腫瘍の骨転移は進行腫瘍患者の深刻な合併症である。 腫瘍の有効性の向上と生存期間の延長に伴い.転移性骨腫瘍の発生率は近年著しく増加しており.統計によると.転移性骨腫瘍の発生率は全身転移腫瘍の約15～20％を占め.肺転移や肝転移に次ぐ第3位を占めており.乳癌や前立腺癌などの骨好発性腫瘍患者の約70％が自然経過で骨転移に罹患している。 乳がん.前立腺がんなどの骨親和性腫瘍患者の約70％が自然経過で骨転移を起こす。 骨転移は乳がんの遠隔転移の最初の駅であることが多く.前立腺がん患者の骨は転移や再発の最初の部位であることが多く.肺がん患者の再発の約46％に骨転移が見られ.骨転移を起こした患者の約90％が痛みに苦しんでおり.そのうち乳がん.前立腺がん.肺がんの骨転移患者の73％が痛みに苦しんでいる。
癌の骨転移は.癌の痛みの主な原因の一つであり.それが引き起こす病的骨折.脊髄圧迫.高カルシウム血症.骨髄不全は.病気の進行を加速し.患者の生存の質に深刻な影響を与えます。 骨転移の治療に対する人々の概念の変化と治療方法の改善により.適切な治療は.骨の痛みを和らげ.正常な機能を回復するために骨に関連するイベントのリスクを減らすことができます。
1.
1.全身療法：
1.1化学療法.内分泌療法.分子標的療法
全身療法には主に.原発腫瘍に対する化学療法.内分泌療法.核療法.漢方薬の併用療法が含まれ.骨転移は全身疾患とみなすべきであり.効果的な全身療法は.患者によっては骨転移の原因や悪性腫瘍の他の転移巣を根絶することができる。 乳癌.小細胞肺癌.リンパ腫.胚細胞腫瘍の骨転移には化学療法が有効であることが証明されており.原発巣の切除・再発にかかわらず.原発巣に有効な化学療法薬を併用することで.不顕性病巣や顕微鏡的転移巣を消失させ.転移率を低下させることができる。 全身化学療法は.非小細胞肺がんや小細胞肺がんの骨転移患者の生存期間を延長させることが示されており.プラチナ製剤ベースの化学療法と新規薬剤の併用は.身体状態の良好な患者に推奨される。
乳がんは化学療法と内分泌療法の併用に感受性を示すことが多く.エストロゲン受容体やプロゲステロン受容体が陽性の閉経後患者にとって内分泌療法も非常に重要な治療法であり.効果的に病状の進行を抑制し.がんの痛みを和らげることができる。 2004年.ペメトレキセドは局所進行性または転移性非小細胞肺癌の二次治療薬として米国FDAに承認された。fossellaらの対照試験では.NSCLCの治療におけるペメトレキセドの有効性は.至適支持療法やプラセボ治療よりも有意に優れていることが明らかにされ.この結果は進行非小細胞肺癌の治療におけるペメトレキセドの価値をさらに確証するものであった。 この結果は.進行非小細胞肺癌の治療におけるペメトレキセドの価値をさらに裏付けるものである。
骨は前立腺癌の遠隔転移の最も一般的な標的臓器であり.かつてはアンドロゲン非依存性の前立腺癌には化学療法は効果がないと考えられていた。 近年.化学療法の研究に新たな進展が見られ.パクリタキセル類似体.特にドキソルビシンは治療において一定の優位性を示しており.ドキソルビシンの抗腫瘍メカニズムは主に微小管脱重合の阻害と癌遺伝子bcl-2およびbcl-xlの発現阻害にある。 ドキソルビシンは.アンドロゲン未発症前立腺がん患者の生存期間を有意に延長できる最初の化学療法薬であり.現在.米国食品医薬品局は.進行アンドロゲン未発症前立腺がんの包括的治療として.ドキソルビシンとプレドニゾンの併用を承認している。 内分泌療法は前立腺癌の包括的治療の重要な部分であり.精巣の外科的摘出や化学的脱ステロイド.抗アンドロゲン薬の使用によって治療される。
