がん性疼痛患者を対象とした調査では.8割の患者が最も恐れているのは「死」ではなく「痛み」でした。 そのため.痛みに効果的に対処しないと.患者の自尊心が奪われるだけでなく.絶望.落ち着きのなさ.イライラなど一連の心理的変化を引き起こし.痛みに対する感受性が高まり.病状が悪化することも少なくないのです。 これは極めて深刻で.無視されている世界的な公衆衛生の問題です。 世界のがん患者の約3分の1は.がん性疼痛に対して十分な治療を受けていないか.あるいは全く治療を受けておらず.約25％の患者が死ぬまでに重度のがん性疼痛から解放されないでいると言われています。
がん疼痛管理の目標は.患者さんにとって許容できるレベルの痛みを管理すること.痛みの評価と治療効果の評価を適時に行うこと.痛みに影響を与えるすべての要因を考慮すること.夜間.安静時.活動時の痛みを緩和すること.患者さんと医療従事者に鎮痛薬に関する最新の情報を提供すること.です。 転移性がん疼痛では.集学的治療による疼痛緩和が第一の治療目標であることに変わりはありません。 がん性疼痛治療には様々な臨床的アプローチがあり.治癒の可能性を高め.副作用を最小限に抑えながら満足のいく鎮痛効果を得るとともに.がん性疼痛に伴う症状（不安や抑うつなど）を取り除き.患者さんの健康状態を一定に保つために.患者さんの状況に応じて単独または組み合わせて適用されています。
I. 薬物療法
薬物鎮痛は.がんの痛みに対処するための最も基本的で一般的な方法です。 鎮痛薬の使用原則は.WHOが推奨するがん性疼痛治療の5つのポイント.すなわち「経口投与」「定時投与」「勾配に応じた投与」「個別化投与」「細部への配慮」に従うべきで.その中核は「定時投与」と「勾配に応じた投与」である。 がん性疼痛患者の麻薬性鎮痛剤に対する感受性は大きく異なるため.オピオイドの標準用量はなく.疼痛緩和が可能な量であれば適切な用量となります。 一般的な鎮痛経路は.経口.筋肉内.直腸.皮膚・粘膜です。
世界保健機関（WHO）は.がん性疼痛に対する3段階のアプローチを提案しており.8,000人以上の患者を対象とした研究により.WHO鎮痛薬ラダーががん性疼痛治療に有効であり.71％以上のがん性疼痛患者がWHO鎮痛薬ラダーを適切に適用した後に満足のいく疼痛緩和を達成したことが確認されています。 第1段階として.軽度から中等度の痛みの患者さんには非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）を中心とした非オピオイド鎮痛剤を使用し.第2段階として中等度の痛みの患者さんにはコデインなどの弱いオピオイドを少量使用し.第3段階として中程度から重度の痛みにはモルヒネやフェンタニルなどの強オピオイドを大量に使用することを想定しています。 がん疼痛治療の満足な基準は.1週目に疼痛緩和.2週目に爆発的な痛みの発生を最小限に抑え.3週目に安定した鎮痛効果を維持することであり.疼痛評価と目標治療は時期を分けて実施する必要があります。
非ステロイド性抗炎症薬
プロスタノイドは.炎症.腫瘍の血管新生.その他多くの細胞反応や病態生理学的プロセスの調節に重要な役割を果たすことが示されています。 非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）の主な作用機序は.（COX）の阻害.ひいてはプロスタノイド合成の阻害である。 COX-2は.成長因子や腫瘍刺激物によって急速に活性化され.腫瘍細胞やその周囲に集積するマクロファージに高発現している。
