2011年2月 国際的な3大学会組織 IASLC.ATS.ERS は.肺腺癌の新しい国際的な学際的分類を共同で発表しました。前述の3団体の腫瘍学者.呼吸器病理学者.病理学者.放射線学者.分子生物学者.胸部外科医が.11,368の文献を体系的に検討し.一連の会議を開いて.新しい分類の進展について話し合い.勧告し.最新の分類基準を書き上げました[1]。
肺腺癌の分類の歴史的変遷
1967年.1981年.1999年にWHOの肺がん分類が策定されましたが.当時はすべて1つの分野の病理医によって分類が策定されたものでした。関連する遺伝情報と臨床情報が導入されたのは.2004年になってからです。腫瘍学.分子生物学.病理学.放射線学.外科技術の発展に伴い.特にEGFR遺伝子変異が肺腺癌の治療におけるTKI薬の効果を予測し.肺癌の予後を決定することができること [2] .PemetrexedとBevacizumabが扁平上皮癌の治療に適していないこと [3] が発見されてからである。と.臨床治療や患者予後の判断に異なる画像所見が果たす役割.集学的な統合分類 集学的な統合分類の必要性が次第に高まり.2011年の新分類に至った。最初の病理学的勧告は.”BAC “という用語を廃止することであった[1]。
細気管支の肺胞癌 BAC
1876年にルイ・マラッセ教授が発見・報告した肺の悪性腫瘍で.肺胞構造が損なわれていないことに加え.腫瘍細胞が高分化し.肺胞壁に沿って増殖し.基底膜の反応が軽度であることが特徴であり.他の悪性腫瘍とは異なる病理学的タイプである。その後.臨床データの蓄積と実験的研究の積み重ねにより.1960年にAverill Liebow教授によって細気管支肺胞癌という命名法が正式に提案され.その後.この定義は広く受け入れられ.1967年の最初のWHOによる肺癌の組織型分類では肺腺癌の二つの亜型の一つとして記載されている。 1999年.細気管支肺胞癌の定義はさらに洗練され.すべての腫瘍細胞が扁平上皮状に増殖すること.肺胞構造が損なわれないこと.腫瘍細胞が基底膜.血管.胸膜に浸潤していないことが必要とされた。しかし.BACの特徴を持つ肺腺がんは数多く存在するため.その適用範囲は広すぎる。小さな孤立性末梢腺癌.微小浸潤性腺癌.混合浸潤性腺癌.広く播種された高病期腺癌.ほとんど浸潤性の粘液性BACなどがあり.前二者の5年生存率は100％かそれに近いこともありますが.広く播種された高病期腺癌は予後不良とされています。同じ診断名でも予後が異なることから.BACの適用が疑問視されるようになったのである。その結果.新しい分類勧告ではBACの適用が廃止され.他の用語に置き換えられたため.もともとBACに分類されていた肺腺がんは.さらにadenocarcinoma in situ（AIS）.microinvasive adenocarcinoma（MIA）.ヴォリューム様増殖優勢腺がん（非粘液）.腺がん.非粘液ヴォリューム状成分を一部含む浸潤優勢腺がん.浸潤粘液腺がんと分類されました [1]（※1）．これらの推奨は.NCCNガイドラインの2012年版でも採用されています。一方.AISとMIAは.純粋なGGNまたは主に隆起様成分を有する部分的に固い結節である肺腺癌の画像所見に用いられる新しい用語で.外科的切除後の5年生存率も100％またはそれに近いとされています[4]。
肺腺癌の画像所見と病理学的特徴との関係
従来の肺腺がんの分類方法では.画像データを参照する必要はありませんでしたが.新分類では.結節に含まれる固形成分の大きさに応じて.純GGN（非固形結節）.固形結節.部分固形結節（半固形結節）などの小結節性腫瘍の表現用語が推奨されています。さらに.AISやMIAの病理診断では.最大径3cm未満を上限とすることが明確に提唱されました[1]。3cm以下の毛状ガラス様病変や固形病変の周囲にある毛状ガラス様陰影は.組織学的に異型腺腫性過形成や肺胞壁に沿って成長するin situ肺腺癌の可能性があります。一方.固形成分は病巣内に浸潤性腫瘍が存在することを示唆する。しかし，3cmという上限は妥当なのか，3cmを超える毛状ガラス様病変はAISやMIAと同様に予後が良いのか，という疑問が生じる。
