副甲状腺機能亢進症（hyperparathyroidism）は.原発性.二次性.三相性.偽性副甲状腺に分類されます。 原発性副甲状腺機能亢進症は.副甲状腺自体の病変（腫瘍や過形成）により副甲状腺ホルモン（PTH）の合成と分泌が過剰になり.骨や腎臓への影響により高カルシウム血症や低リン酸血症を引き起こす疾患です。 臨床的特徴は.再発性腎結石.消化性潰瘍.精神的変化.広範な骨吸収である。 近年.血清カルシウムのルーチン測定により.多くの患者さんが速やかに判明しています。 これらの患者は.高カルシウム血症と血清PTHの上昇を除いて.しばしば無症状である。
二次性副甲状腺機能亢進症は.様々な原因による低カルシウム血症が副甲状腺を刺激して肥大化し.過剰なPTHを分泌することによって起こります。 二次性副甲状腺機能亢進症の結果.副甲状腺への持続的な刺激により過形成組織の一部が腺腫化し.自律的に過剰なPTHを分泌するようになり.三相性副甲状腺機能亢進症と呼ばれています。 偽性副甲状腺機能亢進症とは.ある種の悪性腫瘍（肺.肝臓.腎臓.卵巣悪性腫瘍など）がPTH様ペプチドを分泌し.腫瘍性高カルシウム血症を併発することを指します。
病因・病態
原発性副甲状腺機能亢進症は.副甲状腺の腺腫.過形成.腺癌による副甲状腺ホルモンの過剰分泌で.そのうち腺腫は全体の約85％を占めますが.副甲状腺癌は2％未満と稀で.約10～20％の割合で副甲状腺の過形成があり.多くは上下4腺の病変がみられます。 患者さんの中には.常染色体優性遺伝で家族内発症の傾向が明らかな多発性内分泌腫瘍（MEN）の家系に属する方もいらっしゃいます。 最近の研究では.MENの種類によって.遺伝子の欠陥が異なることが示唆されています。MEN-1遺伝子は11番染色体長腕.バンド11q13に.MEN2遺伝子は10番染色体長腕.バンド10q11.2に存在し.その発現産物はretタンパク質であるRET原がん遺伝子であります。
病理学的変化
病理学的変化は以下の通りである。
I. 副甲状腺 3種類の病変がある。
1.腺腫が約80％以上を占めています。 小さな腺腫は正常な腺に埋もれていますが.大きな腺腫は直径が数センチになります。 腺腫は無傷の外被で.しばしば嚢胞性変化.出血.壊死.石灰化などを伴う。 腫瘍組織の大部分は原発性細胞で構成されていますが.透明な細胞で構成されている場合もあり.腺腫の中に残存する脂肪細胞は見られません。 病変は90％の症例で1腺に発生し.多発性腺腫はまれである。 腺腫は縦隔.甲状腺.食道後方の異所性の副甲状腺にも発生することがあります。
過形成は.最近.主細胞過形成の増加（約15％）が原因であることが判明しました。 過形成では.4つの腺すべてが侵されることが多く.形は不規則で包絡線はありません。 通常.腺内に嚢胞.出血.壊死はなく.細胞組織は間質性脂肪細胞を伴う大きな水様の透明な細胞が主体となっています。 過形成部分の周囲の組織が圧迫されるため.腺腫と間違われやすい偽包茎が形成されます。 3.癌腫の包皮.血管.周辺組織に腫瘍細胞の浸潤.核分裂.転移がある。
主な骨格病変は.破骨細胞または骨芽細胞の増加.骨吸収.様々な程度の骨脱灰.線維性骨炎を構成する結合組織の過形成です。 重症の場合は.嚢胞性病変や「褐色腫瘍」となり.病的な骨折や変形を引き起こすことがあります。 新生児の組織で石灰化が起こることは稀です。 骨吸収を中心とした骨格の病変は.全身に及びます。 骨疾患の分布は指骨.頭蓋骨.下顎骨.脊椎.骨盤でより顕著に見られる。 また.骨硬化などの変化が起こることもあります。