特異的なCOX-2阻害剤は.COX-1の作用に影響を与えず.抗炎症作用と抗腫瘍作用を併せ持つとされています。 例えば.celecoxibとrofecoxibは変形性関節症.関節リウマチ.急性痛の治療薬として米国FDAから承認されているが.同等の薬剤であるcelebrexは癌性疼痛の試験で良好な鎮痛効果を発揮できなかった。 がん性疼痛治療における非ステロイド性抗炎症薬の役割は.今後さらに明らかにされるべきですが.プロスタグランジンが増加しているがん性疼痛の場合.NSAIDsは鎮痛において重要な役割を果たします。 副作用は.消化管.造血系.腎臓.中枢神経系および心血管系に発現する可能性があります。 新しいNSAIDsであるrofecoxibとvaldexcoxibは.高用量で脳卒中や心筋梗塞の発生率が高まる可能性があるとして.米国で使用禁止になりました。
2.トラマドール
トラマドールは.ミューオピオイド受容体への親和性がモルヒネの6000分の1であり.アミン受容体（α2アドレナリン受容体.5-HT）にも作用し.両者の相乗効果で中程度から強い痛みに対して強い鎮痛作用を発揮します。 治療用量では.トラマドールには重大な呼吸器系および心血管系の副作用はなく.主な副作用は吐き気および嘔吐.めまい.頭痛です。 過剰摂取は痙攣や5-HT症候群を引き起こす可能性があります。 トラマドールは経口.直腸.静脈内または筋肉内に投与することができる。 重度の癌性疼痛および術後疼痛の治療には.1日600mgまで使用することができる。
3.ビスフォスフォネート（bisphosphonate）。
ビスフォスフォネートは.その分子構造によると.ダース以上の製品のために開発されている3つの世代に分けることができます：側鎖の分子構造の第一世代は.クロドロネート（クロドロネート）.エチドロネート（エチドロン酸）などの炭化水素ストレートです。アミノ導入の側鎖の第二世代.またアレンドロン酸（アレンドロン酸）.パミドロン酸（パミドロン酸）.イバンドロン（イバンドロン酸）とオパールなど.アミノビスフォネートとして知られ.。 第三世代は環状の側鎖を持つもので.リセドロネート.ティルドロネート.インカドロネート.ゾレドロネートなどがある。 転移性骨痛の治療に最もよく使用されるビスフォスフォネートは.クロドロネート.パミドロネート.ゾレドロネート.イバンドロネートです。
最近の研究では.ビスフォスフォネートはある程度の鎮痛効果を得ながら.直接的な抗がん作用を持つことが示されています。 作用機序は.腫瘍細胞のアポトーシスを促進することである。 また.in vitroで腫瘍細胞の浸潤.接着.移動.変性に影響を与えることができるため.骨転移の補助療法への応用が臨床的に検討されています。 In vitro試験において.パミドロネートおよびゾレドロン酸は.多発性骨髄腫.乳癌および前立腺癌細胞に対して阻害作用を示すことが示されている。 その中でもゾレドロン酸は.最も幅広く.最も強力な抗腫瘍活性を有し.ヒト乳癌および前立腺癌細胞においてアポトーシスを促進することが分かっています。
ビスフォスフォネートは.もともと骨腫瘍による高カルシウム血症の治療薬として使用されており.鎮痛剤としても有効で.50％の患者さんが痛みの軽減を実感していると言われています。 ビスフォスフォネートは.乳癌や骨髄腫細胞のアポトーシスを誘導し.破骨細胞活性.骨芽細胞や腫瘍細胞の増殖.サイトカインIL-6やMMP-1（マトリックスメタロプロテアーゼ-1）の生成を抑制し.カルシウムイオンへの親和性が強く.骨格領域にその作用を集中的に発揮します。 第2世代のビスフォスフォネート化合物であるパミドロン酸二ナトリウムは.骨転移性がん疼痛に有効であることが示されている。 脛骨癌疼痛モデルラットにおいて.第三世代ビスフォスフォネートであるゾレドロン酸を30mg/kg皮下投与したところ.腫瘍細胞の増殖と骨破壊が著しく抑制され.破骨細胞数の減少.疼痛行動の減少.骨塩量と密度の正常維持が確認されました。
4.麻薬性鎮痛剤