分子標的治療とは.がん細胞の特定の分子標的を選択し.その標的に対して薬剤を適用する治療法であり.正常細胞への害を避けながら明らかな治療効果を得るために.現在では米国食品医薬品局（FDA）によって承認された多くの種類の標的治療薬がある。 ベバシズマブ（bevacizumab）は.VEGF-Aに対するヒト化モノクローナル抗体である。Hurwitzらは.一次治療した転移性結腸直腸癌（CRC）患者を対象とした第III相臨床試験の結果を報告し.腫瘍寛解までの期間と生存期間において有意な優位性を示した。 ソラフェニブは.進行腎細胞癌の治療薬として2005年に米国FDAによって承認されたマルチターゲット生物学的標的新薬であり.前臨床試験と臨床試験では.ソラフェニブと幅広い抗腫瘍効果が示唆されており.無作為化非連続Ⅱ臨床試験では.当初.腎細胞癌の治療におけるソラフェニブの有意な有効性が観察された[9]。
1.2 放射性核種治療
放射性核種は.特に複数の病変を治療する必要がある場合に.骨転移による骨の痛みを効果的に緩和することができ.これらの薬剤は89ストロンチウム.153サマリウム.32リンであり[11].薬剤の実験結果のほとんどは.この乳癌と前立腺癌から来ている。 ストロンチウム89の半減期は4-5日であり.経口以外の経路で148MBqを単回投与すると.7-12時間以内に疼痛が緩和され.その効果は平均6ヶ月持続するため.中等度の疼痛を有し.期待生存期間が同程度の患者には推奨される。ストロンチウム89が骨転移の疼痛を緩和するメカニズムはよくわかっていないが.骨や腫瘍組織による吸収量に関係しており.研究によってストロンチウム89の有効率は異なっており.文献で報告されているものもある。
ストロンチウムの有効率は様々で.痛みの改善に対する効果がないという研究もあれば.77％の奏効率を示した研究もあり.関連する毒性として知られているのは一時的な骨髄抑制である。
サマリウム153は.エチレンジアミンテトラメチレンホスホン酸錯体（153SMI-EDTMP）で構成され.89Srと同様に骨形成活性に関連して濃縮されている。153SMI-EDTMPの半減期は1～9日で.通常静脈内投与され.毒性が低いという特徴があり.米国では疼痛緩和のために最も広く使用されているヌクリジニウム治療薬である。 骨転移患者の治療後の疼痛緩和。
1.2 ビスホスホネートの反応
ビスホスホネートは.ミネラルコンジュゲートに吸着し.破骨細胞の付着を妨害し.成熟破骨細胞の超微細な構造および形態変化を引き起こし.破骨細胞のアポトーシスを誘導し.破骨細胞の骨吸収および再吸収を効果的に阻害すると同時に.腫瘍細胞の付着.浸潤.増殖に影響を与え.相乗的に細胞毒性薬剤の 効果がある。
Mcc0rmackらは.イバンドロン酸は破骨細胞を介した骨吸収を抑制し.骨関連事象の発生を効果的に予防して乳癌骨転移患者のQOLを改善することができ.経口投与でも静脈内投与でも同等の効果があると結論している。 [Bodyら[13]は.イバンドロン酸の経口および静脈内投与は.骨関連事象を減少させ.最初の骨関連事象が出現するまでの期間を延長させる効果があると報告した。 ゾレドロン酸は.前立腺がんにおける骨転移関連イベントの発生率を有意に減少させ.生存期間を最大24ヵ月まで改善した [14] 。 ゾレドロン酸は.乳癌.前立腺癌.転移性肺癌.腎細胞癌.その他の固形癌に有効であり.混合性転移や骨形成性転移に加えて.溶骨性転移にも有効であることが証明されており.臨床的に大きな効果を上げている。
2.局所治療
2.1放射線治療：
