B型肝炎ウイルスの母子感染予防のための臨床ガイドライン（第1版）
中国医学会産科婦人科分科会
B型肝炎ウイルス（HBV）感染症の診断は.主にHBsAg陽性に基づいて行われます。 中国では母子感染が慢性的なHBV感染の主な原因となっているため.乳幼児や小児における予防が重要視されています。 すべての妊婦は.B型肝炎血清マーカー（通称：B型肝炎2型半）の妊婦検診を受ける必要があります。 妊婦がHBsAg陽性の場合.その新生児はHBV感染のリスクが高く.B型肝炎ワクチン接種に加え.生後12時間以内にHBIG（Hpatitis B immunoglobulin）を接種しなければなりません。 中国におけるHBVの母子感染予防対策を標準化し.新生児のHBV感染を合理的に予防するために.疫学と産科の専門家が共同で.国内外で認められた研究成果に基づき.他国の関連情報も参考にして.本ガイドラインを作成したものです。
I. HBV感染症の臨床診断
慢性HBV感染症は.HBsAg陽性が6ヶ月以上持続しているものと定義されます。 肝機能が正常であれば慢性HBVキャリアと呼ばれ.肝機能に異常があり.他の原因が除外されればB型慢性肝炎と診断されます。慢性HBVキャリアは6～12ヶ月ごとに肝機能やその他の必要な検査を見直す必要があります。HBVの母子感染.すなわちHBsAg陽性の母親からその子供への感染は.主に出産時およびその後で発生します一方 垂直感染（出産前の子宮内感染）の感染率は3％未満…HBeAg陽性の妊婦に多く見られる。
感染や免疫の有無は.B型肝炎の血清学的マーカーであるHBsAg.B型肝炎表面抗体（抗.HBs）.HBeAg.B型肝炎e抗体（抗HBe）.B型肝炎コア抗体（抗.HBc）を調べることにより判断でき.その臨床診断上の意味は表1に示すとおりである。
臨床ガイドライン
ウイルスの複製が活発で.ウイルス量が多く.感染力が強いことを示す。 抗HBsは中和抗体であり.抗モノHBsの血清レベル≧10mIU/mlは防御的である。 HBV DNA量は.蛍光リアルタイム定量PCR法で測定し.ウイルス量のレベルを反映することができます。 しかし.HBsAg陽性でHBeAg陰性の妊婦（通称：小三女）.あるいは少数のHBeAg陽性の妊婦（通称：大三女）の約30％は.HBV DNAが検出下限以下であり.「HBV DNA陰性」と呼ばれるが.血液中にHBVがあり感染性を持っていることが知られています。 したがって.妊婦がHBsAg陽性の場合.HBV DNAの値にかかわらず.また「陰性」であっても.免疫予防を行わなければ.新生児は感染している可能性が高いと考えられます。
妊娠中の慢性HBV感染者の管理について
1.妊娠のタイミング：慢性HBV感染者が妊娠を計画する前に.感染症や肝臓学の専門医による肝機能の評価を受けることが最善である。 肝機能が正常な感染女性は.正常な妊娠が可能です。肝機能に異常のある感染女性は.治療後に回復し.投薬停止後6ヶ月以上経過して正常な再検査を受けた場合.正常な妊娠が可能です。 抗ウイルス剤治療中の妊娠には注意が必要です。 インターフェロンは赤ちゃんの成長を阻害する可能性があるため.使用中は避妊する必要があります。 ヌクレオシド（酸）アナログのうち.アデホビルおよびエンテカビルは.胎児の発育への悪影響や催奇形作用が経口投与されるため1.妊娠初期6カ月および妊娠中は禁忌とされています。 テノホビルとテルビブジンは妊娠瞳に使用するクラスBの薬剤である］.妊娠中期から後期に使用しても胎児に大きな影響はない。 b ラミブジンはクラスCの薬剤であるが.妊娠初期.中期.後期にHIVの母子感染予防に使用しても新生児の出生異常を増やさない]。 それでも.抗ウイルス剤の使用中に妊娠した場合は.使用する薬剤の様々なリスクについて患者に説明し.妊娠を中断するか.抗ウイルス剤治療を継続するかを決めるために.関連する医師との協議を行う必要があります。
2.妊婦のフォローアップ：妊娠後は.特に妊娠初期と後期において.定期的に肝機能を確認する必要があります。 最初の検査で肝機能が正常であれば.肝炎の臨床症状がなければ.1～2ヶ月に1回程度.アラニン転移酵素（ALT）が上昇していても正常値の2倍を超えず（80U/L未満）.ビリルビン値の上昇もない場合は投薬の必要はありませんが.安静が必要で.1～2週間の間隔で検査を繰り返し.ALT値が正常値の2倍以上上昇（80U/L以上）やビリルビン値が上昇していれば関連専門医への診察が必要とされています。 ALT値が正常値の2倍以上（80U/L以上）に上昇した場合.またはビリルビン値が上昇した場合は.関連する専門医の診察が必要であり.必要に応じて入院が必要である。
