1.国内の先行報告では.脳転移は頭蓋内腫瘍の3.5～10％を占めるに過ぎないとされているが[1].最近の海外報告では.脳転移の発生率は原発性脳腫瘍の4～5倍と高く.人の健康を脅かす重要な疾患になっている[2]。 そのため.脳転移の治療計画を最適化することは.患者の生存期間を延長し.生存の質を向上させるために重要である。 近年.米国神経外科学会（AANS）と米国神経外科学会（CNS）共同腫瘍部門は.マイクロサージャリー.定位手術.脳転移の治療に関するシンポジウムを開催しています。 AANS/CNS Evidence-Based Guidelines for the Treatment of Brain Metastases（以下.ガイドライン）2010」は.AANSのJoint Oncology SectionとCongress of Neurological Surgeons（CNS）が.脳転移の治療に関わる顕微鏡手術.定位手術.放射線治療.薬物療法の専門家を招いて作成しました。 本ガイドラインは.新たに診断された脳転移の管理.再発・進行性脳転移の治療.予防的抗てんかん薬の使用.ホルモン療法.新しい治療法の使用における全脳放射線療法.外科的切除.定位放射線手術.化学療法の役割について8つのセクションに分かれています[2-3]。 本ガイドラインは.脳転移の標準的な治療法として参考となるものであり.以下に説明する。
2.ガイドラインにおけるエビデンスの分類と推奨の強さ
2.1 エビデンス源は3つに分類される①カテゴリーI 1つ以上のよくデザインされたランダム化比較臨床試験またはメタアナリシスによって提供されるエビデンス②カテゴリーII よくデザインされた臨床観察および同時対照によって提供されるエビデンス③カテゴリー III 専門家の意見.ケーススタディまたは過去の対照試験［3］。
2.2 勧告の強さは3種類あり.①積極的推奨（レベル1）臨床的信頼性が高く一般に受け入れられる治療原則.②推奨採用（レベル2）臨床的信頼性が高い治療法や技術.③注意喚起（レベル3）臨床結果が不確実な治療戦略[3] 。
3.ガイドラインの詳細
3.1 新規に診断された脳転移の治療における全脳放射線治療の役割
3.1.1 適応症 主に外科的切除に適した新規診断の成人孤立性脳転移であるが.放射線治療に比較的敏感な小細胞肺がん.白血病.リンパ腫.胚細胞腫瘍.多発性骨髄腫には本ガイドラインの勧告は適用しない [4].
3.1.2 外科的切除＋全脳照射（WBRT）はWBRT単独よりも優れており.初期転移の制御の改善と腫瘍の全体制御の点でも外科的切除単独よりも優れている（クラスIエビデンス）[4]。 ガイドラインでは.全身機能状態が良好（セルフケア.ベッドレスト50％以下）で頭蓋外病変が限定的な人には外科的切除＋術後WBRTを積極的に推奨しているが.機能状態スコアが悪い人.進行癌.多発脳転移の人には外科的切除＋WBRTのエビデンスは不十分である（クラス1）[4]。
3.1.3 「標準」WBRTの線量/分割（30Gy/10回）と生物学的同等線量（39Gy/10回など）とでは.生存期間中央値.局所腫瘍制御.神経認知機能の変化に有意差はない（クラスIエビデンス）[4]。
3.1.4 腫瘍の病理学的タイプに基づいてWBRTの線量/分画レジメンを選択する必要性についてのエビデンスは不十分である[4]。
3.2. 新たに診断された脳転移の管理における外科的切除の役割
3.2.1 適応症 外科的切除に適した新たに診断された成人の孤立性脳転移 [5].