がん患者さんの80％以上は.疼痛コントロールのためにオピオイドを必要としています。 コデインやモルヒネは重要な鎮痛薬ですが.鎮痛作用に対する耐性や多幸感.眠気.便秘.吐き気.嘔吐.呼吸抑制などの副作用が起こることがあります。 オピオイドは.がん患者の5分の1には効果がないと言われています。
(1) モルヒネ：オピオイド（特にモルヒネ）は.他の薬剤と比較して.がん疼痛患者さんの治療におけるゴールドスタンダードであり続けています。 モルヒネは進行性がん疼痛に対する鎮痛薬として最もよく選ばれており.その代謝物であるモルヒネ-6-グルクロニド（M6G）も鎮痛作用を担っている。 経口で容易に吸収され.バイオアベイラビリティは約25％である。 モルヒネの血漿中半減期は健康体で3時間.M6Gの血漿中半減期は3時間を超えるが.腎不全の患者では著しく延長されるであろう。 経口モルヒネ徐放錠の作用時間は最大12時間で.患者さんの痛みがコントロールされると.モルヒネ量は48時間かけて安定し.その時点でモルヒネ徐放製剤に切り替えることができます。 硫酸モルヒネ徐放カプセルの最大の特徴は.24時間効果が持続し.1日1回の投与が可能であることです。
(2) フェンタニル：経皮吸収型フェンタニル貼付剤（TTS-Fentanyl）は.進行がんの疼痛治療において重要な薬剤です。 また.フェンタニルは強いオピオイド.ミューアゴニストであり.その鎮痛力はモルヒネの70～100倍と言われています。 分子量が小さく.脂溶性が高く.皮膚刺激性が低いため.徐放性経皮吸収製剤としての使用に適しており.経口摂取が困難な患者さんにも適しています。 経皮吸収型フェンタニルパッチは.経皮吸収率が92～94％で.初回投与から6～12時間以内に血漿中濃度のピークに達し.12～24時間以内に定常状態になる。 72時間ごとにパッチを交換することで.安定した血中濃度を維持することができます。 フェンタニルの放出量は.パッチに含まれる薬物の含有量とパッチの表面積に比例する。 副作用は.悪心・嘔吐.便秘などモルヒネと同様ですが.モルヒネより発現頻度が低いです。
フェンタニル粘膜パッチ（クエン酸フェンタニル経口剤：OTFC）は.口腔粘膜から投与され.作用発現時間は5～15分.作用持続時間は約2時間である。 これは.爆発的な痛みを治療する新しい方法です。 しかし.高価である。
(3) ペチジン：ペチジンは体内で脱メチル化後代謝されてノルエチンドロンを生成し.この代謝物の半減期はペチジンの2-3倍であり.長期使用により体内に蓄積し.振戦.ミオクローヌス.さらには痙攣などの中枢神経系の一連の有害反応を引き起こし.ナロキソンはノルエチンドロンによる有害反応を拮抗できないため慢性疼痛および癌性疼痛の治療には適していません。 悪化させる傾向さえある。
(オピオイド受容体に加え.NMDA受容体.5-ヒドロキシトリプタミン受容体.カテコラミン受容体に作用する合成オピオイドである）。 中枢のNMDA受容体はモルヒネ耐性に重要な役割を果たしており.メタドンはNMDA受容体に作用してモルヒネに対する耐性を反転させることができ.メタドンはミューとデルタの両方の受容体をアゴン化し.代謝物の凝集なしに優れた鎮痛効果を発揮することが知られています。
(5) ヒドロモルフォンおよびオキシコドン：ヒドロモルフォンおよびオキシコドンは.モルヒネと同様の徐放性製剤として利用可能である。 ヒドロモルフォンは.モルヒネと同様の効力と忍容性を有しています。 ヒドロモルフォン24時間放出制御錠の有効成分は.モルヒネの5～715倍の鎮痛効果を持つ半合成の強オピオイド鎮痛剤である。 オキシコドンは.モルヒネの代替薬として有効であり.モルヒネと同様の副作用と鎮痛効果を有しています。 オキシコドンのバイオアベイラビリティは高く（60％～90％）.その等価用量はモルヒネの経口投与量の1/2～2/3である。
(6) 骨癌性疼痛における鎮痛剤としての麻薬性鎮痛剤の使用に関する新たな視点。
