歴史的に「英国病」と呼ばれる「くる病」は.一般的な病気です。 光やビタミンDの摂取不足により.長骨成長板のミネラル化が損なわれ.骨ミネラルの表面にあるリンが不足することが.くる病の主な原因である。 遺伝性低リン血症性くる病の病態はより複雑である。
現在.小児に必要なビタミンD補給量はさらに明確にする必要があり.既存のガイドラインは一方的で.ガイドライン間で矛盾している場合さえあり.このガイドラインに沿った治療ではくる病を根絶することはできません。
英国シェフィールド大学のBishop教授らは.Lancet誌2014年5月10日号に掲載された論文で.くる病発症の歴史的背景.病態生理メカニズム.ビタミンD不足の分類と定義.モニタリング.疫学.サプリメントの特徴.異なる集団における予防について検証しています。
100年以上前のイギリスでは.約25％以上の子どもたちがくる病に苦しんでいました。 今日.くる病は発展途上国の子どもたちに最も多く見られる非伝染性疾患の一つであり.英国ではデータが不足しているにもかかわらず.その発症率は上昇傾向を示しているのです。
くる病の典型的な症状は.骨格の変形と成長障害である。 主な変形は下肢の変形で.下腿の反り.膝の反転.骨折の変化などがあり.障害の原因となります。 女児が骨盤の変形を起こすと.出産時に死亡する可能性があります。 骨量の減少が長期化すると.骨粗鬆症性骨折が後年発生するなど.骨に悪影響を及ぼす可能性があります。
くる病の病態は.新生骨ミネラル化の障害と定義され.すでに形成された骨質がミネラル化しないこと（骨軟化症）.成長板軟骨が石灰化しない.あるいは石灰化が低下することで.成長板の変形を伴うこともあります。 ほとんどの患者さんにおいて.これらの特徴的な変化はビタミンDの欠乏によるもので.ほとんどの場合.典型的な生化学的および画像的特徴を持つ明確な病歴を伴います。
例えば.くる病が発生するビタミンDの閾値があるのかどうかは不明である。 しかし.ビタミンDが正常範囲にあり.カルシウムの吸収能力が高いにもかかわらず.骨に入るカルシウムの総量が少ない患者さんがいます。
まれに.リン酸代謝障害や骨組織のミネラル化異常を引き起こす因子が.骨格変形の主因となる場合があります。 体内のリン代謝の複雑なホメオスタシスバランスについて.さらなる理解が必要です。 本稿では.この問題に焦点を当て.幼児期の骨折における低濃度のビタミンDの役割など.他の議論のある分野も考慮した上で.解説しています。
歴史的背景
くる病に関する初期の記述は.主に17世紀半ばにイギリスで開業していたホイッスル教授とグリッソン教授によるとされている。 くる病の起源そのものははっきりせず.歪んだという意味のドイツ語「wricken」と関係があるのかもしれない。グリッソンは.くる病（軟骨無形成症）と出血性くる病を解剖して正確に区別したが.くる病の治療法として足に羊毛を巻くのは明らかに間違っていると指摘したこともある。
1861～1862年.トルソー教授は.光量不足と栄養不良がくる病の原因であることを突き止め.タラ肝油治療など合理的な治療方針を示した。1890年.パーム教授は.緯度の上昇（光の照射量の減少）がくる病の発症に関係していると結論づけた。
1916年.ヘス教授とアンガー教授がニューヨークのコロンビア・コミュニティーで無作為化比較試験を行い.臨床的くる病の治療にタラ肝油の確かな効果を確認した。この研究は.メランビー教授の古典的業績を前面に押し出し.最初にタラ肝油を粥に入れて.光の不足で起こるくる病にかかった犬に食べさせ.この方法でこれらの犬のくる病が治ったというものである。 ヘス教授とアンガー教授は.くる病にかかった子供たちに日光を当てることで.くる病を治した。
ダニエルズ教授らは.タラ肝油を追加投与された乳児は.通常の食事しか与えられなかった乳児よりも成長が早かったことを発見しました。
1932年.ウィンダスはビタミンD2とビタミンD3を化学的に合成し.その後.ジーンズ教授とスターンズ教授がアメリカの孤児院で.母乳で育った子供たちにそれぞれ異なる量のビタミンD2とビタミンD3を投与する臨床研究を行った。
ビタミンD治療とモニタリングの投与量の換算係数を図1に示す。 日光浴をしながら低用量のビタミンD治療を受けた子どもたちは.1日に1.5～3.4ug（60～135IU）を摂取した子どもたちに比べて.1歳時の身長が平均2cm伸びました。
