肝移植は様々な末期肝疾患に対する有効な治療法となり.患者のQOLを向上させている。 しかし.肝移植後の胆道合併症は.肝移植患者のQOLと長期生存に深刻な影響を及ぼす.アキレス腱と呼ばれる対処困難な移植手技の弱点として依然として存在し.世界の肝移植界から注目されている。 しかし.胆道合併症の発生率は施設によって異なり.その主な原因も複雑で.その診断と管理はさらなる探求が必要である。 I.胆道合併症の概要 1963年にStarzlが初めてヒトの生体肝移植を行って以来.肝移植は様々な末期肝疾患を治療する有効な手段となった。 肝移植技術の成熟に伴い.移植症例数は徐々に増加し.周術期治療も徐々に標準化されたが.胆道合併症の発生率は依然として5.8～24.5％.平均10％であり.術後早期に多く.肝移植の成績に重大な影響を及ぼしている。 しかし.胆道合併症の発生率は依然として5,8〜24,5％.平均約10％で.術後早期に多く.手術の成功と患者の回復に深刻な影響を及ぼしている。 胆道合併症には主に胆管狭窄.胆汁漏出.胆管結石.胆汁汚泥.胆管パターン.胆管腫.胆道出血.頸部腹部機能障害などが含まれます。中でも胆道狭窄と胆汁漏出は最も多く.症例の約70％を占め.主に肝移植術後早期に発生し.一般的に胆道再建術に関連しています。一方.後期の胆道狭窄と閉塞の原因はより複雑で.肝動脈の閉塞.虚血再灌流障害.慢性拒絶反応などが関連していると考えられます。 後期の胆道狭窄・閉塞の原因はより複雑で.肝動脈閉塞.虚血再灌流障害.慢性拒絶反応などが関係している可能性がある。 胆道合併症の原因 1.虚血傷害（熱虚血傷害.寒冷虚血傷害.虚血再灌流傷害を含む）：肝臓の供給不足が顕著になるにつれて.臓器の供給源として無心臓ドナー（NHBD）が注目されるようになってきた。 脳死ドナーとは異なり.NHBDからのドナー肝臓は必然的に熱虚血の時期を迎え.熱虚血の既往があるドナー肝臓はその後の低温保存虚血にさらされる。 寒冷虚血と熱虚血を経験した前述の胆管は.血液灌流の回復後.必然的に虚血再灌流障害を受ける。 胆道上皮細胞の虚血再灌流障害に対する耐性は肝細胞よりも高いが.再灌流障害に対する耐性は肝細胞よりもはるかに低い。 2.免疫障害：ロジスティック回帰分析の結果.いくつかの共通因子の中で急性拒絶反応が重要な危険因子であることが示された。 拒絶反応の標的臓器は胆道上皮であり.胆道障害を直接引き起こし.次いで胆管狭窄や胆石形成を引き起こす可能性があり.これはTurrionらの観察と一致する。 3.肝動脈タンポナーデ（HAT）：胆道の単一血液供給は肝臓への二重血液供給とは異なり.肝外胆管の上部は右肝動脈の枝から供給され.肝外胆管の下部は後上膵十二指腸動脈.直腸胆管から供給される。 血液供給は主に胆管周囲の毛細血管叢(PBVP)から行われるため.ひとたびHATが発生すれば.確実に胆管の血液供給に影響を及ぼし.胆道吻合部の治癒不良を招き.最終的には胆汁漏出.胆道狭窄.その他の合併症を引き起こす。ZhengSSらの報告によると.間欠的肝動脈吻合群のHAT発生率(1/102)は.連続的肝動脈吻合群のHAT発生率(6/96)よりも有意に低かった。 4.胆道再建術 手技：胆道再建は常に肝移植の弱点であり.1976年には早くもCalneにより “Achilles’ ankle “と呼ばれている。 胆道再建手技は肝移植後の胆道合併症の発生に直接影響するため.主要な移植センターはいずれも吻合法や吻合手技を常に改良している。 現在.胆管-先端吻合術は依然として主要な手技である。 吻合手技の観点からは.