(i) 定義
肝不全は.複数の要因による重篤な肝障害により.その合成.解毒.排泄および生体内変換機能が高度に障害または喪失し.凝固機構の障害と黄疸.肝性脳症および腹水が主症状となる臨床症候群群である。
国際消化器病学会の肝性脳症の命名法に関する勧告を表2に示す。
(ii) 病因
中国における肝不全の主な原因は.肝炎ウイルス（主にB型肝炎ウイルス）であり.次いで薬剤や肝毒性物質（エタノール.化学薬品など）であることが分かっています。 欧米では.急性および亜急性肝不全の主な原因は薬物であり.アルコール性肝障害はしばしば慢性肝不全につながる[2]。 小児の肝不全は.遺伝性の代謝性疾患でも見られる（表3）。
II.肝不全の分類と診断
(i) 区分
肝不全は.病理組織の特徴と進行速度から.急性肝不全（ALF）.亜急性肝不全（SALF）.スローオン慢性肝不全（ACLF）.慢性肝不全（CLF）の4つに分類される（表4）。 急性肝不全は急性に発症し.発症から2週間以内にII度以上の肝性脳症を特徴とする肝不全の症状が現れるもの.亜急性肝不全はより急性で発症から15d～26週以内に肝不全の症状が現れるもの.遅発性急性（亜急性）肝不全は慢性肝臓疾患に基づく肝機能低下が急性のもの.慢性肝不全は肝硬変に基づく肝機能低下が進行して.以下の症状が見られるものであり.その症状は様々です。 慢性肝不全は.腹水や門脈圧亢進.凝固機能障害.肝性脳症などを主症状とする慢性肝不全である[3-7]。
(ii) ステージング
臨床症状の重症度によって.亜急性肝不全と緩徐＋急性（亜急性）肝不全は.早期.中間.後期に分類されます[8]。
1.アーリーステージ
(1) 著しい食欲不振.嘔吐.腹部膨満感などの激しい消化器症状を伴う極度の倦怠感。 (2) 黄疸の進行（血清総ビリルビン値171μmol/L又は1日の上昇量17, 1μmol/L）。 (3) 出血傾向.30％＜プロトロンビン活性（PTA）≤40％。 (4) 肝性脳症や著しい腹水がないこと。
2.中間期：肝不全の初期症状に基づいて.さらに病状が進行し.以下の2項目のいずれかが出現する。
(1) Grade II 以下の肝性脳症及び／又は著明な腹水があること。
(2) 著しい出血傾向（出血斑や点状出血）があり.20％＜PTA≤30％であること。
3.進行期：中期の肝不全の症状に基づいて.以下の3つの条件のいずれかを満たすことでさらに症状が悪化する。
(1) 肝腎症候群.上部消化管出血.重症感染症.電解質異常などの難治性合併症がある。
(2) III度以上の肝性脳症があること。
(3) PTA≤20%で重篤な出血傾向（注射部位の点状出血等）が見られる。
(iii) 診断
1.臨床診断：肝不全の臨床診断は.病歴.臨床症状.補助的な検査の総合的な分析に基づいて決定される必要がある。
(1) 急性肝不全：2週間以内にII度以上の肝性脳症（IV度の分類[9]に従って分類）を急性に発症し.以下の症状があるもの。 (i) 著しい食欲不振.腹部膨満.吐き気.嘔吐等の激しい消化器症状を伴う極度の衰弱。 (ii)短期間で黄疸が進行性に深くなること。 (iii) PTA≤40%で重大な出血傾向があり.他の原因を除外した場合。 (iv)肝臓の進行性収縮。
(2) 亜急性肝不全：より急性に発症し.15d～26週で以下の症状が現れたもの：①著しい胃腸症状を伴う極度の衰弱。 (2) 黄疸の急激な深化.血清総ビリルビンが正常上限の10倍以上又は1日の上昇量が≥17, 1μmol/L (3) プロトロンビン時間の著しい延長.PTA≤40%で他の原因が除外された場合。
(3) 遅発性＋急性（亜急性）肝不全：慢性肝疾患を基盤として短期間に発生する急性肝不全を主な臨床症状とする。
(4) 慢性肝不全：肝硬変の上に進行性の解熱と肝機能の喪失がある。 診断のポイントは.①腹水などの門脈圧亢進症があること。 (ii)肝性脳症がみられることがある。 血清総ビリルビンが上昇し.アルブミンが著明に減少している。 PTAによる凝固機能不全が40％ある。