腎臓はカルシウム塩の排泄に重要な臓器であり.排泄時の尿中濃度や酸性度の変化により.多発性尿路結石が発生することがあります。 カルシウムの沈着は.尿細管または間質組織で起こります。 また.肺.胸膜.消化管組織の粘膜下層.皮膚および心筋にカルシウムの沈着が生じることがあります。
病態生理
PTHは副甲状腺から大量に分泌され.骨カルシウムを血液中に放出させ.高カルシウム血症を引き起こす。また.PTHは腎臓で25(OH)D3からより活性な1,25(OH)2D3への変換を促進し.腸でのカルシウム吸収を促すため.高カルシウム血症を更に悪化させる。 同時に.無機リンの腎尿細管再吸収が低下し.尿中リンの排泄が増加し.血中リンが減少する。 腫瘍の自律神経性により.高カルシウム血症でも副甲状腺PTHの分泌が抑制されないため.血中カルシウムは上昇したままです。 腎機能に問題がない場合は.尿中カルシウム排泄量が増加し.高尿中カルシウムとなる。 したがって.副甲状腺機能亢進症の患者は.低リン血症を伴う高カルシウム血症を示し.尿中カルシウムが高く.尿中リンが高い。 骨基質の分解やムチン.ヒドロキシプロリンなどの代謝産物の尿中排泄の増加により.尿石や腎性カルシウム沈着物（ネフマルシン症）が形成され.腎臓の負担が増加し腎機能に影響を与え.腎不全に至ることさえあります。 PTHの持続的な増加は.広範囲の骨吸収と脱灰を引き起こし.重症例では線維性骨炎（褐色腫瘍）を引き起こします。 また.血中カルシウム濃度が高いと.軟部組織にカルシウムが沈着し.肺.胸膜.消化管粘膜下層.皮膚に遊走性石灰化を起こし.腱や軟骨の場合は関節に痛みを感じるようになります。
また.PTHは腎尿細管での重炭酸塩の再吸収を阻害して尿をアルカリ性にし.さらに腎臓結石の形成を助長する。 また.高クロレミア性アシドーシスを引き起こし.血漿アルブミンとカルシウムの結合が低下して遊離カルシウムが増加し高カルシウム血症の症状を増悪させることもある。 高濃度のカルシウムイオンは.ガストリン分泌を刺激し.胃粘膜細胞による胃酸分泌を増加させ.高酸性ポリポイド胃十二指腸潰瘍を形成する；膵管裏プロテアソームを活性化し.膵臓の自己消化や酸化的ストレスを引き起こし.急性膵炎を引き起こす。
原発性副甲状腺機能亢進症患者では.大量のPTHが腎尿細管上皮細胞に作用することなどにより.尿中cAMPが増加することが多いが.外因性PTHを投与しても.尿中リンと尿中cAMPはそれ以上増加しないことが多い。 本疾患の診断検査として利用することができる。
本疾患の患者では血清アルカリフォスファターゼがしばしば上昇し.特に重度の骨吸収や線維性骨炎では.骨芽細胞の活性上昇が示唆されます。 これらの患者さんでは.骨基質の主成分であるヒドロキシプロリンの尿中排泄量が増加しています。 血清アルカリフォスファターゼの増加および尿中ヒドロキシプロリン排泄量の増加は.骨代謝の亢進を示唆している。
クリニカルプレゼンテーション
20歳から50歳の成人に多く.40歳を過ぎると著しく増加し.女性は男性の約2倍と言われています。 発症は遅く.腎結石を繰り返すもの.骨の痛みを主症状とするもの.カルシウム高値に伴う神経症状を呈するもの.多発性内分泌腺腫症のもの.全く症状のないものなど.臨床症状は様々である。 この病気の主な臨床症状は.次のようなものに起因しています。
I. 高カルシウム血症 血中カルシウムの増加によって引き起こされる症状は.いくつかのシステムに影響を及ぼす可能性があります。
1.中枢神経系では.記憶喪失.情緒不安定.軽度の人格変化.抑うつ.眠気などが見られ.症状の非特異性から神経症と誤診されることもあります。