マイクロサージャリーによる吻合手技と適切な吻合材料の使用が重要である。 T,Bacchella[8]らは.一群の臨床データをレトロスペクティブに分析した結果.胆管対端の連続吻合術を用いると.術後の胆汁漏れは一例もなく.胆道合併症は有意に減少し.頸部腹部機能障害は62,5％を占めると報告している。 5.肝・胆道灌流保存液：十分かつ効果的な胆道灌流洗浄により.寒冷保存中の胆道が最も保護される。 その理由は.胆汁酸塩が虚血下で胆道上皮に毒性作用を及ぼすためであり.その程度は胆汁酸塩の濃度と組成に基づく; 6.感染因子：胆道上皮の損傷は細菌性.真菌性.ウイルス性の胆管炎を引き起こす可能性がある。 免疫学的特異性のため.ドナー肝臓の供給源の制限と相まって.ドナーとレシピエントにABO血液型不適合がある肝移植の臨床報告が繰り返されており.長期生存者がいないわけではない。 しかし.ABO血液型不適合の患者では.移植後の胆道および血管合併症の発生率が高く.その発生率は56％にも達し.その主な原因は.細胞のドナー抗原に作用するレシピエントの抗体による内皮細胞および胆道上皮細胞の損傷である。 統計データ表ABO血液型不適合肝移植後の急性拒絶反応.肝葉壊死.血管および胆道合併症の発生は血液型適合者より多い；8.その他：肝移植後の胆道合併症の原因は複雑な理由が多く.原発性硬化性胆管炎などの原疾患の再発；薬害など.移植後の抗退院.抗ウイルス剤.抗生剤の塗布は胆管障害を引き起こす可能性がある。 副作用。 肝移植後の胆道合併症の診断は.主に臨床症状.臨床検査.画像検査によって診断されます。 腹部超音波検査.ダイナミックCT.MRCPなどの画像検査は.術後早期からルーチンに行うべきであり.現在.世界の多くの大規模センターでは積極的な治療を提唱しています。 1.臨床症状と生化学的検査：胆道合併症の約50％は術後3ヶ月で発症するため.肝移植後の術後早期には肝機能のモニタリングを綿密に行う必要がある。 患者にアミノトランスフェラーゼ.ビリルビン.アルカリホスファターゼ.Y-グルタミルトランスペプチダーゼの上昇などの肝機能異常がある場合.特に後者3つがアミノトランスフェラーゼに不釣り合いに上昇している場合は.胆道合併症の可能性を示唆するので.さらに画像検査を実施して診断を明確にすべきである。 患者の臨床症状は.胆道合併症の性質と程度によって決定される。 胆汁漏出が起こると.患者は腹筋の緊張.腹痛.反跳痛.腹腔ドレナージチューブからの胆汁様液の排出などの腹膜炎の徴候を呈し.重症例では胆汁が手術切開部やドレナージチューブの開口部周囲から溢流することがある。 軽度の胆道狭窄は.長い間明らかな症状や徴候がなく.定期的な胆管造影検査で軽度の狭窄や胆管内膜の荒れが見つかる程度です。 中等度から重度の胆管狭窄は.進行性の重篤な肝機能障害や胆管炎症状を示すことがあり.特に肝動脈血栓症を伴う場合は.移植した肝臓さえもその機能を失うことがある。 胆管造影：胆管造影は胆道合併症診断のゴールドスタンダードであり.胆管径.形態.分布.狭窄.胆汁漏出部位を正確に示すことができる。 ERC.PTC.経管撮影を含め.狭窄の初期は症状を伴わないことが多いため.特に肝胆管狭窄の場合.超音波.MRCPによる診断はより困難であるため.マウントサイナイセンターはERCとPTCの早期適用を提唱しており.ERCとPTCは狭窄を解除するために直接ステントドレナージを配置することができ.PTCは侵襲的であるため.ある程度のリスクを伴うが.胆道合併症に対しては.PTCよりもERCの方が優れている。 PTCは侵襲的であり.