患者の反応を早期に知ることができるだけでなく.薬剤の投与量を選択する目安にもなります。 オステオカルシン（OC）は.骨芽細胞によって産生・分泌される非コラーゲン性タンパク質で.その大部分は骨基質に沈着し.ごく一部は循環器系に流入する。 骨基質が分解されると.その中のオステオカルシンが循環器系に入る。 zacharinら[7]は.多発性骨軟骨異形成症患者8名に.パミドロネート二ナトリウム1mg/kg/dを6ヶ月毎に3日間.2年間静脈内投与したところ.骨芽細胞の活性と骨吸収の程度を反映することがわかった。 オステオカルシンは 35.5±5.6 μg/L から 28.4±4.1 μg/L へと減少し.統計的に有意な差を示した。 この試験でも.治療後の血清OCは統計的に有意な減少を示した（p=0.03）。 これは.ビスフォスフォネートの適用が.FD患者の骨回転を減少させるのに有効であることを示しています。
I型コラーゲンのカルボキシ末端テロペプチド（ICTP）は.I型コラーゲンの分解産物であり.その間にペプチドはそのまま血清中に放出される。 骨破壊が促進されると.血清中のICTP濃度が上昇する。 骨繊維異常増殖症患者に対するビスフォスフォネート製剤投与後の血清 ICTP の変化に関する報告は極めて少ない。 北川ら[1]は患者にアレンドロネートを経口投与し.2 年後に血清 ICTP は 4.1ng/ml と低値で変化しなかった。 小泉ら [8] は乳癌骨転移患者 15 例にビスフォスフォネートを投与し.骨繊維異常増殖症患者にビスフォスフォ ネートを投与し.骨繊維異常増殖症患者にビスフォスフォネートを適用した。 を投与したところ.投与後の血清ICTPの変化は有意なものではありませんでした。 治療前後の血中ICTPの平均値は，当グループの7名で1.74±0.90ug/Lと1.21±0.48ug/Lに分かれ，正常基準値よりやや高かったが，治療後の有意変化は認められず（P=0.059），文献と一致した． このことから.より効果的な骨吸収の指標の探索を継続する必要があると考えられます。
ダイナミックイメージングにより.病変部位の骨溶解の範囲の縮小と骨皮質の肥厚を観察することができた。 Chapurlatら[9]は.20人のFD患者にパミドロネート二ナトリウムの静脈内投与を行い.平均39ヶ月のフォローアップを行った。 Chapurlatら[5]は.X線データのあるFD患者50人を追跡調査し.27人（54％）に有意な改善を見いだした。
3.副作用
海外の研究では.ビスフォスフォネートの適用による重篤な副作用は見つかっていません[5]。 パミドロネート二ナトリウムで報告された有害反応には.軽度から中等度の一過性の発熱.しばしば筋肉痛があり.25-30%の症例で発生し.通常投与当日に.アセトアミノフェンでしばしば軽快します。 時折.無症状の血中白血球減少やリンパ球減少が起こることがあります。 アレンドロネートの主な副作用は.酸逆流.胸やけ.腹痛などの上部消化管症状です[1]。 対症療法で症状が消失していることから.安全性は良好であると考えられます。
結論として.このグループの前向きな結果は.異常骨繊維増殖症に対するビスフォスフォネートの適用は.患者の痛みを軽減し.骨溶解破壊を減少させ.骨折のリスクを比較的大きな効果で防ぐことができることを示しています。 副作用は軽度で一過性です。 特に.手術が困難な広範囲かつ多発性の病変を持つ患者さんに適しています。 このグループは症例数.経過観察期間が限られているため.症例数.経過観察期間を増やして.患者の長期予後をさらに検討する必要があります。