一次予防のための最適なアプローチとは？
1. 第一選択薬として非選択的β遮断薬（NSBB）または静脈瘤結紮術（VBL）が.プロプラノロールとともに推奨され.NSBBに禁忌がある場合はVBLが推奨される。NSBBまたはVBLの選択は患者の希望に基づくべきである（1a, レベルA).
2.プロプラノロールの代替薬としてカルベジロールまたはナドロールを推奨する（レベル1b.A）。
3.医薬品の用法・用量
プロプラノロール：最大耐用量の40mg×2回.又は心拍数50～55回/分の時に320mg（1b.クラスA）。
Nadolol：40 mg qd.最大耐用量または 240 mg.心拍数 50-55 bpm (1b, クラス A) で投与する。
カルベジロール：初期用量は1日6.25mgで.1週間後に忍容性があるか.心拍数が50-55拍/分まで下がったら12.5mgに増量する（1b.クラスA）。
自然発症の細菌性腹膜炎.腎障害.低血圧が発現した場合は.NSBBの投与を中止することが推奨される（レベル2b.B）。
4.NSBBが禁忌または忍容できない場合は.VBLが推奨される（レベル1a.A）。
静脈瘤出血で経過観察が必要な患者さんは？
初診時の肝硬変患者には.内視鏡検査（グレードa.A）が推奨されます。 NSBBの患者さんには.内視鏡検査の再検査の適応はありません。
肝硬変の患者さんは.どれくらいの頻度で内視鏡検査が必要なのでしょうか？
1.初回の内視鏡検査で静脈瘤が見つからなければ.2～3年ごとに内視鏡検査を繰り返すことが望ましい（レベル2a.B）。
2.肝硬変の診断時にグレードⅠの静脈瘤が見つかった場合は.1年ごとに内視鏡検査（グレード2a.B）を繰り返し受けることが推奨されます。
疾患の進行を示す十分な証拠がある場合.臨床医は状況に応じて内視鏡検査の再実施の間隔を変更することができる。 内視鏡検査は.肝硬変の減圧期（グレード2a.B）にも実施する必要があります。
一次予防が必要なのはどのような患者さんですか？
肝硬変の診断時に赤色徴候を伴うグレードIの静脈瘤やグレード2～3の静脈瘤が認められた場合は.肝疾患の重症度（グレード1a.A）にかかわらず一次予防の適応となります。
推奨されない治療法
1.プロトンポンプ阻害剤は.潰瘍性疾患（グレード1b.B）を併発していない限り.推奨されません。
2.一硝酸イソソルビド単独での一次予防は推奨されず（1b.レベルA）.NSBBとの併用は推奨する証拠が不十分である（1b.レベルA）。
3.一次予防としてシャント手術や経頸管肝内圧亢進症シャント（TIPSS）は推奨されない（レベル1a.A）。
4.硬化療法は一次予防治療として推奨されない（レベル1a.A）。
今後の研究課題
1.静脈瘤のない肝硬変患者におけるNSBBの役割.特にカルベジロール。
2.小静脈瘤の存在する患者におけるNSBBの役割.特にカルベジロール。
3.一次予防におけるカルベジロールとプロプラノロールの比較。
4.一次予防に使用できる新薬の同定とその後の臨床評価（スタチンなど）。
品質指標
1.診断時に内視鏡による静脈瘤スクリーニング検査を受けた肝硬変患者の割合（1a.レベルA） 分子：新たに肝硬変と診断された患者のうち.診断前または診断から6ヶ月以内に内視鏡検査を受けた患者の数。 分母：新規に肝硬変と診断された患者さん。
2.グレードⅠの静脈瘤.赤色徴候.グレード2-3の静脈瘤を併発した新規診断肝硬変患者の一次予防を行う割合。 分子：新規に診断された肝硬変患者のうち.グレードⅠの静脈瘤.赤色静脈.グレード2～3の静脈瘤があり.一次予防を実施している患者数です。 分母：グレードI.赤色またはグレード2-3の静脈瘤を有する新規診断の肝硬変患者の総数。
活動性静脈瘤出血の治療
ほとんどの研究で.最初の静脈瘤出血後6週間の平均死亡率は最大20％と報告されているが.院内死亡率が40-50％だった1980年代から生存率は大幅に改善され.最近の英国の統計では現在の転帰は15％であると報告されている