オピオイドの適用量を下げ.安全域を広げ.耐性や依存性の発現を遅らせ.少量のオピオイド拮抗薬を相乗的に適用して鎮痛効果を高めることが.がん疼痛治療におけるオピオイド鎮痛薬の進むべき道であると考えます。
オピオイド薬の変更 オピオイド薬の違いによる反応の個人差は.代替遺伝子の違いによる疼痛感受性やオピオイド薬への反応性の違いに関係すると報告されており.治療反応に応じて適時に薬を変更することが必要である。 いくつかの研究によると.ほとんどのがん疼痛患者がより満足のいく鎮痛効果を得るためには.オピオイド鎮痛薬を2-3回変更する必要があることが示されています。 一般に.モルヒネとフェンタニルの強度比は1：70～1：100.モルヒネの投与経路別の鎮痛力の比率は経口：静脈内：硬膜外：くも膜下＝1：10：100：300で.異なる薬剤と異なる投与経路の強度の相互関係により調整することが可能です。
オピオイド誘発性疼痛感受性異常とオピオイド耐性 オピオイドを長期投与すると.動物でもヒトでも侵害受容器の異常感作（Opioid-Iduced Abnormal Pain Sensitivity）が起こる。 この疼痛感作は.神経の損傷や疾患による神経障害性疼痛の特徴と似ており.NMDA受容体が関係するメカニズムと神経障害性疼痛と神経細胞 メカニズムの相互作用。 この現象は.オピオイドを増量しても有効な鎮痛効果が得られない場合やオピオイド中毒を起こした場合.増量しても痛みを悪化させるだけである場合に考慮する必要があります。
進行がん患者におけるオピオイドの使用は主に鎮痛目的であるため.薬物耐性や身体依存が生じることがありますが.薬物使用者の心理的依存とは異なり.これら2つの生理現象は中毒とは無関係で心理的なもので.中毒は稀です（ペチジンを例外とする）。 2003年の米国の調査では.進行した骨癌の疼痛を持つ患者が.死亡するまでの最後の1年間にオピオイドの投与が極端に少なく（60％未満）.不完全な鎮痛に終わっていることが判明した。
進行性癌疼痛患者への投与は経口投与が望ましいが.舌下投与や直腸投与も可能である。 フェンタニル経皮吸収パッチは.非侵襲的な投与方法として有効である。 消化管投与でコントロールできない疼痛に対しては.経静脈投与を考慮することがある。 経口投与.静脈内投与.経皮投与が無効の場合.あるいは制御不能な副作用が発現した場合には.代わりに局所投与あるいは局所神経ブロック療法を併用することができる。
薬物動態の違いにより適切な投与間隔を設定し.体内の鎮痛剤濃度を一定に保つことで.鎮痛効果の向上と耐性の発生を抑制することができる。 塩酸モルヒネや硫酸モルヒネの各種徐放性錠剤の鎮痛効果は.投与後1時間で発現し.2〜3時間でピークを迎え.最長12時間持続し.NSAIDsとの併用も可能です。経皮的フェンタニルパッチの鎮痛効果は投与後12時間.24〜48時間.最長で約72時間続くことが多いようです。 経静脈的モルヒネ投与では.5分以内に効果が発現し.1～2時間持続することが可能です。 活動やストレス.病気の進行による爆発的な痛みに対しては.定期的に鎮痛剤を追加投与することができます。
5.ケタミン
ケタミンは.鎮痛作用.鎮静作用.麻酔作用を有する全身麻酔薬であり.骨肉腫の疼痛治療に使用することができる。 オピオイド.アドレナリン.コリン.NMDA受容体に作用し.NMDA受容体のアンタゴニストとして働くことができる。 静脈内注射.経口・髄腔内投与にかかわらず.骨肉腫の痛みの程度を効果的に軽減することができます。
6.コリスチン
中枢性のα2アゴニストであり.鎮痛作用のメカニズムは.中枢および末梢の神経伝達物質の放出と活性の変化に関連していると考えられる。 コリスチンは.主に鎮痛を目的とした中枢投与に使用されます。 モルヒネや局所麻酔薬との併用により.腫瘍の神経痛や骨転移性癌の疼痛緩和に有効である。 副作用は.低血圧.徐脈.口渇.鎮静などです。