追跡調査では.ビタミンDを1日45ug（1800IU）以上摂取すると身長の伸びが遅くなり.1日の摂取量を10-15ug（400-600IU）に減らすと再び伸びることがわかりました。 最近の研究では.ビタミンDの大量投与が成長の遅れの原因になることは分かっていません。 英国におけるビタミンDの1日の推奨量は.現在.当初の推奨量とほぼ一致しています。
ビタミンDの代謝と作用
ビタミンD2（エルゴカルシフェロール）は食品からしか摂取できませんが.ビタミンD3（コレカルシフェロール）はタラ肝油や脂肪分の多い魚に含まれ.皮膚から合成することも可能です。 太陽光.特に290-315nmの波長の紫外線B（UVB）を浴びると.7-デヒドロコレストロールはプロビタミンD3に変換され.通常の皮膚温度で数時間皮膚加熱するとビタミンD3に異性化されます。
天然型ビタミンD（ビタミンD3）の活性を高めることが望まれるが.1932年.ジーンズ教授とスターンズ教授は2種類のビタミンDを牛乳に添加し.くる病の予防と線状成長の改善に同等の効果があること.どちらも血清25-ヒドロキシビタミンD（オッシフィケーション この2つは.くる病の予防と線状成長の改善に同等の効果があることがわかった。
ビタミンDはビタミンD結合タンパク質と結合し.肝臓に運ばれて25-水酸化（主な酵素はCYP2R1）され.腎臓に運ばれます。 ビタミンD結合タンパク質-25OHD複合体は.腎尿細管に分泌され.近位尿細管上皮のメガリンおよびキュビリン受容体のエンドサイトーシスにより再吸収され.近位尿細管上皮のミトコンドリアの25-ヒドロキシD-1α-ヒドロキシラーゼ（1α-OHP）の働きにより活性代謝物1，25（OH）2D（オステオトリオール）に変換されます。
CYP27B1酵素欠損症はビタミンD依存性くる病1A型を発症し.治療にはオステオトリオールまたは1α-オステオジオールの補充が必要である。
ビタミン D 受容体はレチノイン酸受容体のヘテロダイマーであり.1,25(OH)2D とビタミン D 受容体は結合してリガンド・レセプター複合体を形成し.遺伝子特異的な応答エレメントを始動させます。 ビタミンD受容体のリガンド結合領域の遺伝子に変異があると.オステオトリエノールの大量補充によってくる病が寛解する子供もいるが.DNA結合領域に変異がある患者のすべてがこの治療に反応するわけではない。
この遺伝子領域に変異がある幼児や小児では.重度の低カルシウム血症やくる病が起こり.典型的な脱毛を伴うことがある。 このような子供には.2歳まで毎日大量のカルシウムを静脈注射で補給し.その後.大量のカルシウム製剤を経口投与する必要があります。 ビタミンD受容体が無傷のまま.異常なタンパク質相互作用によって転写過程が阻害・減弱されるケースはごくわずかである。
1,25(OH)2Dと25OHDは共にCYP24A1遺伝子にコードされる酵素であるビタミンD24-水酸化酵素によって分解され.この遺伝子が欠損すると特発性乳児高カルシウム血症を発症します。 図2に.ビタミンDの代謝経路を示す。
1,25(OH)2D の主な機能は.カルシウムチャネル TRPV6.カルシウム結合タンパク質 D 細胞内輸送体.カルシウムポンプ PMCA1b をアップレギュレートすることによって腸のカルシウム吸収を高め.腸から血液へのカルシウム輸送の逆濃度勾配を導くことである。 動物ではビタミンD受容体の不足によりカルシウムの吸収が70-75％低下すると言われていますが.25OHDと1,25(OH)2Dの血清濃度がそれ以下でカルシウムの吸収が著しく低下するカットオフポイントがあるかどうかはよく分かっていません。
25OHDが低レベル（25C50 nmol/L）の場合.小児のカルシウム吸収率は0.34であり.25OHDが高レベル（50C80
nmol/L）は0.28であり.25OHDが低いと.25OHDが高い場合に比べて.食物から血液中に吸収されるカルシウムが多いことを意味している。
Need教授らは.319人の成人のカルシウム吸収と骨プロファイルのデータを記録し.25OHD値が10nmol/l以下になるまでカルシウム吸収が低下しないことを明らかにした。しかし.子供では同様の研究は行われておらず.成長期の子供にとって成人でのカルシウム必要量が子供より低いという推論は確定的でない。 また.1,25(OH)2Dと骨芽細胞由来因子は.ともに破骨細胞による骨吸収を促進するという点で一致している。
したがって.生体内の骨のホメオスタシス維持におけるビタミンDの役割は.主に血中カルシウム濃度の維持と神経筋の異常興奮の発現を回避することであると考えられる。
病態生理
