2005年，米国肝臓学会は，死亡率の高い重篤な肝疾患症候群である急性肝不全の管理に関する勧告を発表した。中国でも臨床のニーズを満たし.肝不全の診断と治療を標準化するために.中国医師会感染症分会と中国医師会肝臓分会が国内の関連専門家を組織し.2006年に中国初の「肝不全治療ガイドライン」を作成した。2008年8月28日から30日にかけて.上海で第9回全国小児肝疾患学会が開催されました。この会議は.中国医師会感染症分会が主催し.上海肝臓学会と上海医師会感染症学会が共催し.中国医師会感染症分会小児肝疾患・感染症グループと復旦大学小児病院が企画したものである。小児の急性肝不全の診断と治療を向上させるため.中国医師会感染症分会会長の李蘭娟氏.キングスカレッジ病院小児肝臓科部長で欧州小児肝臓科特別委員会委員長のAnil Dhawan教授を招いて.関連事項について発表が行われました。その中で.小児の肝不全の最新の経過をまとめました。
1. 小児の肝不全の定義
急性肝不全は当初.慢性肝疾患を持たない患者において.発症後8週間以内に肝性脳症を伴う大規模な肝壊死を起こすことと定義されていた。その後.肝腫大.垂直感染型HBV感染.自己免疫性肝炎など.これまで無症状であった慢性肝疾患の患者の中には.すでに肝硬変を発症している場合があり.その中でも急性発症のものはやはり急性肝不全のカテゴリーに含めるべきとの意見が出されるようになりました。2005年.米国肝臓学会は.肝腫大の急性発現を含め.発症から26週間以内の肝硬変のない患者における凝固障害（INR 1.5以上）と様々な程度の精神障害（肝性脳症）を急性肝不全と定義している。以前.中国では肝不全を重症肝炎と呼んでいましたが.命名.分類.定義が国際用語である肝不全と一致していません。肝不全治療ガイドラインでは.肝不全を「複数の要因によって肝細胞が重篤な障害を受け.その合成.解毒.生体内変換の機能不全に陥り.黄疸.凝固機能障害.肝性脳症.腹水などを主な臨床症状とする臨床症候群」と定義しています。臨床的には.急性肝不全.亜急性肝不全.スロープラス急性肝不全.慢性肝不全の4種類に分類されます。急性肝不全とは.2週間以内に肝不全を発症したもので.亜急性肝不全とは.15日～24週までに肝不全を発症したもので.それぞれ急性または亜急性の重症肝炎の既往に相当するものである。慢性＋急性肝不全とは.慢性肝疾患の上に急性または亜急性肝不全が出現することで.現在の肝不全判定基準で新たに提唱されたものです。慢性肝不全とは.慢性肝疾患を基盤として.慢性肝硬変の結果.肝機能の進行性減退が生じたり.代償の喪失を引き起こすことであり.国際的定義と同じである。
上記の定義に共通する特徴は.肝不全の診断に肝性脳症が必要条件であることである。しかし.近年.多くの学者が.小児の肝不全では肝性脳症の出現が遅く.乳幼児や低年齢児では肝性脳症がなくそのまま末期まで行くことさえあると認識しています。急性肝不全の子どものうち.肝性脳症を呈するのは51％というデータもあります。第二に.小児の肝性脳症の診断は難しく.特に幼児や乳児では困難です。そこで.小児における急性肝不全の定義として.慢性肝疾患の既知のない小児において.肝細胞壊死を伴う脳症を伴う.あるいは伴わない重度の急性肝障害の多臓器障害とすることがより一般的である。この定義によれば.脳症は小児の急性肝不全の要件ではなく.既知の慢性肝疾患がないということは.急性発症の肝腫大.自己免疫性肝炎.感染期間不明のB型肝炎も含めることができることになります。
2. 小児急性肝不全の病因論と病因診断の重要性
成人の急性肝不全と小児の急性肝不全では.その病因に大きな違いがあります。英国では.成人の約53％がアセトアミノフェン（APAP）の過量摂取によるもので.B型肝炎によるものは9％.非A-E型肝炎によるものは17％に過ぎず.小児ではAPAP過量摂取が占める割合は小さいことが示されている。ヨーロッパとアメリカでの多施設共同研究では.急性肝不全を起こした小児331人のうち.APAPの過剰摂取によるものは20％未満で.50％は原因不明であり.その他の原因としては代謝性疾患.自己免疫疾患.感染性肝炎.乳児のヘルペスウイルス原発感染などが多くなっている。