7.アジュバント治療薬
いわゆるアジュバント療法は.オピオイドの鎮痛効果を高めるためにいくつかの非鎮痛薬を併用し.オピオイドの投与量を減らすことで.その副作用を軽減することも可能です。 特に.従来の鎮痛剤でコントロールできない難治性の痛みには.補助療法が重要です。
(1) 三環系抗うつ薬：アミトリプチリンに代表される.鎮痛作用と抗うつ作用。
(2) 副腎皮質ホルモン：その鎮痛作用は.抗炎症作用と関連している可能性がある。 全身性の副作用があるため.主に炎症性水腫を伴う急性の神経圧迫や神経ブロック治療に使用されます。
(3) 抗けいれん剤：ガバペンチンは.カルシウムチャネル.ナトリウムチャネル.NMDA受容体に作用して神経細胞の発火を抑制し.神経因性疼痛に対して鎮痛作用を発揮することができる。 ガバペンチンの最大投与量は1800～3600mgで.成人および小児の骨肉腫性疼痛の治療に使用できることが報告されています。
II.放射線治療
放射線治療患者の約40％は.がん性疼痛をコントロールするために治療を受けています。 放射線治療は.がんの神経圧迫や浸潤による痛み.骨転移が限定的な場合に有効です。 がん性疼痛のコントロールに有用な放射線治療法としては.遠隔放射線治療.小線源療法.全身放射線治療.間接療法が一般的である。
3.外科的治療
また.腫瘍の圧迫や刺激による閉塞性疼痛に対しては.手術が必要かつ有効な治療法であり.緩和手術であっても.最も長く効果的に痛みを緩和することができます。 これにより.痛みの除去・緩和.寿命の延長.障害の軽減.QOLの向上が期待できます。
IV.神経ブロックと神経破壊
エタノールやフェノールなどの神経破壊剤は.神経の異常なインパルス伝導を化学的に遮断することで.がんの痛みを治療するという目的を達成することができます。 現在.臨床では末梢神経.神経根.クモ膜下.腹腔神経叢.下垂体破壊がよく使われている。 腹腔神経叢破壊術は.主に腹部臓器の腫瘍による痛みに用いられ.他の方法が有効でない場合.膵臓がんによる痛みに対して腹腔神経叢破壊術が最も有効であるとしています。 また.一部の難治性がん疼痛に対しては.視床路など脊髄の伝導路や脳の一部の核を高周波で破壊して治療することが可能です。
神経ブロックや神経切断は.がん性疼痛に対する唯一の手段でも最後の手段でもなく.その有効性と起こりうる副作用（局所麻酔など）を評価し.インフォームドコンセントを得た上で使用する必要があります。
V. 化学療法
化学療法は.腫瘍による痛みをその病因から取り除くことができる.がんの痛みをコントロールするために必要な手段です。 化学療法は.主に手術で切除できない多発性病変.特に骨肉腫.リンパ腫.小細胞肺がん.白血病などによる神経や骨組織の圧迫・浸潤による疼痛に対して適用され.速やかに効果を発揮することが可能です。
VI. ホルモン療法
Beatsonは.100年前に卵巣と乳がんの増殖の関係を考え.また.乳がんの骨転移がある閉経前の女性の卵巣を摘出すると.一時的に病変が減少し.生存期間が延長することを観察している。
エストロゲン合成.エストロゲン受容体（ER）.エストロゲン受容体モジュレーター（SERM）の発見により.ERaとERβはSERMの異なる作用部位と関連している可能性があることが判明した。 RaloxifeneとArzoxifeneは.乳がんの予防と治療に有効性が証明されている合成第二世代エストロゲン拮抗薬です。Toremifeneは.構造的にトリアムシノロンに類似しており.閉経後の女性の乳がんに有効性が示されています。GW 5638もSERMで.トリアムシノン抵抗性の乳がんおよび骨転移の治療に使用することが可能です。
アンドロゲン除去（デポ剤）は.前立腺がんの骨転移に有効な治療法であり.骨がんの痛みの緩和にも有効である。