ある程度のリスクもあるため.ERCはある程度PTCより優れているが.胆道-腸管吻合部の患者に対しては.PTCが好ましい診断・治療法である。 磁気共鳴胆管膵管造影(MRCP)とテクネチウム肝胆道シンチグラフィー(HBS)：MRCPは最近開発された検査法であり.非侵襲的で造影剤を必要とせず.その診断的価値は特に顕著であり.その応用はますます普及している。 胆管造影とMRCPを併用することで.診断精度が向上し.胆道樹の全体像を把握することができ.肝臓内外の胆管の狭窄や拡張の有無とその位置や程度を示すことができ.胆汁うっ滞や胆汁漏の診断の重要な基礎となる。胆道合併症が疑われる患者はMRCPを受けるべきである。MRCPの特異度と感度は90％近くあり.HBSは胆道系の胆汁うっ滞を示唆することができ.感度 HBSは胆道系の胆汁うっ滞を示すことができ.感度と特異度はそれぞれ75％と100％である。 これら二つの診断法の主な欠点は.治療法として直接使用できないことである。 4.超音波検査.CT検査：超音波検査は胆道合併症の早期診断の感度が低く.胆道狭窄患者は黄疸.かゆみ.トランスアミナーゼ上昇を伴うことがありますが.早期には明らかな症状を伴わないことが多く.診断は腹部超音波検査に基づくべきです。超音波検査は陽性的中率が高く.胆管が明らかに拡張していることを示唆しますが.感度が低く（38％～66％）.診断のさらなる確認はMRCPに頼ることができます. HBS検査.CT検査は慢性胆道閉塞や胆汁性肝膿瘍の診断に一定の価値がある。 胆道合併症の治療戦略 胆道系の合併症が現れたら.早期の診断と治療がより重要になる。 胆道再建術が徐々に胆-腸吻合術に取って代わられ.内視鏡的手技が発達するにつれて.再手術はその高いリスクと外傷のために.治療の第二選択に追いやられている。 現在.ほとんどの施設で行われている主な治療法は.従来の治療法であり.不成功または禁忌の場合は外科的治療が続く。 インターベンションには主にPTC.ERC.T-tubeルートがあり.PTCの方がERCより治癒率は高いが.侵襲的で胆汁漏出や出血のリスクが高いため.胆管吻合に適さない場合はERCルートが一般的である。 胆道狭窄は主にステント留置によるドレナージとバルーン拡張術によって改善される。 胆管感染や胆汁スラッジ形成が悪循環を繰り返すと.胆管の狭窄がさらに進行し.末端胆管の分節性拡張やビーズ様変化を引き起こし.対処がより困難となり.バルーン拡張や胆管へのステント留置では根本的な解決には至らず.当院の経験では肝移植が唯一の解決策となることが多い。 胆汁漏れは肝移植後の重要な合併症であり.発生率は2％から21％で.発生部位によって吻合部胆汁漏れと非吻合部胆汁漏れに分けられ.前者が最も一般的で.外科的吻合技術と局所虚血壊死により.通常術後早期に発生し.胆汁漏れの大部分は術後1ヶ月以内に発生し.非吻合部胆汁漏れは留置したTチューブの位置で発生すると報告されている. 非吻合性胆汁漏れは術後1ヶ月以内に起こり.非吻合性胆汁漏れは留置T字管の位置.膀胱管の切り株.生体肝移植のドナー肝臓の肝切片で起こることが報告されている。 胆汁漏れは.術後後期の狭窄の独立した危険因子であることが多施設の報告で確認されている。 胆汁漏れは一般に.腹部感染や敗血症などの重篤な合併症に至る前に治療すべきである。 肝移植後の胆汁漏れの疑わしい徴候（異常な排液.腹腔内への液封など）があれば.補助的検査や穿刺によって直ちに除外する。 ERCPは胆汁漏れの診断のゴールドスタンダードと考えられており.また.乳頭括約筋切開術と胆道ステント留置術を約2～3ヵ月行うなど.