3.2.2 外科的切除＋WBRTは.転移の原発部位と脳全体の病変制御の両方の点で.外科的切除単独より優れている [5] （グレード1）。
3.2.3 外科的切除＋WBRTと定位放射線手術（SRS）±WBRTはともに有効な治療戦略で.患者の生存率はほぼ同等である。 しかし.直径 3cm を超える腫瘍で.重大な占拠効果（正中線の移動が 1cm を超える）がある場合の SRS の有効性は証明されていない（グレード 2）[5]。 ガイドラインでは.孤立性脳転移を有する患者において.遠隔の中隔に新たな転移が確認された時点で速やかに救済的SRSを行えば.患者機能および生存率の改善という点で.SRS単独は外科的切除＋WBRTと同等であるとされている（グレード3）[5]。
3.2.4 国内での経験 2cmを超える病変の脳転移に対しては.手術の適応があれば手術を優先すべきとする意見もある[6]。 その理由は.(1)脳転移は灰白質と白質の接合部に多く.浅くて手術がしやすく.合併症が少なく術後の回復が早い.(2)複数病変の場合.責任病変が隣接していれば.開頭手術で一度に切除することも考えられる.(3)手術治療は患者の寿命を延ばし生活の質を向上できるばかりか.転移が初発した人の病理診断を明確にし.原発巣を推論してガイドできる (3) 手術は.生命予後を延長し.生活の質を向上させるだけでなく.転移が初めて現れた患者さんの病理診断を明確にすることで.原発巣を推察し.系統的な総合治療の指針となる [6]. 他の著者は.外科的に切除された孤立性脳転移患者102名のレトロスペクティブ解析に基づき.予後改善に関連する因子として.年齢65歳未満.頭蓋外転移がない.原発巣の制御.患者のKPSスコア≧70.非小細胞肺がんの腫瘍病理.定位放射線手術などを示唆しました［7］。
3.3 新規に診断された脳転移の管理におけるSRS
3.3.1 適応症 新規に診断された成人の固形脳転移で.最大径3cm未満.占拠作用（正中線移動1cm未満）が小さいもの [8].
3.3.2 SRS+WBRTとWBRT単独の比較では.（i）脳転移が1個でKPS≧70スコアの患者では.SRS+WBRT単独はWBRT単独と比較して患者の生存期間を大幅に延長できる（グレード1）.（ii）脳転移が1～4個でKPS≧70スコアの患者ではSRS+WBRT単独の方が腫瘍の局所制御で優れており (4)単発または多発の脳転移があり.KPS＜70の患者において.単発SRS+WBRTはWBRT単独と比較して.患者生存率を有意に延長することができた(Grade 2) グレード3）[8-9]。
3.3.3 SRS+WBRTはSRS単独と比較して患者生存率の向上は同等であるが（グレード2）.SRS+WBRTが遠隔再発を抑制するというクラスIエビデンスがあるため.ガイドラインでは局所・遠隔病変再発の早期発見と迅速改善治療を可能にすべくSRSのみの治療患者の定期モニタリングを推奨する［8］。
3.3.4 外科的切除＋WBRTとSRS±WBRTはどちらも有効な治療戦略であり.両レジメンで治療した患者の生存率は同等であるが.より大きい（3cm以上）病変や著しく優位（正中線移動＞1cm）な病変（レベル2）ではSRSの治療効果はエビデンスに基づいていない［8］。
3.3.5 SRS単独.WBRT単独ともに脳転移の治療戦略として有効であるが.転移が3個未満の患者ではSRS単独がWBRTより生存期間延長の点で優れている（レベル3）[8]。
3.3.6 国内での経験 Qian Weiら[10]は.ガンマナイフで治療した脳転移780例のまとめから.（i）平均腫瘍径＜3cm.最大径＜4cmが適切.（ii）大半の患者が1回で治療でき.1回の治療で最大4病変まで.（iii）直径2cm未満の転移は1回で6～8病変まで.（iv）転移がある場合は (4) 転移病変が多く.腫瘍のサイズが大きい患者には.治療を数回に分けて行うことができる。 (5) 治療前に頭蓋内圧亢進があるものは完全に禁忌とみなすことはできず.マンニトールとホルモンを同時に投与することができる。 Shen Guangjianら[11]は.デキサメタゾンとマンニトールの併用によく反応する脳転移では.放射線手術がより有効であると結論づけ.特に病理診断がつかない症例に対して.粗いが実用的な症例選択と予後判定の基準として提案しています。
3.4 新たに診断された脳転移に対する化学療法の役割
3.4.1 適応症 新たに診断された成人の脳転移に対してだが.化学療法に非常に敏感な胚細胞腫瘍の脳転移に対しては.本ガイドラインの推奨は適用しない[12].
3.4.2 WBRTと化学療法の比較 本ガイドでは.カルボプラチン.クロロエチルニトロソウレア.テガフール.テモゾロミドで行われた4つのクラスI臨床試験の結果.WBRT後の化学療法のルーチン適用は患者の生存期間の延長に役立たないことが示され.推奨できないことを示唆している[12]。 しかし.ガイドラインは.個別化された治療レジメンを開発する際に2つの点に注意する必要があることも強調している：第1に.これまでに収集されたデータの大部分は非小細胞肺癌と乳癌に限られているため.他の病型腫瘍がWBRT+化学療法レジメンから恩恵を受けることを排除するものではない。第2に.いくつかの臨床試験は.特に非小細胞肺癌患者でWBRT時に化学療法を併用すると.応答率が向上することを示している したがって.この分野での臨床試験を奨励すべきである[12]。
3.5.再発・進行性脳転移の再治療
3.5.1 適応症 WBRT.外科的切除.放射線手術を受けた成人の再発・進行性脳転移.すなわち.最初の治療後に転移が最初の部位や脳の他の場所で再発または大きくなっている場合[12].