2.神経筋系では.嗜眠.四肢.特に近位筋の脱力.重症筋無力症などを呈し.しばしば筋電図異常を伴うことがあり.臨床的には原発性神経筋疾患と誤診されることがあります。 神経症状の重症度は.高カルシウム血症の程度に関係します。 血清カルシウムが3mmol/Lを超えると.症状が出やすくなります。 重症の場合は.幻覚.躁病.さらには昏睡状態などの精神症状が現れることもあります。
3.消化器系では.食欲不振.腹部膨満感.消化不良.便秘.悪心・嘔吐.急性膵炎.難治性消化性潰瘍などがあらわれることがあります。 十二指腸球のほか.胃静脈洞.後十二指腸球.さらには十二指腸の下行.横行.空腸上部に潰瘍ができることがあります。 腱や軟骨に影響を及ぼす軟部組織の石灰化は.非特異的な関節痛を引き起こすことがあります。 皮膚にカルシウムが沈着すると.そう痒症を引き起こすことがあります。
骨の痛みは.主に腰.臀部.肋骨.四肢などの骨格系の初期に発生し.局所的な圧迫痛を伴うことがあります。 後期には線維性骨炎が主な症状となり.骨格の変形や病的骨折.胴長短足.歩行困難.寝たきりになることもあります。 びまん性脱灰に加え.内側指骨の骨膜下皮質吸収や頭蓋骨の斑点状脱灰が見られることがあり.診断に有用である。 さらに.多発性骨折や歯槽骨の吸収が見られることもあります。 病気の初期には.骨代謝の亢進.骨吸収が骨形成を上回り.骨塩量の減少が進行することが特徴的である。
慢性高カルシウム血症は.腎尿細管の濃縮機能に影響を与え.多尿.夜間頻尿.口渇を生じるとともに.腎実質の石灰化を引き起こします。 腎臓結石は.主にシュウ酸カルシウムとリン酸カルシウムで構成されています。 腎疝痛や受血を繰り返すことがある。 結石は両側性で.短期間に大きくなったりすることがある。 尿路結石は.尿路感染症の引き金となったり.尿路閉塞を引き起こし.放置すると慢性腎臓髄膜炎に発展し.さらに腎臓の機能に影響を及ぼす可能性があります。 腎臓カルシウムの沈着は.徐々に腎機能障害を引き起こし.最終的には腎不全に至る可能性があります。
その他の副甲状腺機能亢進症の患者さんは.家族歴がある場合があり.多発性内分泌腺腫症（MEN）の一部であることが多いようです。 下垂体腫瘍やインスリノサイトーマと共存するMEN1.褐色細胞腫や甲状腺髄様癌と共存するMEN2と呼ばれるものがあります。 副甲状腺機能亢進症の家族歴がある患者さんでは.他の内分泌腺疾患がないこともありますが.副甲状腺過形成の結果であることが多いようです。
臨床検査及びその他の検査
I. 血液
血中カルシウムは.病気の初期に上昇することが多く.診断に最も関係します。 血中カルシウムが2.7 mmol/L (10.8 mg/dl) 以上で繰り返し上昇する場合は疑わしいと考えるべきで.2.8 mmol/L (11.0 mg/dl) 以上の場合はより重要である。 初期の場合.血中カルシウムの増加は軽度で.変動することもあるので.繰り返し測定する必要があります。 この病気では.血中カルシウム濃度が頻繁に正常に保たれることは極めて稀です。 血中カルシウム濃度や血清副甲状腺ホルモン濃度と副甲状腺腫瘍の重さには並行した関係があります。
2.血中リンは1.0mmol/L（3.0mg/dl）以下がほとんどですが.特に腎低形成の進行例ではリンの排泄が困難で血中リンを上昇させることができるため.カルシウムの上昇よりも診断が難しくなります。