放射線治療は骨転移の疼痛治療に主に使用され.最近の研究では.1回の照射で骨転移後の疼痛を長期的に緩和できることが示されている[15]。疼痛緩和の具体的なメカニズムはよくわかっておらず.その1つは腫瘍細胞への直接作用によるものである。 外部照射は骨転移患者に対する重要な緩和治療であり.骨疼痛の緩和に非常に有効で.放射線治療開始後48時間以内に疼痛緩和が得られ.全体として.治療後70～75％の患者は少なくとも部分的な疼痛緩和が得られ.40～60％の患者は完全な疼痛緩和が得られる。病巣が限局しており.単一の病巣に高線量の放射線治療を行う機会がある場合.外部照射は骨疼痛の緩和に最も有効な手段である。
多くの研究が.副作用を最小限に抑えながら最も効果的な治療を達成する最適な線量分割を決定することを試みている。 典型的な放射線治療線量は.800cGy/10回.2000cGy/5回.3000cGy/10回などである。
肺癌では.患者間.治療間の差が非常に大きく.病変の程度.併存疾患.患者の行動状態.線量.病変の初期サイズ.治療回数など多くの要因が潜在的に効果に影響するためか.単一の線量分割が有利であることを示すことはできない。 一般に.肺癌患者では分割線量が高いほど疼痛緩和効果が高く.寛解期間も長いようである。 多発性骨転移に対する半顔面放射線療法や広視野放射線療法もまた.一役買っている可能性がある。
2.2 手術
手術は.骨転移患者の疼痛緩和と臓器機能回復のためのもう一つの選択肢である。 外科的介入を必要とする骨転移の合併症は.主に病的骨折や脊髄圧迫による神経症状である。 病的骨折の外科的管理は.内固定術.脊椎除圧術.骨接合術.部分切除術.固定術/置換術.人工関節置換術に基づいており.これらは骨の強度を回復し.痛みを和らげ.術後に骨の体重負担を可能にすることを目的としている。 病的骨折の結果は極めて深刻であるため.転移部位の骨折リスクを予測する必要性が高まっており.骨折が起こる前に介入する予防的手術はより簡単で安全な戦略であり.このシナリオでは患者の回復もより早い。
2.2.1 長い骨転移の外科的治療
すべての骨転移に外科的治療が必要なわけではない。 病変の大きさや位置.患者の全身状態や余命は.最適な治療方針を決定する際に考慮すべき要素である。 骨皮質の50％未満に集積する転移や.体重をかけない骨（腓骨など）に集積する転移は.外科的治療を必要とせず.経過観察で済む場合もある。 . また.重篤な合併症を有する患者や余命の短い患者は.外科的治療の候補とはならない。
Mirelsスコアリングシステムは外科的治療の必要性を評価するもので.スコアが7以下であれば骨折の可能性は低く.外科的治療以外の治療が可能であり.スコアが8以上であれば骨折の可能性は高く.予防的固定を行うべきであるが.このスコアリング法は患者の機能的ニーズ.余命.患者の骨粗鬆症の既往リスクを考慮していない。 肺がんの骨転移患者に対する予防的内固定術は.長骨の皮質破壊が30～50％あり.放射線治療後も疼痛が持続し.生存期間が3ヵ月以上と予想される場合に行われる。
手術方法の選択は.四肢の背骨の病的骨折の場合.最も適切な方法は.インターロッキング髄内ピン内固定を使用することです.腕の軸固定と固定を介してインターロッキング髄内釘の生体力学的確認は長く.鋼板と比較して.より良い圧縮とねじれを持っており.早期の体重負荷に資するものであり.手術後の早期離床活動.大腿骨頚部骨折は.ロングハンドルの大腿骨人工関節または置換する股関節全置換術を使用することができ.大腿骨