3.5.2 治療法の選択 ガイドラインでは.患者の全身状態.病気の程度.原発がんの種類.転移の大きさと数.病気の部位.初期治療レジメンの効果（支持療法.外科的切除.比較的穏やかな化学療法レジメン.再照射療法（WBRTやSRS）の選択など）に基づいて.個別に治療計画を立てることが推奨されています（レベル3） [13 ].
3.6 脳転移の管理における予防的抗てんかん療法の役割
3.6.1 適応症 てんかんの経験がない固形脳転移の成人患者 [14 ]。
3.6.2 ガイドラインでは.このような患者に対して抗てんかん薬（グレード3）のルーチン使用は推奨されないとされている[14]。
3.7 脳転移の管理におけるホルモンの役割
3.7.1 適応症 脳転移と診断された成人 [15].
3.7.2 状況に応じたホルモン療法の選択① 占有作用のない無症候性脳転移の患者はホルモン療法を必要としない。 (ii)占拠作用はあるが症状が軽いものでは.一時的な症状緩和のために副腎皮質ステロイドを慎重に検討する。 デキサメタゾンの開始用量は4～8mg/d（グレード3）が望ましい。 (iii) 頭蓋内圧の上昇や脳浮腫を伴う二次的な脳転移で.症状が重い場合は.デキサメタゾンの16mg/d以上（グレード3）が推奨される [15]．
3.7.3 ホルモンの種類の選択 本ガイドラインでは.デキサメタゾンが最良の選択とされています（レベル3）。
3.7.4 ホルモン投与の期間 長期間のホルモン投与による副作用を十分に理解した上で.個別の治療計画を立てるべきであり.一般的には約2週間かけて漸減させるが.症状のある人には少し長めの期間を設けるべきである（グレード3）[15]。
3.8. 脳転移における新規治療法の役割
3.8.1 新規放射線治療増感剤 プロスペクティブ無作為化比較試験の大規模サンプルのサブグループ解析の結果.モテキサフィン・ガドリニウム（MGd）の早期適用は放射線治療に対する感受性を高めることで患者の神経症状の進行を遅らせることがわかったが.ガイドラインでは.ルーチン使用は MGdのエビデンスは強くない（レベル2）[16]。
3.8.2 間質内療法 新規または既存の間質内放射線療法.化学療法および/または他の間質内療法は.十分なエビデンスに基づく医学的根拠がないため.まださらに検討されていない[16]。
3.8.3 新規化学療法剤 テモゾロミドと全脳放射線療法の併用は.メラノーマの脳転移の治療に有効である（レベル2） [16, 17]; テモゾロミドまたはフォテムスチンも脳転移の一部の患者に有益である（レベル3） [16].
3.8.4 分子標的薬 ガイドラインでは.上皮成長因子受容体阻害薬ゲフィチニブ（gefitinib）を非小細胞肺がんからの脳転移の治療（グレード3）に使用することが示唆されている [16]．
4.結論
近年.脳転移の発生率は増加傾向にあります。 その理由としては.（1）環境要因の影響や高齢化社会の到来により.国民全体の腫瘍発生率が高まったこと.（2）医療の向上により腫瘍患者が長生きできるようになったため.症候性脳転移を発症するまでの時間が十分に確保されたこと.（3）画像技術の向上により無症状脳転移の発見率が高まったこと.などが関係している可能性がある。 全脳放射線治療.外科的切除.定位放射線手術.化学療法.新興治療などを組み合わせることで.患者さんの症状緩和や生存期間の延長に積極的な役割を果たしていますが[4-12.16.20.21].患者さんの個人差が大きい.治療のアドヒアランスが悪いなどの要因から.脳転移の治療に関するガイドライン文書はないことが多いです。 本ガイドラインは.腫瘍学合同部会による文献のシステマティックレビューに基づくものであり.臨床現場での検証と改善が必要であるが.脳転移の個別化治療の重要な参考資料となる。