部分固形病変については，従来は病変全体の大きさを測定していたが，非浸潤成分の予後が良好であることから，新分類では，実際の腫瘍範囲よりも浸潤範囲（固形成分）の方が有効な予後予測因子であることが明らかになるまで，腫瘍全体の大きさと浸潤範囲の両方を記録することを推奨している[1]。このことは.将来的には.固形部分の大きさのみを測定し.その測定値をもとにTNM病期を決定することが必要であり.患者によっては.その測定値が減少する可能性があることを示唆している。
また.肺の多発性小結節の場合.画像所見の違いにより.異なる種類の病態が示唆されることもあり.さらに治療方針に影響を及ぼす可能性がある。肺の複数の小結節の固形成分の割合が異なる場合.また.新分類では病理医が半定量的に10％ではなく.5％刻みで考えられるすべてのサブタイプを記録することを奨励しているため.より詳細かつ包括的に肺がんのタイプを診断することができ.それぞれの小結節の構成が異なることから.これらの結節は転移によるものではなく.複数の原発と考えることができ.肺がん戦略の病期・治療が変わってくるのだそうです。
集学的な分類アプローチを統合したため.病理医は臨床データと組み合わせることで肺結節をより正確に診断でき.特に以前に診断された非小細胞肺がんと類似していて分類不能な場合は.EGFR変異を有する腺がんと考えることができるようになりました。
肺腺癌の臨床像と生物学的挙動の関係
非定型腺腫性過形成（AAH）は.従来.肺腺がんの前浸潤性病変とされていましたが.新しい分類では.AISとAAHが正式に肺腺がんの前浸潤性病変とされました。前浸潤性病変の分類では.AAHは扁平上皮異型過形成.AISは扁平上皮癌in situに相当し.AAHは徐々にAIS.BAC.LPA.腺癌と進化し.これは一般的な肺腺癌の進化過程である。また.腫瘍の倍加時間も徐々に短くなり.浸潤性腺癌ではAAHで988日.BAC混合で384日である[5]。しかし.すべての腺癌がこのような経過をたどるわけではなく.AAHの段階にとどまる病変もあれば.そのまま腺癌に進展するものもあります。そこで.腺癌を非進行性と進行性に分類し.異なる治療戦略を採用する必要があるかどうかを考えています。
肺腺癌の分子生物学的研究
肺腺癌の治療に革命をもたらしたのは.分子生物学の飛躍的な進歩とTKI薬の登場である。肺腺がんに関連する様々な重要な分子マーカーが同定されている：(1) EGFR変異の状態は.進行肺腺がん患者におけるEGFR-TKIによる初回治療後のPFSおよび治療効率の予測因子である[6]。[6] (2) EGFR 変異腫瘍は比較的不活性な進行を示す [6] 。(3) EGFR 変異と KRAS 変異は相互に排他的かつ独立である[7]。(4) EML4-ALK融合遺伝子は.EGFR/KRAS変異陰性で検出されやすい[8]。 EGFR変異の有病率は.アジア人.非喫煙者.非粘液性腺癌で約10～30％と高く.KRAS変異は非アジア人.喫煙者.浸潤性粘液性腺癌で多く.同じく10～30％である [9].EML4-ALK 融合遺伝子は肺腺癌で5％の有病率を有する。若年.男性.非喫煙者または軽度喫煙者は.このような変化を起こす可能性がより高い [10] [11] 。進行中の第II相試験で.ALK遺伝子再配列を有する患者の80％以上にクリゾチニブが有効であることが判明し [12] [13] .非小細胞肺がんに関する最新のNCCNガイドラインにつながり.再発・転移性の患者では.非扁平上皮がんの病理検査でALK検査を必要とし.陽性であればクリゾチニブの治療が指示されている。
肺腺癌の新分類における変更点