関節部に隣接した病的骨折を伴う骨転移は.現在のところ.どのような内固定を用いても強固で堅固な内固定を得ることができず.転移巣の完全切除後または部分切除後に腫瘍ベースの人工関節を適用することで.大きな骨欠損を再建できることが研究で証明されている[20]。骨転移の好発部位である大腿骨近位部は.病的骨折を伴うことが多く.病的骨折に起因する痛みは外科的介入の適応である。
転移巣の完全切除後または部分切除後に腫瘍ベースの人工関節を使用することは.病的骨折を伴う患者だけでなく.広範な骨欠損を伴う患者にも有効であることが証明されている。 Chrobok氏らは.大腿骨近位部の病的骨折患者にAustin-Moore人工股関節置換術を行い.Merleのスコアに基づいて67％の患者に良好な結果が得られた。
固定術や人工関節再建術を行いながら転移病巣を掻爬する必要があるかどうかは.決定的なエビデンスによって支持されているわけではないが.一部の患者にはこのような方法で治療する理論的な利点がある。例えば.腎細胞がんは放射線治療などの局所補助療法が無効であり.その転移病巣は比較的外科的治療を行わない患者に対して.広範な切除術や病巣内掻爬術を行うことが最近報告されており.これは補助療法と組み合わせた積極的な局所制御策である。 術後補助療法は明らかに生存率を改善したが.広範切除と病巣内掻爬では生存率に差はなかった。 茎の長い人工骨頭（250～350cm）を適用するリスクは.大腿骨骨髄腔の調製時やセメント注入時の血栓塞栓症による心肺障害である。 最近の研究資料によると.適切な予防措置を講じれば.長茎人工関節に伴う心肺合併症は大幅に軽減できる。
2.2.2 骨盤転移
骨盤は複雑で特殊であるため.腫瘍切除と術後の再建には大きな困難が伴う。 放射線治療や全身全身療法で適切にコントロールできる転移巣に対しては手術の必要はないが.寛骨臼や仙腸関節に浸潤し.患者の歩行に影響を及ぼす可能性のある転移巣やすでに存在する転移巣に対しては手術が必要であり.骨盤内手術には長時間を要し.出血や危険を伴うため.骨盤内手術を行うまでに4ヵ月以上生存することが期待される。 寛骨臼の転移に対しては.通常.Stitch.セメント.寛骨臼強化カップ再建術を組み合わせたセメント人工股関節全置換術が行われる。
2.2.3 脊椎転移
手術は脊椎転移に対する主な治療法のひとつである。 手術の目的は.痛みを和らげ.脊髄を除圧し.神経機能を回復または温存し.脊椎の安定性を回復し.生活の質を改善することである。
Ghogawalaらは.MST患者の臨床症状に基づいて.直感的な手術基準を作成した：
①構造的損傷や圧迫による疼痛や明らかな脊椎不安定性；
②脊髄神経の顕著な症候性機械的圧迫；
③椎間孔内占拠や進行性脊髄神経損傷を引き起こす他の圧迫；
④原発腫瘍は不明だが.脊髄転移は明らか。
⑤放射線治療が無効な脊椎転移巣がある。
⑥放射線治療中または治療後に疼痛や神経症状が著しく悪化する。
手術アクセスの選択には.腫瘍切除と安定再建を助長する良好な露出と操作スペースが必要であり.前方アプローチ.後方アプローチ.および前方と後方を組み合わせたアプローチに分けられる。 全患者の平均生存期間は15.6ヵ月であり.椎体置換術は脊椎の安定性を直接回復し.腫瘍に関連した症状を軽減できると結論づけられた。
Guoら[29]は.MST患者93人に対し.脊椎の構造的安定性再建のために前方椎弓切除術を行った。87人(93.5%)で疼痛が緩和し.47人で神経学的機能が改善し.1年生存率は85%であった。 後方ルートは単純で.組織損傷が少なく.脊椎の安定性への影響も少ない。 内固定を伴う椎弓切除術は脊椎の転移性癌の治療に用いられ.術後に神経学的機能が改善し.患者の疼痛は有意に緩和された。 脊髄圧迫は主に椎体前方から来るため.後方ルートでの椎体摘出は困難であり.長期的効果は乏しい。