Sabbagh教授らは.成長板に特徴的な変化をもたらすリンの欠乏は.くる病患者で見られる。Sabbagh教授らは.異なるモデルマウス（リン酸フリー食.X連鎖性低リン血症モデル.ビタミンD受容体ノックアウトモデル）を研究し.マスト軟骨細胞のアポトーシスに障害があり.その過程は内部のカスパーゼ9に依存していた。 リン酸化される。
ビタミンDが不足すると.血中カルシウム濃度が低下し.副甲状腺ホルモンホルモンの分泌が促進され.腎臓からリンが失われ.血清リンの濃度が低下する。
遺伝性の低リン血性くる病の患者さんの中には.腎臓のナトリウム・リン共輸送蛋白の機能阻害により.腎臓からリンが失われる方がいらっしゃいます。 これらのタイプのくる病では.内因性線維芽細胞増殖因子の一種である線維芽細胞増殖因子23（FGF23）の血清レベルが上昇し.ヘパラン硫酸結合領域がないため.FGF23は細胞外マトリックスにのみ存在するわけではないのです。
FGF23と線維芽細胞増殖因子受容体の結合にはα-klothoの存在が必要であり.α-klothoまたはFGF23のいずれかが欠損すると高リン酸血症と異所性石灰化が引き起こされる。 いくつかの研究で.リン摂取量の増加.1,25(OH)2D.副甲状腺ホルモンがすべてFGF23の分泌増加を刺激することが示されています。 逆に.FGF23 は 1,25(OH)2D 合成を促進する腎臓の CYP27b1 酵素をダウンレギュレートし.血清中の 1,25(OH)2D を破壊する 24-ヒドロキシラーゼをアップレギュレートすることが可能であった。
成長板の治癒にはリンが必要であるが.骨軟骨症や長管状骨弓変形を発症する低リン血性くる病の小児の治療には.1,25(OH)2Dの補給が必要である。
骨再形成単位（＝新しい骨が古い骨に置き換わる部位）や骨膜の骨表面では.リン不足になると骨の繊維成分やオステオイドのミネラル化が損なわれます。 ピロリン酸塩やリン酸塩などの骨ミネラル化恒常性の阻害物質や骨マトリックス中の結晶性ミネラル沈着の開始時期や拡散時期は局所でコントロールされます。
象牙質マトリックスタンパク質1（small N-terminal linker-integrated glycoproteins）を含むSIBLINGファミリーのメンバーで.主な役割は.骨表面のリン酸とミネラル阻害剤のバランスを調整することにより.骨組織のミネラル化を制御することである。 象牙質マトリックスタンパク質1遺伝子の変異は.常染色体劣性低リン血症性くる病1型をもたらす。 しかし.象牙質マトリックスタンパク質を除いて.SIBLINGタンパク質の突然変異は.男性集団ではくる病を引き起こさない。
すべてのSIBLINGタンパク質は.酸性セリン-アスパラギン酸リッチ細胞外マトリックスホスホグリコプロテイン関連モチーフ（ASARM）またはdivisibilityペプチドモチーフを含む。ASARMペプチドはハイドロキシアパタイトと緊密に結合し.骨のミネラル化を直接阻害し.また腎臓ナトリウム-リン酸共トランスポーターを阻害して.低リン酸化血症を引き起こす可能性があり.さらに.phex (phosphate regulatory) X連鎖性低リン酸血症酵素は.PHEX（リン酸制御遺伝子中性ペプチド鎖エンドヌクレアーゼ）の基質となるものである。
X連鎖性低リン血性くる病は.常染色体劣性低リン血性くる病I型と同様の臨床像と生化学的表現型を示すことから.PHEXと象牙質マトリックスタンパク質1の両方がFGF23発現を制御し.それらが共通の経路で作用していることが示唆された。 Dentin matrix protein 1とFGF23は主に骨組織の内部に埋め込まれた骨芽細胞の表面に発現し.PHEXは骨表面にある骨芽細胞に発現する。
オステオイドのミネラル化の過程は.骨芽細胞の抑制.ひいては骨細胞への形成に影響を与える可能性があります。 この相互作用を支えるプロセスは.空間的・時間的に複雑なメカニズムを構成しており.他の骨構造にも影響を及ぼす可能性がある。
特に.遺伝性低ホスファターゼくる病患者の骨格画像では.ビタミンD経路の異常によって引き起こされる典型的な骨減少性の症状ではなく.骨硬化症がしばしば認められる。
乳児期低リン酸血症では.非特異的アルカリホスファターゼの欠如または重度の欠損により.ピロリン酸塩および他の鉱化阻害物質のクリアランスが損なわれ.生後数日から数ヶ月で重度のくる病の表現型となり.周産期および乳児死亡率は50％を超えます。 遺伝子組換え骨ターゲット酵素補充療法の役割が報告されている。
未熟児くる病