薬物治療
急性静脈瘤出血のコントロールに使用されてきた主な薬剤は.バソプレシンまたはその誘導体（単独またはニトログリセリンとの併用）と成長阻害剤またはその誘導体の2つです。 テルリプレシンは.プラセボ対照臨床試験で死亡率の低下が確認された唯一の薬剤です。
しかし.システマティックレビューや最近の大規模なRCTでは.静脈瘤出血の治療におけるテルリプレシン.成長阻害剤.オクトレオチドの有効性を比較した結果.差は認められませんでした。 また.抗生物質の予防的使用は死亡率を低下させる可能性があります。
1.バソプレシン
バソプレシンは.門脈および門脈側副血行シャントへの血液の流れを減少させ.静脈瘤の圧迫を軽減する。 しかし.末梢抵抗を増加させ.心拍数.冠状動脈血流量を減少させるなど.循環器系に大きな悪影響を及ぼします。
臨床試験では.バソプレシンが静脈瘤出血の治療失敗率を非積極的治療と比較して減少させることが示されている（OR = 0,22）が.生存率には影響を及ぼさない。 硬化療法とバソプレシンの有効性を比較したメタアナリシスでも同様の結論が得られています。
2.バソプレシン対ニトログリセリン
バソプレシン単独とバソプレシンとニトログリセリンの併用を比較した3つの臨床試験では.併用により消化管出血の治療失敗率が減少することが示唆されたが（OR = 0,39）.生存率には効果がなかった。
3.テルリプレシン
テルリプレシンはバソプレシンの合成アナログで.生体内でバソプレシンに変換され.全身の血管収縮作用を示し.その後.門脈の動態に影響を及ぼすとされています。
メタアナリシスでは.テルリプレシンは出血抑制の失敗を減らし.生存率を高めることが示されたが.テルリプレシン.バソプレシン.内視鏡治療.バルーン圧迫では.治療失敗や生存率に差はなかったとされる。 VBLと併用するTerlipressinについては.薬物療法と併用する内視鏡治療の項で解説しています。
テルリプレシンの推奨用量は2mgを4時間おきに点滴することであるが.末梢血管収縮作用があり.手足に痛みを感じることがあるため.多くの医療機関では2mg q6hに減量している。バベノVコンセンサスでは5日間の点滴使用が推奨されているが.生存率が大きく向上するわけではないため.現実的には.出血停止後に中止する医療機関が多くなっている。
食道静脈瘤出血に対して.テルリプレシンとVBLを併用した場合.止血24時間後の前者中止は止血72時間後の後者中止と同等の効果があることが無作為化臨床試験で示されています。
患者がテルリプレシンに耐えられない場合.またはテルリプレシンが一部の国で入手できない場合は.テルリプレシンの代替品を検討することができます。
4.成長阻害剤とオクトレオチド
成長阻害剤は.選択的に内臓血管収縮を起こし.門脈圧を下げ.門脈血流を減少させる。 Octreotideは.成長阻害剤のアナログです。 いずれも作用機序は不明です。 グルカゴンを阻害することで血管拡張を高め.直接的な血管収縮効果を発揮する。また.食後の腸のうっ血を抑制する。
オクトレオチドの肝・循環血行動態への影響は一過性であるため.50ugのローディング用量から開始し.25-50ug/hの連続投与が必要である。
メタアナリシスでは.急性静脈瘤出血の治療において成長阻害剤とオクトレオチドはテルリプレシンと同等であることが示され.Seoらによるこれら3剤の効果を比較した大規模RCTでは.治療の成功.再出血率.死亡率に3者間で差がないことが明らかにされました。
入院時の収縮期血圧の低さ，クレアチニン値の高さ，緊急胃カメラでの活発な出血，胃静脈瘤，Child-cはすべて5日間の治療失敗を予測する独立したリスクファクターであった．
5.抗生物質
メタアナリシスでは.グラム陰性菌をカバーする抗生物質を使用すると生存率が向上することが示されました。 抗生物質が細菌感染や早期の再出血を抑えることが研究で明らかにされています。