3.血清副甲状腺ホルモンを測定し.血液中のカルシウムと同様に血清iPTHを測定することにより.患者を(i)外科的治療を要する原発性副甲状腺機能亢進症と(ii)さらなる調査を要する高カルシウムの原因の2群に分けることができる。 病理学的に原発性副甲状腺機能亢進症と確認された患者の90％では.血清iPTHとカルシウムの両方が正常値より有意に高くなっている。 二次性副甲状腺機能亢進症では.血中iPTHも有意に高くなることがありますが.ほとんどのカルシウムは正常か低値です。 PTHはラジオイムノアッセイ（RIA）で測定することができ.PTHの中間またはカルボキシ末端（臨床的に重要だが腎機能不全により妨害される不活性断片）を測定する。 そこで現在.PTHの全分子を測定する2部位免疫ラジオメーター法（IRMA）が検討されている。 これは臨床的に適切であり.腎臓疾患によって結果が阻害されることがなく.正常.副甲状腺機能低下.原発性副甲状腺機能亢進.腫瘍性高カルシウム血症をよく識別することが可能である。
4.血漿1,25(OH)2 本症のPTH過剰は.腎1a-水酸化酵素活性を励起し.血漿1,25(OH)2値を上昇させることが可能である。 国内グループでの血清正常値：冬季13.2±3.8ng/ml.夏季18.9±6.5ng/ml ⑤血清アルカリフォスファターゼは.初期には単に尿石を認めるものは正常でも.骨疾患を認めるものでは程度の差はあってもほとんど増加し.12金単位以上.時には70金単位以上まで上昇することがあります。
6.骨吸収と骨変換の血清抗酒石酸ホスファターゼ（TRAP）が増加し.血清TRAP濃度が増加した。 この病気では.血清TRAPが指数関数的に増加することが多く.外科的治療が成功すれば.術後1〜2週間で大幅に低下し.あるいは正常値に達することもあります。 北京ユニオン医科大学病院の一群の正常値は7.2±1.9 IU/Lである。
第二に.尿中のカルシウムとリンの排泄が増加します。 これは主に.血中カルシウムが過剰になった後の腎尿細管濾過の増加と尿中カルシウムの増加によるものです。 低カルシウム食（1日のカルシウム摂取量が150mg以下）を3日間続けた後でも.24時間尿中カルシウム排泄量が200mgを超えることがありますが.正常者では150mg以下です。これを通常の食事で行うと.本症の尿中カルシウムは250mgを超えることが多いです。 ただし.尿中カルシウム排泄量はビタミンDの強さや日光浴.尿路結石の存在など多くの因子に影響を受けますので.尿中カルシウムの意味を推定する場合は具体的に解析することが必要です。 カルシウム塩の沈殿が結果に影響するのを避けるため.採尿時に酸性にする必要があります。 尿路感染症がある場合.蛋白尿.膿尿.血尿が見られることもあります。 また.尿中のcAMPやヒドロキシプロリンの排泄量の増加が認められることがあり.後者は骨吸収の指標としてより感度の高いものである。
コルチゾール抑制試験は.抗ビタミンD作用（カルシウムの腸管吸収阻害など）を有するグルココルチコイドを大量に投与し.結節性疾患.ビタミンD中毒.多発性骨髄腫.転移性がんや甲状腺機能亢進症による血中カルシウム過剰を抑制しますが.この疾患による血中カルシウム過剰には効果が期待できません。 方法は.ヒドロコルチゾン50mgを1日3回.10日間内服します。
IV.レントゲン
レントゲンで見られる主な変化は以下の通りです。
(i) 骨膜下皮質吸収と脱灰。
(ii) シスト様変化はあまり見られない。
(iii) 骨折および/または変形。
本症では骨盤.頭蓋骨.脊椎あるいは長短骨など骨格全体の脱灰.骨折.変形が多いが.指骨内側の骨膜下皮質吸収.頭蓋骨の斑点状脱灰.歯槽板の吸収.骨嚢胞形成が最も多い病変（陽性率80％）で.診断に有用である。 少数の患者では.骨硬化と異所性石灰化が見られるが.この骨の多形性変化は.破骨細胞および骨芽細胞に対する副甲状腺ホルモンの作用.カルシトニンの代償効果.病腺の断続的な活動に関連していると考えられる。多発性の再発性尿路結石と腎臓のカルシウム沈着もX線検査で見られ.診断的価値がある。