優れた治療が行われ.漏れの90％以上を治癒させることが可能であり.より小さな漏れは括約筋切開術のみでも治療可能である。 括約筋切開術 ERCPが不可能な場合.他の治療法としてPTCドレナージや外科的再建術がある。 もちろん.外科的治療は一般的には勧められないし.経験上.胆汁漏れを修復するための再手術は困難である。 香港移植グループは.PTBDはできるだけ避けるべきであると提言しており.このセンターでは3人が術後胆道狭窄のためPTBD後に動脈や門脈を損傷して死亡している。 京都グループでは.胆道-腸管吻合症例ではPTBDが望ましく.ドレナージ液のAMYが高い場合や患者の状態が悪い場合は手術を行うこと.直接修復が困難な場合はRoux-en-Y腸瘻造設術が可能であり.吻合部にステントを留置してドレナージを行うこと.端-側吻合症例ではステントを留置してERBDをドレナージすることが望ましいとしている。 しかし.虚血性胆汁漏出を内視鏡的または放射線学的介入で治療することは困難であり.一般的には外科的再建術が必要となる。 肝移植後の胆道狭窄の発生率は約2～12％で.死体肝移植よりも生体肝移植の方が発生率が高く.脳死ドナーよりも心拍停止ドナーに多い。 胆道狭窄は肝移植後いつでも起こりえますが.術後5月から8月の間に最も多くみられます。 発生部位によって.胆道狭窄は吻合性狭窄と非吻合性狭窄に分類されます。 吻合部胆道狭窄は肝移植後の術後早期に発生し.通常.不適切な吻合手技.胆管口径の小ささ.ドナーとレシピエントの口径の不一致.吻合部の緊張.胆道出血を抑えるための電気手術の多用.感染.胆汁漏出などの手術手技に関連する。 吻合部胆道狭窄の治療は.診断と治療の両面でERCPに依存している。ERCPでは.ガイドワイヤーを狭窄部に通し.狭窄部をバルーンで拡張し.プラスチック製のステントを挿入する。ERCPは通常2～3ヵ月に1回行われ.バルーン拡張による狭窄部の拡張とステントの交換を行う。 非吻合性胆道狭窄の発生率は約0.5％〜9.6％である。 発生機序は胆管異常によるもので.解剖学的位置.病理学的変化.重症度により.軽度の局所的粘膜不整から広範なびまん性胆管狭窄まで様々である。 非吻合性胆管狭窄はさらに.大血管病変.微小血管病変.免疫原性病変の3つのタイプに分類することができる。このうち.大血管病変のタイプは主に肝動脈塞栓症のような肝動脈血液供給不足に起因するものであり.微小血管病変のタイプは主に.長時間の温冷虚血時間.受容体の再動脈化を伴う無情心拍供給による胆道上皮の虚血・再灌流障害.および主に胆管上皮または血管上皮に対する免疫傷害から構成される 慢性拒絶反応.ABO血液型不適合.サイトメガロウイルス感染.原発性硬化性胆管炎の再発などが原因である。 早期の肝動脈塞栓症に続発する非吻合部胆道狭窄は.通常.早急な血行再建や再移植が必要ですが.晩期の肝動脈塞栓症やその他の原因による狭窄は.吻合部胆道狭窄と同様に.胆汁スラッジや管パターンの除去.すべての通過可能な狭窄に対するバルーン拡張術.3～6ヵ月ごとに1年間交換可能なプラスチックステントの留置などの内視鏡的治療が可能ですが.成功率は吻合部胆道狭窄よりも低くなります。 の成功率は吻合性胆道狭窄より低い。 非吻合部胆道狭窄は治療がより困難で.移植片不全や死亡などの合併症も多く.望ましい治療成績も少なく.約80％の患者が再度の肝移植を必要としている。 3.胆道結石.胆道汚泥.管状パターン 肝移植後の胆道結石の発生率は約3,3-12,3％である。 移植後に結石や胆汁スラッジが形成される主な原因は.