周知のように.肺癌の治療は臨床症状から病理組織学.そして今日では分子レベルにまで及び.その治療形態はますます洗練され個別化され.患者固有の変異遺伝子に基づく標的薬の選択がより重視され.効果.生存率.予後を向上させるようになってきています。 Enriqueta Felip教授の報告によると.KRAS遺伝子の変異率が最も高く（26.9%）.次いでEGFR（9.4%）であることがわかりました。さらに.その他の一般的な変異遺伝子として.PIK3CA（2.6%）.RET（1.9%）.ROS（1.7%）.BRAF（1.6%）およびHER-2（0.9%）を挙げています。 現在.以下のターゲットに対する標的治療薬が臨床に導入されている： i. EGFR EGFR変異陽性患者の第一選択薬として.利用可能な低分子阻害剤はゲフィチニブ.アファチニブ.エルロチニブである。EGFR-TKIは.従来の白金製剤を含む2剤併用療法と比較して.患者の無増悪生存期間（PFS）を有意に改善する。研究が進むにつれ.EGFR変異型によって有効性に大きな差があることが分かってきた。ある研究では.EGFR遺伝子変異del19のサブグループでは.アファチニブが従来の化学療法と比較して全患者生存期間（OS）を有意に改善したが.L858R変異のサブグループでは.患者予後の差は有意でなかったという。同様の研究で.EGFR遺伝子変異陽性患者を対象にエルロチニブとベバシズマブの併用療法と非併用療法の効果を比較した無作為化オープン第II相臨床試験では.併用療法群でPFSが有意に遅延した（16.0カ月対9.7カ月.P=0.0015）。サブグループ分析では.EGFR遺伝子変異del19サブグループのPFS比率は10.3カ月に対して18.0.L858R変異サブグループは7.1カ月に対して13.9であった。 EGFR-TKIの登場は研究者の自信を大きく後押ししたが.その後の薬剤耐性の出現は新たな「障害」となっており.EGFR-TKI使用1年後にはほとんどの患者が後天性薬剤耐性を獲得している。近年.EGFR耐性のメカニズムに関する研究が盛んに行われているが.それはEGFR遺伝子の特異的変異（約60％）とMET.HER-2などの遺伝子のバイパス活性化（約20％）の2点に要約される。 EGFR特異的遺伝子変異は主にT790M（40％～55％）であり.New England Journal誌は.EGFR-TRI初回治療で進行した非小細胞肺がん患者におけるT790M阻害剤RociletinibとAZD9291の2つの予備試験のデータを発表し.T790M陽性患者のRociletinibが59％の応答率（RR）であるのに対し.陰性患者では29％であることが示された。同様に.AZD9291の奏効率は61%であったのに対し.両者では21%であった。 C-MET増幅もEGFR-TKI耐性の原因であり.昨年のASCOで発表された研究では.EGFR変異とMET増幅が二重陽性である患者において.MET阻害剤INC280とゲフィチニブの第II相試験の結果が示されています。このターゲットには.EGFR-TKI耐性患者の治療効果が期待されています。 次に.ALK ALK変異陽性の患者さんにはクリゾチニブが望ましく.2014年にNew England Journalに掲載された研究では.ALK変異陽性の患者さんにおいて.クリゾチニブは2剤併用化学療法レジメンと比較して患者さんのPFSとQOLを大幅に改善することが示されました。 そして.進行後にクリゾチニブを使用する場合.ALK阻害剤の2次治療はセリチニブとアレクチニブです。これに加えて.ビルガチニブ.PF-06463922など.ますます多くのALK阻害剤が臨床試験に参入し始めました。今後.様々な試験結果が発表され.ALK阻害剤の使用はますます成熟していくものと思われます。 第三に.ROS1 ROS1に関する研究は.まだ比較的早い段階です。2014年.New England Journalに進行非小細胞肺がん患者を対象としたクリゾチニブの第I相臨床試験の結果が掲載され.合計50名が登録され.奏効率は72％.PFS中央値は19.2カ月.安全面ではクリゾチニブの毒性副作用はALK再配列の患者と同様であることが示されました。また.2015年にJCOは.ROS1変異IV型肺腺がん患者におけるクリゾチニブのレトロスペクティブ解析の結果を発表し.32名の患者さんで奏効率80％.PFS中央値9.1カ月であり.これらの結果からクリゾチニブがROS1変異陽性患者さんの選択肢となる可能性があることが示唆されたとしています。 ROS1標的に関しては.他の関連する進行中の研究として.循環腫瘍細胞におけるROS1遺伝子の検出.およびクリゾチニブ耐性後のROS1患者の治療評価におけるCabozantinib , ceritinibおよびPF-06463922の使用などがある。 IV. HER-2 HER-2標的の初期探索は以下の通り。アファチニブ（現在.第II相臨床試験ETOP中）.トラスツズマブ（2015年にJCOから発表された臨床試験の結果では.トラスツズマブはHER-2陽性患者においてより優れた奏効率を示した）.ネラチニブ（2014年にESMOから発表された.HER-2変異を有する非小細胞肺がん患者におけるテムシオロリマスとネラチニブの効果を比較した試験）では.単一薬剤群では13例中54％のSD.46％のPD.PFS中央値2. このように.ネラチニブとテムシロリムスの併用は.HER-2陽性患者に対してある程度の治療効果がありますが.もちろん.さらなる臨床試験で確認する必要があります。 V. BRAF 進行性肺腺癌患者におけるBRAF変異率は約2.2％で.そのほとんどがV600E変異である。2015年JTO誌に.BRAF変異を有する進行肺腺がん患者の欧州集団を対象としたベムラフェニブ.ダブラフェニブ.ソラフェニブの第I相試験の結果が掲載されました。この試験では.35名の患者さんにおいて.V600E変異率は83％.奏効率は53％であり.V600E変異陽性群と陰性群のOS比は25.3カ月対11.8カ月であることがわかりました。BRAF遺伝子変異を有する進行性肺腺がん患者を対象にダブラフェニブの有効性を評価した別の第II相臨床結果では.病勢コントロール率51％.PFS中央値5.5カ月が示されました。BRAF変異型進行性肺腺がん患者を対象に.ダブラフェニブとMEK阻害剤トラメチニブとの併用効果を評価した予備的第II相臨床試験では.BRAF変異型進行性肺腺がん患者においてダブラフェニブとトラメチニの併用が安全性プロファイルをコントロールしながら一定の抗腫瘍効果を示すことが明らかになりました。 第六に.MET A8081001試験では.MET変異非小細胞肺がん患者におけるクリゾチニブの奏効率が約67％.Acse試験でもMET変異非小細胞肺がん患者におけるクリゾチニブのORRが32％.DCRが60％と.この標的に対してクリゾチニブが一定の有効性を有することが示されました。 結論として.時代の進展に伴い.より多くの標的が徐々に肺がんのステージに上がってきており.世界中の研究者の努力とともに.進行肺がんの治療は徐々に精密で個別化された治療を実現すると考えられ.それは臨床・科学研究者にとって福音であるとともに.肺がん患者にとっても希望となるものである。