くる病は.早産児に繰り返し見られる病気です。 ビタミンD不足というより.ミネラル不足が根本的な原因であることは明らかです。 くる病の乳児の多くは.予定より早く生まれたり.経腸栄養の遅れ.あるいはステロイドホルモン剤や利尿剤の使用を必要とする何らかの慢性肺疾患などの他の原因によって高カルシウム血症を発症している。
これらの疾患の既往がある場合.特に抱合型ビリルビンが上昇している場合.これらの赤ちゃんは骨折の危険性が高くなります。 特にこれらの疾患で入院している場合.活動が制限されるため.骨折のリスクはさらに高まります。
肋骨骨折はあまり一般的ではなく.ほとんどが理学療法によるものです。 退院時のこれらの肋骨骨折の有病率は不明である。 しかし.最近のデータでは.生後1年以内に約2％の乳児が肋骨骨折を起こすと言われています。
満期産児におけるくる病.ビタミンD値の低下と骨折
くる病の初期段階における骨塩量の減少が.どの程度まで骨強度の低下をもたらすかは不明である。 乳幼児や小児で骨折の事象がいくつか報告されています。 乳児期においては.ビタミンDの低値と.くる病のない子供の骨折のリスク増加との間に相関関係は見つかっていない。 低カルシウム血症を合併したビタミンD欠乏症によるくる病の乳児に関する情報は乏しく.骨折リスクに関する追跡調査情報もない。
骨折の危険性がある乳児への授乳時に親にどのような助言をすべきか.また.乳児の骨折の危険性が高いと疑われる場合に血清25OHD値の測定などの生化学的検査が必要であるか.さらに明確にする必要がある。
ビタミンD欠乏症の定義
一般に.血清循環型ビタミンDは半減期が最も長く.血清25OHDはビタミンDの栄養状態の最良の指標であると認められている。 しかし.ビタミンDが十分あるいは欠乏している場合の25OHD値をどのように定義するかについては.依然として議論の余地がある。
ビタミンDが正常値であるかどうかは.臨床的なエンドポイントに大きく依存し.現在提案されている25OHDのカットポイントは25-100nmol/lの範囲である。 カットポイントは.最適な健康状態や良好な骨の状態を維持するため.あるいはくる病や骨軟化症の発症を予防するために開発されたものである。
骨の健康を維持するための最適なビタミンD濃度を調べる研究のほとんどは成人を対象に行われたもので.小児におけるカットポイントは年齢によって異なる可能性があります。 子どもの健康や骨の健康が保たれる正確な25OHDのレベルは.まだ明らかにできていません。
はっきりしているのは.25OHD値が非常に低くても.くる病の臨床症状がない場合もあるが.ビタミンD値が低下するとくる病の発生率が高まる傾向があるということである。
英国の小児科医の間では.血清25OHD値が25nmol/l未満はビタミンD欠乏症でくる病のリスクが高く.一方.25OHD値が50nmol/l未満はビタミンD不足であるというのが一般的な見解です。 25OHD上昇の診断カットポイントは.現在世界的に支持されていますが.組織によって異なる診断カットポイントが支持されています。
2011年の米国内分泌学会臨床実践ガイドラインでは.72.5nmol/lを最適カットポイント.50nmol/l未満をビタミンD欠乏症.その間をビタミンD不足と定義しています。
医学研究所は25OHDが30nmol/l未満をビタミンD不足と定義し.米国とカナダ政府はこのカットポイントを支持している。ローソン・ウィルキンス小児内分泌学会の定義（現在は小児内分泌学会）も同様のカットポイントを定義し.25OHD値が37.5nmol/l未満を不足と定義し.37.5～50nmol/lを不足としている の不足を定義しています。
内科医の中には.25OHDのカットオフポイントを定める目的は.ビタミンDの欠乏状態を定義することではなく.有害事象のリスク上昇を予測することであるべきだと指摘する人もいます。 カルシウムの摂取量など.子どもの骨の健康や一般的な健康状態に影響を与える要因の重要性についてはコンセンサスが得られておらず.ビタミンD治療や.治療を受けたさまざまな年齢の子どもが骨の健康や一般的な健康状態の面で恩恵を受けるかどうかについて大規模な対照試験が不足しています。
ビタミンD欠乏性くる病の原因
胎児のビタミンD供給はすべて母親からであり.胎児のビタミンD濃度は母親のビタミンD状態に依存し.一般に出産適齢期の女性はビタミンD濃度が低い。 母体の25OHDは胎盤を通過する際に1,25（OH）2Dに変換されます。出生時.臍帯血中の25OHDのレベルは母体のそれと非常に強い相関があり.約68-108%に達します。