病理組織学的症状：病理組織学的検査は肝不全の診断.分類.予後判定に大きな価値を持つが.肝不全患者の凝固機能は著しく低下しているため.肝臓穿刺の実施は一定のリスクを伴い.臨床業務において特別な注意を払う必要がある。 肝不全（慢性肝不全を除く）では.肝組織学的に広範な肝細胞の壊死が観察され.その部位や程度は病気の原因や経過によって様々です。 壊死の範囲と程度により.巨大壊死（肝実質の2/3以上が壊死）.亜巨大壊死（肝実質の約1/2～2/3が壊死）.融合壊死（肝細胞の隣接パッチの壊死）.橋渡し壊死（実質構造の破壊を伴うより広範囲の融合壊死）に分類されます。 肝不全の異なるステージの肝組織では.新旧の肝細胞の壊死の程度が異なる病変が一度に.あるいは繰り返し観察されることがあります。 肝不全の病因.分類.病期と肝組織変化の相関性については.コンセンサスが得られていない。 中国ではB型肝炎ウイルス（HBV）感染による肝不全が最も多いことから.本ガイドラインではHBV感染による肝不全を例に.それぞれの肝不全の典型的な病態を紹介する[10]。
(1) 急性肝不全：肝細胞が一度に壊死し.壊死領域は肝実質の2/3；または亜質量壊死.または橋渡し壊死で.生存肝細胞の変性が激しく.肝類洞の網状足場が非崩壊または不完全崩壊する。
(2) 亜急性肝不全：年齢差のある亜質量壊死または橋渡し壊死.古い壊死部での網状繊維の崩壊またはコラーゲン線維の沈着.程度の差はあるが残存肝細胞の再生.細・小胆管の過形成と胆汁うっ滞を伴うもの。
(3) ゆっくり＋急性（亜急性）肝不全：慢性肝疾患の病理学的損傷の上に.肝細胞の程度の差こそあれ新たな壊死性病変が発生する。
(4) 慢性肝不全：主にびまん性肝線維症と異常結節の形成で.肝細胞の壊死が不均一に分布することがある。
3.肝不全の診断形式：肝不全は個別の臨床診断ではなく.機能的な判断が必要です。 臨床の場では.病因.臨床型.病期を含めた完全な診断が必要であり.例えば次のような形式で書くことが推奨される。
(1)薬物性肝炎
急性肝不全
(2)ウイルス性肝炎（急性.E型
亜急性肝不全（中間）
(3)ウイルス性肝炎（慢性）B型
ウイルス性肝炎.急性.E型
慢性＋急性（亜急性）肝不全（初期段階）
(4)肝硬変.住血吸虫症
慢性肝不全
(5)亜急性肝不全（早期）
原因究明（入院診断）
原因不明（退院時診断）（疑われる原因にクエスチョンマークを記入・追記する）
III.肝不全の治療
(内科の総合的な診療
現在.肝不全の内科的治療には.特異的な薬剤や手段が不足しています。 原則として.早期診断・早期治療を重視し.異なる病因に対して適切な総合的治療手段を講じ.様々な合併症の予防と治療を積極的に行います[11]。
1.一般的な支持療法
(1) 体力消耗を抑え.肝臓への負担を軽減するためのベッドレスト(III)。
(2)条件(III)の監視を強化する。
(3) 高炭水化物.低脂肪.中程度のたんぱく質の食事。食事が十分でない人には.毎日十分な水分とビタミンを静脈内投与し.1日の総カロリー摂取量が6272kJ（1500kcal）以上になるようにする（III）。
(4) アルブミン又は新鮮血漿を補充し.必要に応じて凝固因子（III）を補充することにより.低蛋白質血症を積極的に是正する。
(5) 水電解質及び酸塩基平衡異常の是正に留意し.特に低ナトリウム血症.低クロル血症.低カリウム血症.アルカローシス（Ⅲ）の是正に留意すること。
(6) 消毒・隔離に留意し.口腔ケアを強化し.院内感染の発生を防止する(III)。
2.病因・病態に対する治療法
(1) 病態特異的治療又は特異的治療：①HBV DNA陽性の肝不全患者には.インフォームドコンセントに基づき.ラミブジン.アデホビル.エンテカビル等のヌクレオシド類似薬を適宜早期に使用することができるが.その後の治療中のウイルス変異の可能性や薬剤中止後の増悪に注意を払う必要がある。 (ii) 薬物性肝障害では.まず肝障害を起こす可能性のある薬剤を中止し.アセトアミノフェン中毒によるものはN-アセチルシステイン（NAC）で治療し.できれば肝障害発症前に活性炭内服＋NAC静注で治療すべきである（I）。 (3) きのこ中毒は.欧米での臨床経験により.シリマリンまたはペニシリンGで治療できる[1] (III)。