急性肝不全の原因を特定することは重要であり.その結果.病気の全経過が変化する可能性がある。小児.特に乳幼児の急性肝不全の臨床症状は成人に比べて典型的でないため.診断が難しく.包括的な評価を行う必要がある。病歴聴取には.発症時の症状（黄疸.精神変調.出血傾向.嘔吐.発熱など）.肝炎曝露歴.輸血歴.処方薬・市販薬の使用歴.点滴歴.肝腫大.α1アンチトリプシン欠損.感染性肝炎.乳児死亡.自己免疫疾患などの家族歴が含まれる。成長遅延や発作の証拠がある場合は.代謝性疾患の早期評価を行う必要があります。そう痒症.腹水.成長遅延がある場合は.慢性肝疾患の可能性を考慮する必要があります。
臨床検査では.全血球数.電解質.腎機能検査.血糖値.血中カルシウム.血中リン.アミノ酸.凝固プロファイル.総ビリルビン.直接ビリルビン.および血液培養を行う必要があります。肝移植は急性肝不全の最も重要な治療法ですが.食細胞性リンパ組織過形成.白血病.リンパ腫.ある種の貯蔵病.ミトコンドリア病など特定の病因による急性肝不全の小児は.肝移植よりも原疾患の治療が必要であり.肝移植を受けるべきではありません。
3. 腸内環境と肝不全
浙江大学医学院第一病院の李蘭娟氏を中心とするグループは.腸内微小生態系のアンバランスと肝不全との関係について一連の研究を行った。ミクロ生態バランスは人間の健康を示す重要なサインであり.栄養の供給.上皮の発達.自然免疫の調節に欠かせない「臓器」です。小児科領域では.抗菌薬の誤用が腸内微小生態系のバランスを崩す最も重要な原因であるとされています。動物実験や細胞.分子.メタボロームレベルの臨床研究により.肝不全では腸管内の有益菌が著しく減少し.有害菌が著しく増加し.腸管粘膜のバリア機能が破壊され.血中のエンドトキシンが増加し.一連のサイトカイン経路を経て肝障害が増悪することが明らかになっています。したがって.肝障害は人体内のマイクロエコロジー環境を調整することである程度軽減することができる。メタボロミクスは.ゲノミクス.プロテオミクス.環境科学の研究手法を融合して近年新たに開発された技術で.肝不全患者の代謝プロファイルの研究に用いられ.バイオマーカー探索.臨床診断.予後判定.メカニズム研究などの重要なツールとなり得るものである。
4. 急性肝不全の病因論診断における肝生検の価値
急性肝不全の病因を明らかにするために.多くの施設では.新鮮凍結乾燥血漿（FFP）の輸血や凝固異常を補正するための第VII因子などの薬剤の投与を前提として.病理検査用の検体を得るために開腹直視下または経頸静脈肝穿刺生検（Lever Biopsy）を行っています。また.急性肝不全では患者の肝臓は肉眼標本上.ある部分は結節状.ある部分は崩壊した壊死の塊として現れ.肝生検は全体を見ることができず.生検部位によって顕微鏡で異なる特徴を示すという理由で.肝生検は急性肝不全の病因解明に役立たないという学者もいます。1989年から2004年までの急性肝不全の小児211例を対象に.外国人研究者が後方視的研究を行った。211例のうち111例は保存肝組織検体で.主に肝移植で治療した症例で移植時に摘出された病変肝であった。病理医は臨床情報を持たずにフィルムを盲検で読み.診断の勧告を行った。臨床情報をもとに臨床病因診断を行えたのは約53％.原因不明は47％に過ぎなかったが.病理医が病因診断を示唆したのは32％に過ぎず.68％は示唆に乏しいものであった。病理医が病因を示唆する診断を下した症例のほとんどは.他の臨床データによってのみ病因が示唆された症例であった。肝移植の際に摘出された肝組織は.肝生検よりも情報が豊富である。このような大きな肝組織の病理学的検査は.急性肝不全の病因の診断のためのより多くの情報を提供しないので.急性肝不全症例における肝生検は.診断と管理にさらに役立つことはないだろう。肝生検に伴う出血のリスクが高まることを考慮し.現在多くの小児肝臓専門医は.急性肝不全の小児に対する肝生検を推奨していない。