したがって.感染の陽性反応にかかわらず.肝硬変の静脈瘤出血のすべての患者に対して.短期の抗生剤の静脈内投与は標準的な治療法であるべきです。 セフトリアキソン（1g qd iv）などの第三世代セファロスポリンは.グラム陰性菌の敗血症の抑制において経口ノルフロキサシンより優れています。 しかし.抗生物質を選択する際には.地域の耐性菌のスペクトラムと使用可能な薬剤を十分に考慮する必要があります。
6.プロトンポンプ阻害剤
急性静脈瘤の患者を対象に.短期止血後.プロトンポンプ阻害薬と血管収縮薬を比較したRCTでは.後者の方が潰瘍サイズが大きいにもかかわらず.出血率や生存率に差はありませんでした。患者の50％が腹水を有しており.プロトンポンプ阻害薬は自然細菌性腹膜炎のリスク上昇と関連していました。
内視鏡的治療
内視鏡検査は入院後24時間以内.出血が多い場合はさらに早く行うべきですが.これは低いレベルのエビデンスに基づくものです。
多くのガイドラインやレビューでは.12時間以内に内視鏡検査を実施することが推奨されていますが.内視鏡検査のタイミングが予後に与える影響を検証した唯一の試験では.入院後12時間以内に内視鏡検査を実施することの利点は認められませんでした。
最も適切な時期は.経験豊富な内視鏡医が.設備の整った内視鏡センターで.気道を確保した上で.十分な蘇生処置と薬物療法を行った後である。 誤嚥の危険性が高い場合には.内視鏡医が血栓の十分な吸引や圧迫栓などの必要な処置を含む十分な評価を行えるよう.気道の保護が不可欠です。
内視鏡チームには.静脈瘤の内視鏡治療に経験豊富な看護師と.内視鏡用ランシングデバイスや圧迫療法に熟練した内視鏡医が含まれなければなりません。
1.下肢静脈瘤の結紮（けっさつ）術
この技術は.内痔核の治療に使われていた弾性結紮糸を発展させたもので.1988年に初めてヒトに使用されました。 急性静脈瘤出血に対する VBL と硬化療法を比較した 7 つの臨床試験のメタアナリシスでは.前者が静脈瘤の再出血率（OR = 0,47） と死亡率（OR = 0,67）を低減し.食道狭窄の発生率が低く.静脈瘤の消失に要する治療回数が少ないことが示されています。
2.硬化療法（スクレロセラピー
硬化療法はVBLに取って代わられ.もはや急性静脈瘤出血の標準治療となるべきものではありません。
3.その他の内視鏡的治療手段
RCTでは.シアノアクリレート系バインダーはVBLと比較して優位性がなく.塞栓症や再出血のリスクが高いことが示された。
7名の患者を対象とした小規模試験では.急性静脈瘤出血に対する止血剤散布により.24時間以内の再出血はなく.15日以内の患者の死亡もなかった。
4.内視鏡的治療と薬物療法の併用
メタアナリシスでは.内視鏡治療（VBLまたは硬化療法）と薬物療法の併用は.早期の出血抑制に有効で.5日間の止血率も高いが.生存率には影響がないことが示されています。
バソプレシンを用いた臨床試験では.72時間後の止血率が高く.合併症が少ないことが示され.もう一つの臨床試験では.急性出血をコントロールできない率が低く.重篤な合併症が少ないことが示されました。 全生存期間は.両臨床試験で同程度でした。
バルーンタンポナーデ
バルーン圧迫は非常に有効で.90%以上の患者さんで出血を抑えることができますが.約50%の患者さんがバルーン収縮後に再出血し.15～20%の患者さんが食道潰瘍や誤嚥性肺炎などの重篤な合併症を発症します。 しかし.他の治療法が効かない制御不能な静脈瘤出血に対しては.救命治療となる可能性があります。
適切なSengstakenCBlakemoreチューブを設置することで.蘇生と搬送の時間を稼ぎ.血行動態が安定していれば.内視鏡検査やインターベンションバイパスを繰り返し実施することが可能となる。 食道バルーン拡張はほとんど必要なく.胃バルーンが正しく設置され.圧力も適切であるにもかかわらず.前駆体に持続的な出血がある場合にのみ.単独で使用されるべきです。