ビタミンDが豊富な妊婦はビタミンDが豊富な子供も産みますが.骨軟化症の母親は先天性くる病の子供を産む可能性が低くなります。
母乳中のビタミンDの量は非常に少なく.1日100ug（4000IU）の薬理学的用量に近いビタミンDを母親に補給しない限り.1.5ug/L（60IU/L）以下となります。 ビタミンDを比較的十分に補給している妊婦から生まれた子どもは.8週間の母乳育児を経て.乳児期の血清ビタミンD値レベルに達する。
緯度が高くなるにつれて.受ける光の量は減っていく。冬.緯度が北半球で350以上.南半球で320以上になると.光の作用で合成されるビタミンDはほとんど無視できるほど少なくなる。 これらは.宗教的・文化的な慣習や.人々が紫外線から身を守るために行っている対策を考慮し.日焼け止めを使用した場合と同様に.肌が受ける紫外線の量を大きく減らすことができるのです。
大気汚染が急速に進行している先進国は.100年前のイギリスのような運命を繰り返す危険性がある。 有色人種が同じ量のビタミンDを合成するためには.肌の色の薄い人種に比べてより多くの光を必要とします。
くる病の病態生理学的メカニズムは非常に明確であるため.対応する臨床症状も発見しやすく.主に成長期.特に生後2年間に発生しますが.成人期にも発生します。 小児くる病の典型的な症状は.母親が有色人種であるために妊娠中のビタミンD量が不十分であること.妊娠中のビタミンD補給が不十分であること.長期間の授乳であるが子供へのビタミンD補給がないこと.などの要因によるものである。
低カルシウム血症とビタミンD欠乏症
新生児の低カルシウム血症（生後1週間の早期発症と生後2〜4週間の晩期発症）は.神経弛緩性覚醒の初期症状や重度の痙攣への進行が特徴である。 Maiya教授らによって16例の新生児低カルシウム血症が報告されたが.いずれも低カルシウム血症とビタミンD欠乏（50 nmol/L未満）による生命危機のある心不全を発症している。 16例はいずれも低カルシウム血症とビタミンD欠乏症（50nmol/L未満）と推定され.生命を脅かす心不全を呈していた。
オーストラリアでは.シドニー小児科センターでビタミンD欠乏症またはくる病の11歳児126例を対象としたレトロスペクティブ研究が行われ.低カルシウム血症がこれらの小児に最もよく見られる臨床症状であり.患者の約1/3に発生することが明らかにされました。 イギリスのウェスト・ミッドランズで.Callaghan教授らは.ボウフラはよく見られるが（46％）.症状のあるビタミンD欠乏症の患者の約1/4が低カルシウム性痙攣を呈していると報告した。
ビタミンDの測定
1,25(OH)2DはビタミンD合成の活性産物ですが.モニターできる1,25(OH)2Dは（25OHDのnmolに対して）pmolレベルであり.1,25(OH)2Dの半減期は25OHDより短くなるので定量化はやや困難です。
また.ビタミンD合成の律速段階として.血清1,25(OH)2D値に影響を与える因子が存在する場合.25OHD値が著しく低下することがあるが.二次性副甲状腺機能亢進症の影響により.その後血清1,25(OH)2値が正常.あるいは高いレベルにあると誤認されることがある。
25OHDの測定方法は.かなり難しいです。 まだ.管理方法や基準が確立されていないため.検査機関によって結果のばらつきが大きい。 今日.ビタミンDの状態を測定するためのゴールドスタンダードは.同位体希釈液体クロマトグラフィー質量分析法（LIDC）である。
クロマトグラフィー質量分析計（LCCMS/MS）を用いて.総25OHD.25OHD2および25OHD3をそれぞれ測定しました。
LCCMS/MSには欠点がないわけではありません。 検査機関によって測定方法が異なるため.検査機関によって結果のばらつきが大きく.ビタミンDの国際的な外部品質保証システムのデータからは.これらの結果が真のビタミンD濃度を過大評価または過小評価することが示唆されています。
また.現在利用可能な抽出技術では.3′-25OHD（免疫測定法では通常検出されない）を除去できず.当初.3′-25OHDは乳幼児の22.7％（総25OHDの約8.7-61.1％）にしか存在しないと考えられていた。
しかし.最近では.3′-25OHDが被験者の99％に存在し.25OHD総量の5％（0-25％）を占めるという研究報告が増えている。 3′-25OHDの生物活性については.現在のところよく分かっていない。
発生率および有病率
堅牢なスクリーニングツールの欠如.ビタミンD欠乏症のカットオフポイントに関する世界的なコンセンサスの欠如.ビタミンD欠乏症とくる病の区別の混乱などにより.くる病の発生率と有病率を正確に評価する方法はない。