この肺腺がんの新分類は.肺がんの歴史に革命をもたらしたといえる。まず.臨床環境保護のコンセプトがあり.外科的切除標本.小生検.細胞診にそれぞれ適用できる分類法を初めて提案し.EGFR-TKI.pemetrexed.bevacizumabという3つの新薬の出現により.病理型と分子型を明確に診断する重要性をさらに反映し.免疫組織化学検査をできるだけ少なくして.分子生物学検査のための標本を保存し.標的療法の利益を最大限に引き出すよう提案しています。第二に.統合医療（Integrated Medicine）の概念である。病理診断は.画像診断や臨床的特徴と組み合わせる必要があり.さらに分子生物学的検査と組み合わせることで.臨床医にとって正確で包括的な診断を向上させ.治療の指針とすることができる。第三に.個別化医療の概念を提唱する。新しい分類では.すべての進行肺腺癌に遺伝子検査を受けることを推奨し.治療と予後の基準因子を改善すると同時に.将来の研究のためのデータを改善するために.より多くのバイオマーカーを確保することである。早期肺癌の治療戦略にも影響があり.AISとMIAの外科的切除後の5年生存率が100％かそれに近いことから.外科医は従来の肺葉切除＋全身リンパ節郭清を放棄することを検討し.進行中のCALGB140503.JCOG0804.JCOG0802では早期肺癌に対する局所切除と標準切除の結果を比較して.有望な結果が出ると考えています。
肺腺癌の新分類が手術療法に与える影響
新分類がもたらす意義 新分類基準によると.扁平上皮の増殖が主で浸潤成分＜5＞の元の単純型BACに代わり.adenocarcinoma in situ（AIS）という新しい概念が生まれた。
5mm未満の微小浸潤性腺癌（MIA）は.局所的な浸潤を伴う元のBACに取って代わるものである。この2つのグループは.リンパ節転移の発生率が非常に低く.外科的切除を行えば100％に近い疾患特異的生存率が得られる。BAC-AISは悪性腫瘍として切除され.異型腺腫性過形成（AAH）とともに前がん病変として含まれる。肺腺癌の新しい分類は.AISとMIAが乳癌の病理学的分類に由来する可能性があり.胸部外科医に既視感を抱かせる。同様に.乳がんと肺がんの手術の歴史を振り返ると.両者の共通点が見えてくる。例えば.乳がん手術は2000年以上の歴史があり.「小から大へ.そして大から小へ」というプロセスを経てきました。肺がん手術も乳腺外科に倣い.肺門構造の結紮を伴う肺全摘術から.肺葉下切除術.肺葉切除術を経て.系統的胸腔内リンパ節郭清を伴う標準的解剖学的肺葉切除術.そして選択的肺葉下切除術とリンパ節郭清と.わずか120年で「大きくから小さく.小さくから大きく.また大きくから小さく」のプロセスを経てきたのである。”
4段階。
個別化された外科的治療方針 現在の肺癌の標準手術法は.臨床病期がI-IIIA期の患者さんに対して.肺葉切除術は楔状切除や分割切除に比べ局所再発率を下げること.系統的リンパ節郭清はリンパ節サンプリングに比べ術後病理病期の精度が向上し患者生存期間が延長されるという2大エビデンスに基づいて制定されている。BACという言葉は徐々に我々の視野から消えていくだろうが.BACであろうとAISであろうと.成長が遅く.高分化であるが気まぐれな病変の性質は変わらないだろう。最近の肺癌選択的切除の個別化外科治療戦略は.画像技術のますますの進歩により.肉眼的ガラス状変化（GGO）の診断が鋭敏になり.直径2cm以下の末梢型小型肺癌に対する低侵襲手術が可能になったこと.との二つの重要な側面から成り立っている。
cmの小さな肺がん.またAAH-AIS-MIAのような様々な特定のタイプの肺がんの分子生物学的な理解も深まっています。
肺がん切除範囲の認識の変化：2011年の現時点では.新分類基準の手術推奨における制限的切除の位置づけはまだ十分に確立されておらず.傾向を垣間見ることができるに過ぎない。インターネット時代の速いスピードに対応するため.治療概念の刷新は比較的長いプロセスを経なければならない。そのためには.PET/中隔鏡/気管支超音波など術前の正確な病期分類の普及.原発性肺癌病巣.所属リンパ節.切除断端などの術中凍結のさらなる改善.術中の個別的意思決定のための前向き無作為対照試験によるエビデンスの充実が必要である。このように.肺腺癌の新しい分類基準は.肺癌の切除範囲の経験則からエビデンスに基づく概念.そして個別化概念へと.負のスパイラルを目撃することになる。