3.妊娠後期のHBIG使用は母子感染防止に効果がない：一部の学者は.妊娠後期のHBV感染妊婦にHBIGを使用すれば胎児の子宮内感染を防止できると提案しているが.関連研究には以下の問題がある：（1）免疫予防後の対照群の新生児の保護率は55〜85％しかなく.認められた保護率よりかなり低く.対照群に正式な予防がないことが示唆される.（2）診断基準が誤っており子宮内感染率を誇張する.。 が子宮内感染率を誇張していたこと.（3）いくつかの研究では.その前後で矛盾した結果が得られていたこと.などです。 また.妊婦にHBIGを行っても新生児にanti.HBsH oは見られなかった。ゴリラ実験やHBV感染者の肝移植後の再感染予防に関する研究から.妊娠後期に200-400Uを4週毎に注射したHBIGはHBVウイルス量を減らす可能性は低いp1.中国でもこのレジメンでは母子感染が減少しないとの報告M41。 したがって.以下のことが重要である。 HBV感染妊婦は.妊娠後期にHBIGを塗布する必要はない。
4.妊娠中の抗ウイルス治療：妊婦のHBVが高値であることは母子感染の大きな危険因子であり.ウイルス量を減らすことで母子感染を抑制することができます。 妊婦がHBsAg陽性でHBeAg陰性の場合.定期的な予防接種を行えば新生児の防御率は98％〜100％になります。 したがって.HBeAg陰性妊婦の母子感染予防のための抗ウイルス治療は必要ありません。
HBeAg陽性の妊婦の新生児の5％～15％には.正式な予防を行った後でも慢性的なHBV感染が起こります。 妊娠中期・後期にラミブジンやテルビブジンを投与すると母子感染が減少することが報告されていますが.症例数が少なく.コントロールした新生児が正式に予防できていない可能性や.投与後も母子感染が起きていることが研究で明らかになっています。 したがって.HBeAg陽性の妊婦に対するルーチンの抗ウイルス療法は.現時点では母子感染を減らすための適応とはなりえません。
また.妊婦の抗HBV療法に注意を要する理由として.（1）ヌクレオシド（酸）アナログはウイルスを排除せず.中止後にウイルスが元のレベルかそれ以上に戻り.重度の肝機能障害を誘発することさえある.（2）長期服用により経済的負担が増加し.ウイルスが変異して薬剤耐性やその他の副作用が生じる.（3）HBeAg陽性の妊婦では.抗HBV療法を行っていなくても85%から95%に新生児が生まれる.などが挙げられます。 (3）HBeAg陽性妊婦の85～95％は.抗HBV治療を行わなくても定期的な予防接種で新生児を守ることができる.（4）抗HBV治療は通常妊娠中期・後期から開始し.妊娠初期・中期の子宮内感染には有効でない.などです。 結論として.HBeAg陽性妊婦の母子感染を減らすために抗HBV治療が必要かどうかを判断するには.より厳密にデザインされ.厳密にコントロールされた大規模サンプルによる多施設共同研究が必要であると考えられます。 また.HBV感染者の妊娠中の肝機能異常は.HBVの母子感染のリスクを高めるものではなく.ほとんどの妊婦は出産後に正常な肝機能に戻ることが分かっています。 したがって.肝機能に異常のある人には抗HBV治療を日常的に行うべきではありませんし.抗HBV治療の適応を厳密に管理する必要があります。
帝王切開での出産は母子感染を減らさない
以前は.自然分娩で子宮が収縮することで胎盤が「圧迫」され.母体内のウイルスが胎児に侵入して子宮内感染を起こすと考えられていたので.理論的には帝王切開分娩でHBVの母子感染を減らすことができると考えられていました。 しかし.最近の研究では.慢性感染妊婦の新生児に正式な予防処置を施した後.帝王切開で出産した新生児と自然分娩した新生児のHBV感染率に統計的に有意差はなく（P>0.05）.帝王切開はHBVの母子感染を減らさないことを示しています。 したがって.HBVの母子感染を遮断する目的で帝王切開分娩を選択すべきではない。
IV.HBVの母子感染の防止