世界的に.くる病の発生率は増加傾向にあるようだが.最近の決定的なデータはない。 これまでに発表されたくる病の有病率は.モンゴル70％.エチオピア・ウィー42％.ナイジェリア9％.ガンビア3.3％.モンガ2.2％である。 中南米は2.2％でした。 アジア系住民が多いイングランド北西部では.約1.6％のくる病が発生しています。
北日本に位置する北海道では.1999年から2004年にかけて.4歳以下の子どものくる病の有病率が10万人あたり約9人でした。 デンマークでは.子供のくる病の有病率は20年間の平均で10万人あたり2.9人.3歳未満の子供では1万人あたり5.8人である。 トルコ東部では.小児科診療所に通う子どものくる病有病率は0.1％でした。
オーストラリアのサーベイランス調査では.ビタミンD欠乏症とくる病の全体的な有病率は15歳未満の子供10万人あたり約4.9人で.その98％が有色人種であると推定されています。
2011年の英国全国食事栄養調査では.11-18歳の人々の血清25OHDを測定し.平均25OHDレベルは男子で44.6nmol/l.女子で42.2nmol/lであり.この年齢層の青年にビタミンDの不足あるいは欠乏が広く見られるという結果が出ました。
くる病は世界的に著しく増加しています。 熱帯地方では.ビタミンD欠乏性くる病も見られるが.これはおそらく.フィチン酸が多く.カルシウムの少ない食事が推奨されていることと.これらの地域では宗教的.文化的慣習により十分な光を浴びることができないことが関係していると思われる。
インドで最近行われたケースコントロール研究では.両群間で25OHD値に統計的な差は見られなかったが.くる病群の被験者は血清カルシウム値が低く.食事性フィチン酸値が高いことが判明した。 また.くる病の幼児を持つ母親は.母乳中のカルシウムイオン濃度が低いことも判明した。
低カルシウム血症のみでビタミンD欠乏症（>25nmol/L）を伴わない小児にカルシウム補給を行ったところ.ビタミンD補給単独よりもくる病の画像および生化学的パラメータに迅速な改善が見られたが.両者の併用が最も有効な治療であった。
先進国でくる病が増加した理由としては.アフロカリビアン.ヨーロッパ系アジア人.北米に住むアフリカ系アメリカ人などが発表例としてよく挙げられているように.有色人種がより温暖な気候の地域に移住したことと関係があるのかもしれない。 英国への移民は増え続けており.2011年の国勢調査のデータによると.英国人の13％が新来者で.そのほとんどがインド.ポーランド.パキスタンからの移民であることが明らかになっています。
治療法
図3は.くる病治療のフローチャートである。 ビタミンD欠乏によるくる病の治療は比較的簡単で費用対効果も高く.栄養失調や低カルシウム血症の子どもには.通常.ビタミンDとカルシウムの経口製剤で十分である。
ビタミンD製剤の選択.ビタミンD2かビタミンD3か.どの程度の補給が必要かは.これまで議論されてきたところである。 ビタミンD3とは対照的に.25OHDの血清濃度を上昇させると同時に.治療終了後に血清濃度を急速に低下させることができるビタミンD2の役割に関心が集まっています。
小児を対象とした2つの研究を含め.2つの薬剤の25OHD値上昇作用は同等であることを示す研究もあります。 ほとんどのコンセンサスや補足・治療ガイドラインでは.一方の薬剤を排除して強く推奨することはありません。 ジーンズ教授とスターンズ教授が80歳の人々を対象に行った研究を除けば.2つの製剤の有効性を比較した研究はない。
British National Formulary for Childrenでは.投与されるビタミンD2の形態にかかわらず.8〜12週間の治療用量を投与した後.線状成長過程が完了するまで補充投与することが推奨されるとされています。 実際には.ビタミンD欠乏症の患者さんは.ビタミンD欠乏症を改善するために通常より長い期間のビタミンD補給を必要とするので.ビタミンD治療の期間は.体組成や成長速度の年齢的変化を考慮することが推奨されています。
ビタミンD不足（<50l="">25nmol/L）の場合は.通常.治療量よりも補充量が推奨されます。 British National Formulary for Childrenは.薬理学的用量のビタミンDを投与され.吐き気と嘔吐を発症したすべての患者に対し.最初は週に1-2回.血清カルシウム濃度を測定することを推奨している。 無症状の患者さんには.血中カルシウムを測定せず.治療終了後すぐに骨代謝マーカーと25OHDを測定することをお勧めしています。
