B型肝炎ウイルス関連肝不全に対する抗ウイルス療法 肝不全は死亡率が高く.人々の健康を脅かす重大な肝臓疾患の一種であり.中国ではB型肝炎ウイルス（HBV）感染が未だに肝不全の主な原因となっています。従来の併用療法に抗ウイルス療法を加える役割が注目されており.HBV関連肝不全に対する抗ウイルス療法の適応.抗ウイルス薬の選択方法.抗ウイルス療法の実施時期など一連の問題は.抗ウイルス療法の分野では依然としてホットスポットであり困難な問題である。 HBV関連肝不全の病態は未だ明らかではありませんが.免疫学的要因と非免疫学的要因の両方が重要な役割を果たすことが認識されており.現在では特にウイルス性要因が重視され.体内でのHBVの持続的複製により引き起こされる免疫反応の亢進が肝細胞の大量壊死に至る主要な病因であると考えられています。このような細胞性・液性免疫の亢進を止めるには.発症初期の抗ウイルス療法が最初かつ重要な役割を担います。したがって.抗ウイルス療法は.ヌクレオシドアナログによる抗ウイルス療法の十分な有効性によって証明されるように.重症B型肝炎の治療法として定着してきました。 HBV関連肝不全は.特殊な集団として.抗ウイルス剤の種類を選択する際に注意する必要があります。インターフェロンには一定の副作用があり.免疫反応の亢進により肝壊死を悪化させるので.肝不全には禁忌とすべきです。経口抗ウイルス薬の絶え間ない開発と.それらが過去10年間にB型慢性肝炎の抗ウイルス治療において蓄積した大量のエビデンスに基づく医学的根拠と臨床実践経験により.HBV関連肝不全に対する抗ウイルス薬の使用は.その治療において不可欠な治療手段となってきています。現在.HBV関連肝不全に用いられる抗ウイルス剤は.ラミブジン（LVD）.アデホビル（ADV）.テルビブジン（LDT）.エンテカビル（ETV）などのヌクレオシド（酸）類似物質が中心となっています。 LVDは.臨床で初めて使用された抗HBVヌクレオシド（酸）アナログで.抗ウイルス作用が強い.作用発現が早い.副作用が少ない.しかし長期使用に対する耐性が高い.という特徴がある。しかし.長期使用により耐性率が高くなる。Zhang YaoらによるHBV関連肝不全治療におけるラミブジンの有効性に関するメタアナリシスでは.ラミブジンの追加により.従来の内科療法群と比較して.肝不全患者の罹患率と死亡率が大幅に低下し.総ビリルビン値やプロトロンビン活性値も改善されることが示されています。抗ウイルス剤最適化の時代となった今日.LVDとADVの初期併用が.ウイルスの持続的抑制.肝機能の制御と安定化.疾患合併症の発生.長期生存.薬剤耐性の低減など.この特殊な集団の長期転帰にとってより多くの利益を生み出すかどうかは臨床医の関心の方向となっています。ADVは.HBV野生型およびLVD誘導型ウイルス変異体のいずれに対しても大きな抑制効果を示します。ADVは他のヌクレオシドと交差耐性部位がないため.LVD.ETV.LDTなど他のヌクレオシドに耐性を示した肝不全に対する救済治療の選択薬の一つとして臨床的によく使用されています。しかし.ADVは抗ウイルス活性が低く.作用発現が遅いことから.効果を発揮するためには他のヌクレオシドアナログとの併用が推奨されています。 ETVは.既存のヌクレオシド（酸）アナログの中で最も強力な抗HBVアナログであり.野生株や変異株に対して顕著な阻害効果を示すだけでなく.薬剤耐性株のLVDの増量に対しても感受性を維持しています。国内外の複数の研究により.総合的な治療を前提として.ETVの添加によりHBV関連肝不全患者のウイルス複製を迅速かつ効果的に阻害し.肝細胞の炎症を抑え.病気の進行を止め.生存率を向上させ.罹患率と死亡率を低減できること.またエンテカビルの副作用が顕著でなく.患者からの耐容性が高いことが明らかにされています。ETVは.最も強力な抗HBV薬の一つであり.作用発現が早く.初期の段階でHBVの複製を大幅に阻害するため.