(2) 免疫調節療法：肝不全の治療における副腎皮質ホルモンの使用については.まだ意見が分かれています。 自己免疫性肝疾患や急性エタノール中毒（重症アルコール性肝炎）など.肝不全の非ウイルス性感染症が適応症となります。 その他.初期の肝不全の原因として.感染症や出血などの重篤な合併症がなく.病状が急速に進行する場合は.患者の判断で使用することができる[13.14]（III）。 肝不全患者の生体の免疫機能を調整し.感染症などの合併症を軽減するために.チミジン＆α；1などの免疫調整剤を適宜使用することがある（III）。
(3) 肝細胞増殖促進療法：肝細胞の壊死を抑え.肝細胞の再生を促進するために.肝細胞増殖促進剤やプロスタグランジンE1リポソームなどの薬剤が適宜使用されますが（III）.その有効性はさらに確認する必要があります。
(4) その他の治療法：腸内細菌の移行や内毒素血症を抑えるために腸管微小循環調整剤.ラクチュロースやラクチトールを適用したり.微小循環改善剤.NACや還元型グルタチオンなどの抗酸化剤を適宜治療に使用する（II-2）。
3.合併症の予防と治療
(1) 肝性脳症：①重症感染症.出血.電解質異常などの原因因子を除去する(III)。 (ii) タンパク質制限食(III)。 (3)腸内を酸性化し.アンモニア排泄を促進し.腸内由来の毒素の吸収を抑えるラクチュロースやラクチトールを経口または高濃度浣腸で塗布する(III)。 アルギニン.オルニチンメチル酸塩などのアンモニア低下剤を.患者の電解質・酸塩基平衡に応じて適宜選択する（Ⅲ）。 アミノ酸の不均衡を是正するために.分岐鎖アミノ酸または分岐鎖アミノ酸とアルギニンの混合物を適宜使用する(III) ⑤アミノ酸の不均衡を是正するために.分岐鎖アミノ酸または分岐鎖アミノ酸とアルギニンの混合物を適宜使用する ⑥アミノ酸の不均衡を是正するために.分岐鎖アミノ酸を適宜使用する。 (6) 人工肝臓支持療法（本ガイドの人工肝臓の項を参照）。
(2) 脳浮腫：①頭蓋内圧が上昇している場合は.20％マンニトール.グリセロールフルクトースなどの高張性脱水剤を投与するが.肝腎症候群（Ⅰ）の患者には慎重に用いる②ループ利尿剤（通常はフロセミド）を浸透圧脱水剤と交互に使用できる③人工肝臓支持療法（このガイドの人工肝臓の項参照）。
(3)肝腎症候群：(1)高用量ループ利尿剤ショック.フロセミドの連続送液が可能（Ⅲ）.(2)水分摂取制限.24h総摂取量は尿量＋500～700mlを超えないこと（Ⅲ）.(3)腎灌流圧不足時はアルブミンによる容量拡大.テルリプレシンなどの薬剤追加.ただしテルリプレシン使用は急性肝炎患者での脳浮腫増加により注意する必要があります。
(4)感染症：①肝不全患者では.免疫機能の低下.腸内環境の不均衡.腸管粘膜バリアの低下.より侵襲的な手術などにより.一般的に感染症を併発しやすくなっています。 (ii) 肝不全患者における一般的な感染症には.自然腹膜炎.肺感染症.敗血症などがあります。 3.一般的な感染症の病原体は.大腸菌などのグラム陰性桿菌.ブドウ球菌.肺炎球菌などの細菌.嫌気性菌.腸球菌.シュードモナスなどの真菌である。 4 感染症が発症したら.まず経験的に.強力な抗菌剤.あるいは抗菌剤の組み合わせで.微量生態調整剤を加えて投与すること。 可能な限り.抗菌薬散布前に病原菌の分離と薬剤感受性試験を行い.薬剤感受性試験の結果に応じて薬物療法を調整する（II-2）。 また.二次感染の予防と管理にも注意を払う。
(5) 出血：①門脈圧亢進型出血の患者には.門脈圧を下げるために.成長阻害剤類似物質が好ましく.あるいは下垂体後葉ホルモン（あるいは硝酸塩の併用）を使用できる（Ⅰ／Ⅲ）.三室管を用いて圧迫して出血を止める.内視鏡的硬化療法や結紮治療を行って出血を止めることが可能である。 保存的治療が有効でない場合は.緊急手術の適応となる（III）。 びまん性血管内凝固症候群の患者には.新鮮血漿.プロトロンビノーゲン複合体.フィブリノーゲンなどの凝固因子を補充することがあります。 血小板が著しく減少している場合（Ⅲ）には血小板を輸血することがあります。
(ii) 人工肝活用療法