5. 小児急性肝不全の治療
(1) 一般管理および病因論的治療
小児の急性肝不全の治療には.一般的な対策.病因に関連した治療.特異的な合併症の管理.肝移植の適応の検討などがある。治療計画は.小児特有の状況に合わせる必要があり.地域の医療資源や移植センターへの紹介の必要性を考慮する必要があり.特に原因によって予後が大きく異なるため.病因を考慮した治療が必要である。
一般的な治療としては.集中治療室に入院して静かな環境を確保し.不必要な刺激を与えないようにすることが必要です。入出力を厳密にモニターする。低血糖や電解質障害を避ける。介護者は.呼吸や心拍の増加.血圧の変化など.精神状態の変化や肝性脳症の証拠がないか.24時間何度もチェックして.感染.脳浮腫の増加.電解質異常の兆候である可能性を評価する必要がある。心肺機能および酸素飽和度をモニターする。So2が95％未満.G3-4昏睡.興奮を伴うG1-2昏睡の場合.または長距離搬送を考慮する場合は.補助換気が必要である。小児の栄養状態も非常に重要である。従来は.肝不全患者にはタンパク質を控えめに与えるべきとされてきたが.数日間無タンパク食を続けると窒素バランスがマイナスになり.臓器不全を引き起こすため.現在は1日1g/kg以上の良質なタンパク質供給を確保することが望ましいとされている。患者が便秘を起こした場合は.ラクツロースで治療します。現在.チオグリコール酸アルミニウム（スクラルファート）とラニチジンの使用により.ストレス性潰瘍や消化管出血を予防できると考えられているが.これにはまだエビデンスベースの医学による裏付けが必要である。一方.肝生検や鎮静（機械的換気をしない限り）などの措置は可能な限り避けるべきであろう。
病因が明らかな症例では.その病因に応じた治療が可能な場合もある。急性APAP中毒にはN-アセチルシステイン（NAC）.確定的または疑わしいキノコ中毒による急性肝不全にはペニシリンGとシリマリン.2-（2-モノニトロ-4-トリフルオロモノフェニルメチル）-1，3シクロエタン（NTBC）によるチロシン血症.ラクトースフリーダイエットによるガラクトース血症など。ヘルペスウイルス感染症はアシクロビル.自己免疫性肝炎による急性肝不全はグルココルチコイドなどで治療する。
(2)凝固障害の管理
急性肝不全の患者では.凝固促進蛋白や抗凝固蛋白が減少し.凝固機構が損なわれています。しかし.感染症や肝門脈圧の上昇などの誘発因子がなければ.凝固促進蛋白と抗凝固促進蛋白がバランスよく減少しているため.重篤な出血に至ることはほとんどありません。PT/INRは.肝由来の凝固因子の減少を反映するものの.出血のリスクとは無関係であることが判明しました。出血が活発な患者や侵襲的な手術を控えている患者には.血漿や遺伝子組み換え凝固第VII因子などの凝固促進剤を投与し.血漿のPT/INRを補正する必要があります。
凝固障害を補正するために新鮮凍結血漿（FFP）または遺伝子組換え凝固第VII因子を予防的に使用することは推奨されません。FFPの予防的使用は出血や感染を減らすという利点があるが.対照試験では患者の生存率を向上させないことが示されている。PT/INRは肝合成機能の重要な指標であるため.FFPの予防的使用は肝機能のモニタリングを妨害し.またその使用は体液過多および高粘性症候群を引き起こす可能性がある。また.複合型プロトロンビン製剤の使用は.肝不全がある場合には避けるべきである。複合型プロトロンビン製剤には活性化トロンビンが少なからず含まれており.肝機能障害によりトロンビンの除去が適時に効果的に行われないため.びまん性血管内凝固症候群（DIC）の発症を誘発する可能性があるためである。
(3）頭蓋内圧亢進の管理
頭蓋内圧の上昇は.急性肝不全の患者さんに多くみられ.死亡の主な原因となっています。急性肝不全で死亡する患者さんの80％は脳浮腫を有しています。重度の凝固機能障害のため.頭蓋内圧検出器の設置は危険であり.頭蓋内圧検出器を設置する前に凝固機能障害を修正するための血漿交換を行う場合があります。頭蓋内圧が上昇している小児は.頭蓋内圧を下げ.脳灌流を維持する必要がある。低体温は頭蓋内圧亢進の抑制に有効であることが動物実験で示されており.現在小児でも試みられている。