患者さんは高いHBeAg血清変換率を達成することができます。最近の研究では.LDTはウイルスをよりよく制御し.肝機能を改善し.これらの患者の生存率を高めることができ.B型肝炎肝硬変患者における2年間の有害事象の発生率はLVDと同程度であることが判明しています。LDTは.重症B型肝炎の治療には使用されていません。LDTの重症B型肝炎に対する有効性は当初確認されていましたが.肝機能の変動やクレアチンキナーゼ（CK）の上昇などの副作用が一部で認められており.長期安全性と有効性についてさらに検討する必要があります。 近年.ヌクレオシド（酸）アナログの対ウイルス臨床使用中に腎機能障害や乳酸アシドーシスなどの有害事象が報告されており.薬剤の安全性がますます重要となってきています。したがって.病気の進行が早く.罹患率や死亡率が高いHBV関連肝不全患者の特徴を考慮し.この特殊な集団に対する抗ウイルス治療薬の臨床使用は.強いウイルス抑制効果.迅速な有効性と高い安全性を有するヌクレオシド（酸）アナログが主流となっています。 また.HBV関連肝不全に対する抗ウイルス治療の有効性は.抗ウイルス治療のタイミングと密接に関係しています。一般に.HBeAg(+)でHBV DNA >105copies/mL.またはHBeAg(I)でHBV DNA >104copies/mL の人は.できるだけ早く長期の抗ウイルス治療を受けることが推奨されます。肝不全は.強すぎる免疫反応による大量の肝細胞壊死による著しいウイルスクリアランスや.肝線維症や肝硬変における残存肝細胞の減少による低ウイルス量を伴うことが多いため.現在ほとんどの学者がHBV DNA陽性の肝不全患者に対して抗ウイルス療法を提唱している。HBV DNAが検出される限り.たとえHBV DNAのレベルが低くても.ウイルス複製の迅速かつ強力な阻害と薬剤耐性の予防.または薬剤耐性の適時管理に重点を置いた抗ウイルス療法を検討する必要がある。このような患者には長期的な抗ウイルス療法を行うべきであり.長期的に有効なウイルス増殖の抑制により.一部の患者では病状を安定化.あるいは逆転させ.肝移植から救うことも可能である。しかし.肝不全ではさまざまな合併症が起こりうるため.抗ウイルス療法を行ってもなお合併症で死亡する患者さんがいることに注意が必要です。したがって.厳重な管理のもとで行う抗ウイルス療法には.包括的な支持療法と合併症の予防を伴うことが強調されなければなりません。抗ウイルス療法を適用しても効果的に病気の進行を止めることができない人には.肝移植が必要となりますが.抗ウイルス療法そのものは肝移植後のB型肝炎の再発を抑えることができます。 以上のように.抗ウイルス剤を必要とするHBVによる慢性重症肝炎や代償性肝硬変の患者さんに加え.欧米のガイドラインでは.次のようなことが示唆されています。成人の急性B型肝炎のほとんどは自己限定的な経過を示し.抗ウイルス剤の定期的な投与は必要ない。しかし.一部の患者は急性または亜急性の重症肝炎を発症し生命を脅かすようになるため.重症肝炎の傾向がある患者には抗ウイルス療法を行うべきである。 HBsAg血清転換が現れてから最低3カ月.HBsAg消失なしにHBeAg血清転換のみが生じた場合は最低6カ月治療を継続するとよいとされています。 以上のことから，HBV関連肝不全に対するヌクレオシド（酸）アナログの早期適用は，HBVによる肝炎・肝壊死を短期的に抑制し，抗ウイルス療法の適応を急性期に拡大し，ウイルス量をより柔軟に設定でき，治療期間も（急性感染症を除いて）不定にできるという十分な根拠があると考えられる。しかし.B型肝炎ウイルスによる肝不全に対する抗ウイルス療法が包括的な治療レジメンの中でどのような位置を占めるのか.この集団の治療におけるヌクレオシド（酸）アナログの長期安全性などの問題は.臨床および科学の研究をよりよく導くために.今後さらに大規模な臨床試験を行う必要があります。