1.処理機構・処理方法
人工肝臓は.体外の機械的.物理化学的.生物学的装置により.様々な有害物質の除去.必須物質の補充.体内環境の改善.機能低下した肝臓の機能の一部を一時的に代替し.肝細胞の再生と肝機能回復の条件を整えたり.肝移植の機会を待つ治療法である。 人工肝臓支持システムには.非生物学的.生物学的.複合的の3種類があります。 非生物学的なタイプの人工肝臓は.臨床の場で広く使用され.その有効性が証明されている（II-2）[15]。 現在用いられているアビオティック法には.血漿交換（PE）.血液灌流（HP）.血漿ビリルビン吸収（PBA）.血液濾過（HF）.血液透析（HD）.血液透析（H）などがあります。 血液透析（HD）.アルブミン透析（AD）.プラズマダイアフィルトレーション（PDF）.持続的血液浄化（CBP）などがあります。 脳浮腫や腎不全にはPEとCBP.HF.PDFの併用.高ビリルビン血症にはPBAやPE.水電解質異常にはHDやAD（III）など.それぞれの人工肝臓の原理が異なるため.患者の状況に応じて単独または組み合わせて使用する必要があります。 人工肝治療の標準化に注意を払うべきである。
生体および生体複合型の人工肝臓は.解毒機能だけでなく.一部の合成機能や代謝機能も有しており[16].人工肝臓開発の方向性として.現在.臨床研究段階に入っている。
2.効能・効果[17]（III）。
(1) 様々な原因による初期および中期の肝不全で.PTAが20%～40%.血小板が50×109/L以上であれば適切；進行した肝不全患者も治療可能であるが.合併症が多く注意が必要；肝不全の診断基準に満たないが肝不全傾向を有する者も早期介入を検討することが可能です。
(2) 肝移植前のドナー待ちの進行性肝不全.肝移植後の拒絶反応.移植肝の非機能期。
3.相対的禁忌症[17] (III)
(1) 重篤な活動性出血又はびまん性血管内凝固を有するもの。
(2) 血漿.ヘパリン.フィセチンなど血液製剤や治療に用いる薬剤に強いアレルギーがある方。
(3)循環不全のあるもの。
(4) 非安定型心筋梗塞.脳梗塞のある方。
(5)妊娠後期。
4.合併症[17] (III)
人工肝臓治療の合併症として.アレルギー反応.低血圧.二次感染.出血.不均衡症候群.溶血.空気塞栓.水電解質・酸塩基平衡の乱れ.等がある。 人工肝臓技術の発展に伴い.合併症の発生率は徐々に低下しており.いったん発生した合併症も状況に応じて適宜治療することが可能です。
(iii) 肝移植
進行した肝不全には.肝移植が最も有効な治療法です[18]（II-3）。 肝移植には様々な手術方法があるが.本ガイドラインでは同種肝移植を指す。
1.効能・効果
(1) あらゆる原因による中等度から高度の肝不全で.積極的な内科的治療や人工肝治療を行っても効果が乏しいもの。
(2)すべてのタイプの末期肝硬変。
2.禁忌事項
(1) 絶対禁忌症：(1)コントロールが困難な全身性感染症。 (2) 根治が困難な肝外悪性腫瘍。 (3) アルコールや薬物の乱用で.やめることが困難な場合。 (4) 心臓.脳.肺その他重要な臓器の重篤な器質的病変の併発 (5) コントロールが困難な精神疾患。
(2) 相対的禁忌：①年齢が65歳以上であること。 (2) 門脈幹癌血栓症または転移を有する肝臓の悪性腫瘍。 (iii) 糖尿病.心筋症など予後不良の疾患を合併している場合。 胆道感染症による敗血症などの重篤な感染症。 後天性ヒト免疫不全ウイルス感染症。 (6) 重大な門脈血栓症などの解剖学的異常。
3.移植肝における肝炎ウイルス再感染の予防と治療
(1) HBV再感染：HBV再感染の予防プロトコルは.術前にラミブジン.アデホビル.エンテカビルなどのヌクレオシド系抗ウイルス剤を1ヶ月以上使用し.術中・術後にヌクレオシド系抗ウイルス剤と高力価B型肝炎免疫グロブリンを長期に適用すること。
(2) C型肝炎ウイルス再感染：C型肝炎ウイルス感染者における肝移植後の肝炎の再発を防ぐ有効な方法はない。 インターフェロン＆アルファとリバビリンによる抗ウイルス剤の併用療法は.移植後に適宜行うことができる（III）。
肝不全治療ガイドライン