(4) 人工肝臓補助療法
人工肝臓技術は.一部の急性・亜急性肝不全において.一時的に肝機能を代替し.肝細胞の再生の機会を与えるとともに.肝細胞の再生が不可能な場合には.肝移植のための時間稼ぎをすることが可能です。人工肝臓には大きく分けて.非生物型.生物型.ハイブリッド型の3種類があります。非生物学的タイプは.血液灌流.血漿吸着.血漿交換などがよく知られています。選択的血漿交換は.血漿の使用量を減らし.低タンパク血症を回避することができる。異なる手法を組み合わせることで.病態に応じた個別化治療が可能である。非生物学的人工肝臓は.有害物質を除去し.生理活性物質を補充することができ.成人の肝不全患者によく使用されていますが.小児肝不全患者への適用にはさらなる研究が必要です。生物学的人工肝臓は.国内外を問わず注目の研究テーマです。外因性肝細胞のバイオリアクターを用いることで.代謝や分泌など肝臓の機能をより包括的に代替することができ.動物モデルなどに応用され.有望な予備的結果が得られています。また.生体型と生物型を組み合わせたハイブリッド型人工肝臓も研究段階に入っている。
連続血液濾過透析（CHDF）と分子吸着再循環システム（MARS）は.近年.急性肝不全の治療に相次いで使用されている新しい血液浄化技術です。これらは.蛋白結合型および水溶性毒素を包括的に除去し.頭蓋内圧を下げ.腎機能を改善し.脳浮腫.肝腎症候群.多臓器不全の予防と治療に寄与することができます。
分子吸着再循環システム（MARS）は.アルブミンに関連する結合部位を持つ膜を用いて.患者さんの血液とアルブミン透析液を分離するシステムです。ビリルビン.芳香族アミノ酸.内因性ベンゾジアゼピン生成物などのアルブミン結合物質は.膜結合部位に移動し.その後アルブミン透析液に除去される。しかし.小児への適用に関する情報は非常に少なく.まだ臨床研究段階である。
(5)肝移植・肝細胞移植
肝移植技術は.急性肝不全の治療において重要な役割を担っている。近年.生体肝移植.分割肝移植.部分的アシスト肝移植などの技術が開発され.肝源不足が効果的に緩和され.肝移植を受けられる患者さんが増加しました。現在.小児患者における固形臓器移植後の生存率は.肝移植が最も高いものの一つである。欧米諸国では.急性肝不全の小児の10%から15%が肝移植を受けている。急性肝不全患者の肝移植後の生存率は.レシピエントの年齢.手術が行われた年齢.適切なグラフトサイズという3つの要因に左右されます。肝移植後の10年生存率は.1歳未満の子供で65％.それ以上の子供で79％である。生存率は.1993年以前に移植された人よりも.1993年以降に移植された人の方が高い。
肝細胞移植は.1970年代に開発された細胞工学の技術である。HTによって生存可能な.あるいは機能的な肝細胞の数を増やすことは.肝移植の前の経過措置として.あるいは肝臓自身の回復のために用いることもできる。さらに.幹細胞移植にも注目が集まっています。肝細胞移植や幹細胞移植は.今後の急性肝不全の治療において重要なツールとなる可能性があります。
6. 予後
小児急性肝不全の当面の予後は.病因.年齢.脳症の程度に依存する。肝移植を行わない患者の中で.APAPによる急性肝不全の小児の生存率は94％と最も高く.他の薬剤による41％.代謝性疾患による44％.原因不明による43％と比較して.その差は歴然としています。死亡率は.脳症の程度が高くなるにつれて高くなります。別の研究では.脳症を発症しなかった小児の20％が死亡するか.最終的に肝移植を受けたという。
結論として.小児の急性肝不全の病因スペクトルと臨床的特徴は成人のそれとは異なり.治療には病因と多系統合併症の監視.予測.治療から導かれる集学的かつ包括的なアプローチが必要である。全体として.小児の急性肝不全の短期予後は成人よりも良好であるが.正確かつ適時の診断と脳症の重症度にも左右される。