VII.心理療法
悪性腫瘍患者は不安や抑うつを伴い.病状を悪化させることが多い。 がん疼痛患者に対する心理療法の目的は.がん疼痛患者の心理的障壁を減らし.治療に対する自信を高め.侵害受容を改善し.疼痛に対処する能力を向上させることである。 心理療法は.痛みをコントロールするために鎮痛剤と併用することができますが.がん性疼痛に対する薬物療法に置き換えることはできません。 心理学的治療法としては.催眠療法.リラクゼーション.バイオフィードバック調節法.心理療法.認知行動療法などがある。
その他の治療法
皮膚刺激.運動.固定.経皮的電気神経刺激.鍼灸治療.漢方薬などを単独または複合的に適用することにより.患者の麻薬性鎮痛薬の必要性を著しく減少または停止させることができます。
IX. 見通し
1.細胞・遺伝子レベルでの新しい鎮痛治療法
細胞レベルで痛みを治療する方法としては.主に細胞移植療法と遺伝子治療がある。 細胞移植は.試験管内で培養した自己細胞を人体に移植することであり.同様の生体マイクロポンプの役割を通じて.これらの移植細胞は抗侵害受容タンパク質.抗侵害受容タンパク質調節因子.酵素またはシグナル伝達因子を継続的に分泌して鎮痛効果を得ることができる。例えば.牛副腎嚢胞細胞を癌疼痛患者の脊髄のくも膜下空間に移植すると.オピオイドペプチド.カテコールアミンおよび神経栄養因子を分泌して長期の鎮痛効果を達成することが可能だ。 遺伝子治療は.体内の遺伝子の発現を変化させることで.痛みの生体内挙動を特異的に阻害する治療法である。 予備的な研究では.これらのアプローチに確実な鎮痛効果があることが示されており.がん疼痛治療の新たな方向性を示しています。
2. オステオプロテジェリン：Honoreらは.オステオプロテジェリンが良好な抗傷害作用を有することを報告した。 オステオプロテジェリンは可溶性TNF受容体ファミリーの一員で.OPGリガンド（OPGL）と結合してブロックすることができます。OPGLによる破骨細胞の活性化を阻害することにより骨破壊を抑制します。マウス大腿癌疼痛モデルにopgを適用すると腫瘍による骨破壊を完全にブロックし.腫瘍部位から破骨細胞を取り除き.疼痛行動と神経化学変化を完全に除去できないまでも軽減することが可能でした。 脊髄強膜排泄ペプチドとGFAPはベースラインレベルに回復し.c-fosとSPRエンドサイトーシスは減少したが.ベースラインレベルには達しなかった。
3.神経成長因子（NGF）受容体拮抗薬：骨癌疼痛モデルマウスにおける抗NGF治療.10mg/kg抗NGFモノクローナル抗体腹腔内注射.鎮痛効果は10mg/kgモルヒネ以上または同等である。
4.その他の新薬
その他.骨癌性疼痛治療薬として.transient receptor potential vanilloid type -Ⅰ拮抗薬.腫瘍血管新生阻害抗体.ET受容体拮抗薬.VRl拮抗薬.ASIC拮抗薬.NMDA2Bサブタイプ受容体拮抗薬.P2 X3受容体阻害剤.ニコチン受容体作動薬.カプサイシン.ナトリウムチャネル阻害剤.その他の新薬等があります。 カプサイシノイド.ナトリウムチャネル遮断薬.ブラジキニン遮断薬.5-HT遮断薬.成長因子阻害剤など。
5.鎮痛剤の長期硬膜内送液について
最も成功したのはモルヒネポンプの脊髄くも膜下移植で.効果は確実で.基本的な痛みの場合.患者は生活の質を大幅に改善し.一部の患者はポンプを服用することもできるが.価格は高価である。
6.ペインサービスの確立
海外の医療機関では.各科のがん疼痛患者の鎮痛効果を高め.副作用を軽減するために.経験豊富な医師.看護師.薬剤師からなるペインサービス機関を設立し.進行したがん疼痛患者に対して鎮痛薬や鎮痛技術の提供を行っているところが多く（地域や老人病院にあるところもある）.見習うべきところがあると思います。