このように民族的に多様な国であるアメリカでは.内分泌学会の臨床実践ガイドラインで.0-1歳の乳幼児にはビタミンD2またはビタミンD3を2000IU/日または50000IU/週を6週間投与し.その後1-18歳の子供には400IU/日を投与するが維持量は600IU/日とすることが推奨されています。
小児における日常的な治療として.ビタミンDの筋肉内注射はお勧めしません。 1回60万IUのビタミンDショック療法は.高カルシウム血症.腎石灰化症を引き起こす可能性があります。
ビタミンD欠乏症によるくる病の治療には.アルファカルシドールやオステオトリオールなどの1α-ヒドロキシ製剤の使用を日常的に推奨することはない。 これらの薬剤は.主にFGF23の上昇を伴う低リン血性くる病や一部の稀なビタミンD経路異常の治療に使用され.これらの薬剤は急性低カルシウム血症心筋症の治療にも使用されています。
低リン血性くる病の治療について
低リン血性くる病は血清FGF23値の上昇を伴うことが多く.オステオトリオールやオステオジオールと共にリンの補給が必要です。 小児骨代謝専門医の臨床では.通常.子供の成長.骨格変形の程度.これらの障害から生じる合併症.およびそれらの治療方法（膿瘍.頭蓋縫合の早期閉鎖.腎石灰化症.副甲状腺過形成の原因など）をモニタリングすることが含まれます。 リンとオステオジオールをバランスよく摂取し続けることは.特に急成長期にはとても難しいことなのです。
膝の反転を引き起こすアーチ変形は.足首の突起間の距離が12cm以上あり.骨代謝疾患がコントロールされている場合のみ.外科的手術が必要となる場合があります。
2010年に優れた臨床ガイドラインが発表されました。 本ガイドラインでは.低リン血症性くる病のX連鎖マウスモデル（HPYマウス）に対する抗FGF23抗体の治療効果を評価し.この治療法が低リン血症を改善するだけでなく.25OHDから1,25（OH）2への変換機能を回復し.縦方向の骨成長傾向を回復させ骨の軟化を改善することを明らかにしました。 本剤は.成人における単回投与量の増加を主眼とした第 1 相試験を終了しましたが.試験成績は報告されていません。
予防
つまり.くる病の予防には.十分な光照射と十分な食事摂取が必要なのです。 しかし.推奨される光照射量の削減などの注目度の高い公衆衛生キャンペーン.くる病を発症するリスクのある人々に対する文化的に配慮した戦略の必要性.ビタミンDの一日摂取量に関する国際的ガイドラインの多様性などが.これらのアプローチの実施を比較的困難にしている。
集団ベースのスクリーニングを実施することは.診断のためのカットポイントが認められていないこと.診断のための適切な特異度と感度を持つ検査法がないこと.血清25OHDの低レベルの長期追跡調査に関するデータがないことから.実現可能な方法とは言えない。
また.皮膚に十分な光を当てる提案も.次元や季節によって皮膚に光を当てると皮膚がんのリスクが高まるという反対文化の側が優位に立ったため.反対され.失敗に終わった。 光照射と皮膚がんの相関を強く裏付ける疫学的証拠があることから.米国小児科学会は.子どもが光を受ける時間を制限するガイドラインの提案を支持するとともに.子ども時代を通じてビタミンDの補給を提案します。
イングランド北西部（北緯53.50度）に住む成人を対象とした研究では.ガイドラインで推奨されているレベルの光（週に3回.15分間.皮膚の35％以上を露出する光）を受けると.白人には十分で.血清25OHDレベルが上昇したが.南アジア人（n=15）はまだビタミンDが不足していた。 50 nmol/L未満）。
南アジアの人々のうち.光照射を3倍増やしてもビタミンD濃度を達成できたのは4分の1にすぎず.光照射の推奨は肌の色のグループごとに調整されるべきであり.さもなければ多くの人々にビタミンD欠乏の兆候が現れるリスクがあることが示唆された。 空気質を改善し.より多くの紫外線を肌に当てる。
1956年に成立した英国大気保護法は.英国におけるくる病の発生率低下に一役買ったと考えられており.その後.先進諸国で導入された同様の政府介入により.国民の25OHDレベルが改善された可能性がある。
世界のガイドラインにおける妊娠中のビタミンD推奨量の違い（表5）。 サプリメントの推奨量は5-100ug/日（200-4000/日）であり.最近では多くの情報機関が.妊娠中の最適な25OHDレベル80nmol/L（32ng/mL）を達成するにはこの量では不十分であることが示されているので.古典的推奨量の5-10ug/日（200-400/日）から増加しています。