脊椎の多発性転移の場合.腫瘍は脊椎の3つの柱を巻き込んでおり.前方手術で腫瘍を十分に除去することは困難であるため.後側方アプローチとセグメント内固定を用いることが可能であり.必要に応じて横突起とペディクルルートアプローチで除圧することができ.一定の制限はあるが.短期的な除圧効果において正確で信頼できる。 単純な前方あるいは後方からの手術に比べ.特に脊椎の椎体や付属器に腫瘍がある患者に対しては.前方および後方からのアプローチを併用することで.腫瘍の完全切除.脊柱管の完全除圧.脊柱の安定性の回復を達成することができる。Fourneyら[30]は.脊椎の転移性癌患者26人に対して.前方および後方からのアプローチを併用することで.良好な結果を得た。
MSTのほとんどは椎体に存在し.腫瘍切除後に脊柱の安定性を再建する必要がある。 通常.椎体欠損部は自家骨/同種骨.骨セメント.および/またはケージ(人工椎体)で再建される。Liuらは.構造と安定性を再建する頸椎前方再建がMST治療の効果的な最終手段であると考えている。Taoら[32]は63人のMST患者を外科的に治療し.うち41人は前方椎体全摘出.除圧.および内固定術を行い.8人は構造再建と内固定術を行った。 Taoら[32]は.MST患者63例に対して.前方椎体全摘除術41例.構造再建術41例.椎弓切除術8例.前方・後方椎体全摘除術1分割14例.構造安定再建術を行い.術後6ヶ月以上の経過観察で脊椎は安定し.57例で疼痛軽減.QOLの改善.41例で神経機能の改善がみられ.重篤な合併症はなかった。
従来の椎弓切除後の欠損は骨セメントで充填され.一時的な安定性と腫瘍の浸食を防ぐことができ.特に余命6ヶ月未満の患者に適している。 後方再建では.ほとんどの学者が顔面内固定テザーアプローチを好んでいる。
悪性腫瘍からの脊椎転移の割合が高く.具体的な治療法は.評価基準と手術ガイドラインに基づくべきである。Eckerらは.MST患者に対する最適な治療法は.神経機能.解剖学的部位.全身状態.年齢.QOLの評価に基づくべきであると結論付けている。
腫瘍治療には緊密な集学的協力が必要であり.骨転移の治療は腫瘍の包括的治療の重要な一部であり.骨転移の治療だけに焦点を当てるのではなく.原発腫瘍の治療を軽視すべきで.包括的治療の有効性は単一方法の治療よりも優れている。 肺がんの骨転移患者の治療には.放射線治療.手術.化学療法.鎮痛治療.ビスフォスフォネート治療などの総合的な治療が必要で.前立腺がんは骨転移を起こす可能性が最も高く.適切な時期に緩和ケアに加えて.放射線治療.手術を適用することで.患者の生命を延長することができ.化学療法.内分泌療法.新規抗がん剤.ビスフォスフォネートの適用.ストロンチウムを組み合わせることで.治療効果をさらに向上させることができる。
中等度治療の原則に従い.悪性度が低く.分化度が中程度.または骨転移が単一で.期待生存期間が長い患者に対しては.根治的な外科治療など.より積極的な治療手段を採用することができます。一方.予後が悪く.転移が多発する患者に対しては.中等度治療は患者の苦痛を軽減し.生存の質を向上させるという原則に基づき.対症療法は主に栄養補給と効果的な鎮痛に重点を置くべきです。 骨転移の治療でより重要なことは.患者の苦痛を可能な限り軽減し.QOLを向上させ.生存期間を延長させるために.手術.化学療法.放射線療法.核種治療.ビスフォスフォネート製剤.鎮痛療法などの治療手段を患者の状態に応じて合理的に選択することである。 治療法の選択にあたっては.個別化の原則を遵守すべきである。