狭窄部位の機械的閉塞.細菌感染.胆汁逆流.胆道粘膜炎症などが考えられる。 ERCP乳頭括約筋切開術による結石や残渣の除去は.ほぼ全症例の90～100％で非常に成功する。 胆管パターン形成の主な原因としては.長時間の寒冷虚血による胆道上皮の壊死性破壊.一過性あるいは進行性の虚血.慢性拒絶反応.感染症.胆汁うっ滞.胆道環境の変化などが挙げられる。 乳頭括約筋切開術.バルーン拡張術.メッシュバスケット除去術.ステント留置術.結石破砕術.PTCなどの複数のアプローチが必要になることもある。 内視鏡的治療が奏功しない場合は外科的治療が必要になることもあり.胆道管症候群患者の約22％が肝移植を繰り返す必要がある。 Oddi括約筋機能障害 肝移植後のOddi括約筋機能障害の発生率は約5％であり.その発生理由は不明である。 移植時に胆管pudendal領域の神経が過剰に遊離し.pudendal領域が異常に弛緩し.胆管内の胆汁の圧力が上昇することが関係している可能性があり.胆汁うっ滞があるにもかかわらずトランスアミナーゼの上昇が持続する場合はOddi括約筋機能障害が疑われる。 吻合による胆道閉塞の所見がない場合.Tチューブを留置したままであれば緩め.胆管造影で総胆管の直径10mm以上の著明な拡張と造影剤の排泄遅延（15分以上）を認めれば.診断精度はさらに向上する。Thuluvathらは.CMVやその他の日和見感染も肝移植後のオディ括約筋機能障害の病態形成に重要な役割を果たしていると報告している。 病理学的原因も重要な役割を果たしている。 診断法として肝胆道シンチグラフィー.括約筋またはT字管マノメトリーが使用できる。ERCP下での内視鏡的括約筋切開術または胆道ステント留置術はルーチン治療であり.通常は成功する。 胆管腫は.吻合部からの漏出による二次的な虚血のために.肝臓内またはその近傍に限定的に生じる胆汁様液体の集まりである。 肝移植後の胆管腫の発生率に関するデータは限られている。 胆管腫は重要な感染性合併症であるため.肝移植後に発熱.腹痛.トランスアミナーゼ異常のある患者は胆管腫を考慮すべきである。 胆管腫は.超音波検査では散在した丸みを帯びた低エコー腫瘍として.CTでは低密度の体液凝集塊として現れる；胆道樹構造に接続している胆管腫のほとんどは自然に消失するか.内視鏡的ステント留置術が必要であるが.そうでない胆管腫は通常.抗生物質と経皮的穿孔・ドレナージの併用が必要である。 胆道合併症は肝移植後の重要な合併症であり.その発生率はここ数年で著しく減少したが.胆道狭窄と胆汁漏出は依然として罹患率と死亡率の重要な原因である。したがって.早期介入と治療の成功率を向上させるためには.早期かつ効率的な診断指標と診断方法の発見が重要であると思われる。 国内のいくつかの報告と当センターの経験を総合すると.胆石.胆泥.Oddi括約筋の機能障害による胆道狭窄・閉塞の治療にはERCPがより有効な手段であり.内視鏡治療が不可能あるいは不成功の場合は外科治療.さらには再移植が必須であると考える。 しかし.中国における肝移植の臨床研究は.まだほとんどがレトロスペクティブな解析に限られており.プロスペクティブな研究が不足していることを指摘しなければならない。 肝移植のあらゆる側面における術後合併症を予防し.肝移植患者の長期生存率を向上させるためには.長い道のりが必要である。 諸外国の先進的な経験を吸収するだけでなく.わが国の肝移植医が勇気をもって探求し.卓越性を追求し.体系的な基礎研究と臨床研究を行うことで.臨床肝移植が人類によりよい利益をもたらすことを願っている。