ヨーロッパで行われた大規模な無作為化比較試験で.毎日100ug（4000IU）のビタミンDを補給したところ.この量が副作用なくビタミンDの血清レベルを達成するために最も効果的な量であったことから.研究者は推奨上限量が妊婦や授乳中の女性にとって非常に安全だと考えているようです。
米国医師会が推奨する1日の摂取上限量も.基本的には100ug（4000IU）です。 現在.より高用量のサプリメントを用いたランダム化比較試験が進行中です（NCT01060735）。 この投与量による胎児の骨格への長期的な影響については.まだ解明されていない。 この補給方法の遵守率が低いという問題は残るが.このように対象を絞った普遍的な補給方法により.くる病や症候性ビタミンD欠乏症の発生率は著しく低下している。
WHOは.生後6カ月以上まで母乳で育てることを推奨しています。 体重3.5kgの乳児が1日に150ml/kgの母乳を飲むと.1日に約0.75ug（30IU）のビタミンDを摂取することになりますが.この量は通常の線形成長を維持するには十分ではありません。
Jeans教授とStearns教授の研究では.正常な線形成長を維持するためには1日1.5-3.4ug（60C135IU）のビタミンDでは不十分で.8.5-15ug（340C600）を補給することが必要であると結論付けています。
母乳のビタミンD量を増やすために.母親は100-160ug（4000C6400）を補充する必要があります。
IU）を1日に摂取する必要がありますが.これらの研究はまだ実験段階であるため.母乳育児中の乳児にはビタミンDの補給を推奨しています。
2012年.英国の最高医学責任者が家庭医.ヘルスビジター.薬剤師.臨床看護師に宛てた書簡で.妊娠中にビタミンDのサプリメントを摂取しなかった母親から生まれた赤ちゃんは.生後1カ月からサプリメントを摂取する必要があると述べています。 ビタミンDの点滴は生後1ヶ月から摂取する必要があります。
母親が十分な光を浴びず.ビタミンDを補給しない場合.乳児は授乳だけでは十分なビタミンDを摂取できないため.推奨量は元の発表データと矛盾し.ビタミンDの過剰補給が高カルシウム血症や腎石灰化症を引き起こすかどうか.医療従事者を混乱させることになるのです。
血清カルシウム値は25OHD値とともに上昇し.25OHD値が200nmol/Lを超えると高カルシウム血症になることがある。 英国では.乳幼児と10歳未満の子供のビタミンDの最大許容量は25ug/日（1000IU/日）とされています。
欧州食品安全機関は最近.ビタミンDの最大推奨量を.乳児は1日25ug（1000IU）.10歳未満の小児は1日50ug（4000IU）に改定しています。 北米では.生後6ヶ月未満の乳児の最大推奨量は同様で.6ヶ月から1年までは1日37.5ug（1500IU）.1年から3年までは1日62.5ug（2500IU）.4年から8年までは1日75ug（3000IU）.8年以降は1日100ug（4000IU）となっています。
多くの国では.乳児用調製粉乳のビタミンD濃度を10ug/l（400IU/L）まで高めています。 アメリカでは朝食は牛乳とシリアル.カナダでは牛乳とバターです。 1950年に英国で特発性高カルシウム血症による乳幼児の死亡事故が発生して以来.保健省はバター.シリアル.粉ミルクを除き.乳幼児向け食品の栄養強化は禁止すると表明している。
ビタミンDが比較的少ないパン粉は.アジアや英国では有効とされていますが.小麦粉の強化は可能ですが.使用は促進されていません。
まとめ
くる病は予防できる病気であり.その予防は妊娠中から始める必要があります。 最も簡単な予防法は.十分な日光を浴びることであり.それが不可能な場合は.ビタミンDの補給に基づくべきであるが.その量はまだ国際的な合意が得られていない。 この点.イギリスの医療機関が出している現在のガイドラインは分かりにくい。
一般に.1日400IUのビタミンDは体内のビタミンDレベルを維持するのに十分であり.一般に骨格に有害な変化をもたらさないことから.肌の色.緯度.日光.汚染.社会的・文化的ストレスなどの要因を除外すると.この量は正常な骨格形成に十分であることが示唆されます。 私たちは.子供の成長が止まるまで（高カルシウム血症やサルコイドーシスなどの禁忌を除く）.ビタミンDを毎日10μg（400IU）補うことを推奨し.これにより.くる病の発生をある程度抑えることができると考えています。