内視鏡的にSengstakenCBlakemoreチューブを留置したり.ガイドワイヤーで誘導して留置することで.食道狭窄などの合併症のリスクを低減することができる。
取り外し可能な食道用ステント
SXエラ・ダニスは.内視鏡的に下部食道に留置する取り外し可能な金属メッシュのステントで.眼底静脈瘤の出血には効果がありません。 これらのステントは.最大24～48時間後に取り外さなければならないSengstakenCBlakemoreチューブとは異なり.最大2週間はそのままにしておくことが可能です。 これらの機器とバルーン圧迫の効果を比較した臨床試験はありません。
経頸管的肝内圧亢進症シャント
いくつかの非対照臨床試験で.急性静脈瘤出血に対する単純救済TIPSSの役割が検討されており.15試験のメタ分析では.90～100%の出血.6～16%の再出血.15%（30日）～75%（入院中）の死亡率を抑制することが示されているが.メタ分析に含まれる試験のほとんどで.硬化療法が第一選択であることに注意が必要である。 内視鏡的治療。
非外科的治療に失敗した患者を対象にしたTIPSSとH型ポートシャントの長期追跡調査では.後者は門脈圧を下げる効果があり.失敗率も低かったが.Child AとBの患者以外では生存率を改善しないことが示唆された。
非選択性肝硬変患者の急性静脈瘤出血に対する緊急門脈シャントとTIPSS単独を比較した最近のRCTでは.出血の長期コントロール.肝性脳症.予後の改善の点で.前者が後者より優れていることが示されています。 急性静脈瘤出血の治療に広く使用される前に.オーバーラップステントの普及についてさらなる研究が必要である。
ベアメタルステントよりもオーバーモールドのTIPSSステントを実際に使用すべきであるとするエビデンスがある。 ランダム化比較試験により.オーバーモールドステントはベアステントよりも開存率が高く.肝性脳症のリスクを低減することが示されていますが.生存率への影響という点では両者に大きな差はありません。
しかし.2つのRCTからのエビデンスは.HVPG.Childクラス.活発な出血による肝硬変患者の層別化は.改善策としてではなく.適格な患者にTIPSSを早期に実施することが必要であることを示している。
Monescilloらは.入院後24時間以内にHVPG≧20mmHgの急性食道静脈瘤出血を起こした患者を.TIPSSを行う群と標準治療である硬化療法を行う群の2群に無作為に割り付けました。
治療失敗を急性出血のコントロール失敗および/または早期再出血と定義した場合.前者は治療失敗率を有意に減少させ（12％ vs 50%）.生存率を改善させた（62％ vs 35%）。
Garcia-Paganらは.活発な出血またはChlid C（スコア<14）を伴うChild B肝硬変患者を72時間以内のTIPSS群とVBLと投薬による標準治療群に無作為に割り付け.治療失敗のリスクが低く（3％対50%）.1年生存率が向上（86％対61%）.肝性脳症のリスク上昇は認めなかった。 また.肝性脳症のリスクは増加しなかった。
また.初期のTIPSSを対象とした最近の観察研究では.11年生存率は67％と.内視鏡治療と薬物療法のみを受けた患者さんと同程度であり.それほど高い生存率は得られていません。
したがって.早期TIPSSの有効性をさらに評価するための大規模な多施設共同無作為化対照試験が必要である。 再出血を防ぐためには.サルベージTIPSSと早期TIPSSを区別することが重要である。
肝移植
肝移植は.肝移植が行われるのを待っている患者さんにのみ適していると思われますが.VBLやTIPSSと緊急肝移植の有効性を比較した研究はありません。 しかし.肝臓への供給が厳しいことなどから.患者さんにとっては希少な選択肢となっています。 コントロールできない/活動性の出血に対する肝移植の臨床試験はありません。