B型肝炎ワクチンの有効成分はHBsAgであり.このHBsAgが体内で抗HBsを活発に産生するよう誘導して機能させることで.HBV感染を予防する最も有効な対策です。 1回目の接種後.ほとんどの抗HBsはまだ陰性か検出下限以下です。2回目の接種後約1週間で抗HBsは陽性に変わり.すなわち接種開始後35～40日でHBVに対する免疫ができます。3回目の接種で抗HBsのレベルを大幅に上げ.防御期間を延長することが可能です。 完全接種後の新生児の抗HBs抗体陽性化率は95％〜100％と高く.防御期間は22年以上にも及びます。 人間の体は.抗HBsを積極的に産生した後の免疫記憶があり.抗HBsが陰性化しても.再びHBVにさらされると短時間で抗HBsを産生することができるのです。
1.満期新生児のHBV予防：妊婦がHBsAg陰性の場合.HBV関連抗体の有無にかかわらず.新生児は「0.1.6ヶ月」プログラムに従って接種し.HBIGは必要ない。
妊婦がHBsAg陽性の場合.HBeAg陽性・陰性にかかわらず.新生児はHBIGとB型肝炎ワクチンのフルコース（0.1.6ヶ月の3回接種）を適時に受けなければなりません。 HBsAgの結果が不明な場合.可能であれば新生児にHBIGを投与するのがベストです。 HBsAgとHBeAgの両方が陽性の妊婦の新生児の防御率は85％から95％です。 HBIGを使用せず.ワクチンだけを接種した場合.全体の防御率は55％〜85％にとどまります。
未熟児の免疫予防：未熟児は免疫システムが未熟で.通常4回のB型肝炎の接種が必要です。HBsAg陰性の妊婦の未熟児で.生命徴候が安定していて出生体重が2000g以上の場合は.生後0.1.6ヶ月の3回接種のプログラムに従い.I-2歳でブースター投与が最適です。未熟児の生命徴候が不安定な場合.まず関連疾患の治療を行い.安定してから上記のプログラムに従って接種することが望まれます。 赤ちゃんのバイタルサインが不安定な場合は.まず当該疾患の治療を行い.安定した時点で上記のプロトコルに沿ってワクチン接種を行う必要があります。 未熟児が2000g未満の場合は.体重が2000gに達してから初回投与を行い（退院までに2000gに達しない場合は.退院前に初回投与を行う）.1～2ヵ月後.0.1.6ヵ月後に3剤投与法を繰り返すこと。 -4週間後に2回目の注射が必要です。 バイタルサインが安定している場合は.体重に関係なくできるだけ早く初回接種を行い.バイタルサインが不安定な場合は.安定後できるだけ早く初回接種を行い.1～2カ月後または体重が2000gに達した時点で.0.1.6カ月の3回接種のプロトコルに沿って繰り返し接種すること。
HBV感染妊婦の新生児への授乳：HBV感染妊婦の母乳からはHBsAgとHBV DNAの足が検出される］.乳首の割れや乳首の吸い過ぎ.あるいは乳首を噛むことによって乳児にウイルスが感染すると考える学者もいるが.これらは理論的分析で.根拠に基づいた医学的根拠には乏しい。 免疫予防をしなくても.母乳育児と人工栄養の新生児では感染率はほとんど変わりません。 妊婦がHBeAg陽性であっても.母乳育児は感染リスクを高めないというエビデンスが増えています。 したがって.正式な予防を行った後は.妊婦がHBeAg陽性か陰性かにかかわらず.母乳中のHBV DNAを検査することなく新生児を母乳で育てることができるのです。
4.HBsAg陽性妊婦の新生児のフォローアップ：健康な妊婦の新生児に対しては.B型肝炎血清マーカーの定期検査は必要ありません。HBsAg陽性妊婦の新生児に対しては.免疫予防がうまくいったか.HBV感染があるか.ブースター接種が必要かどうかを調べるために.適切な時期にB型肝炎血清マーカーによるフォローアップが必要とされています。 臍帯血や新生児血液中のHBsAgやHBeAgが陰性でも.HBV感染の潜伏期間が長いため.母子感染を排除することはできません。また.HBsAg.HBeAgや関連抗体が胎盤を通じて胎児に移行する可能性があるため.陽性でも子宮内感染や周産期感染を確認できるわけではありません。 また.血清HBsAg陽性タン…新生児へのワクチン接種後2〜3週間以内に発生することもあります。 したがって.肝炎の症状がない新生児には.生後6ヶ月以前のHBV血清マーカー検査は推奨されません。
3回目のワクチン接種後.1ヶ月（生後7ヶ月）から生後12ヶ月までが適切な経過観察期間ですが.そうでない場合は生後12ヶ月以降も経過観察が必要です。 (2) HBsAg陰性.抗HBs陽性だが100mU/ml未満.予防は成功したがワクチンへの反応が弱いことを示し.2-3歳時にブースター投与で予防期間を延長する. (3) HBsAg.抗HBs陰性（または10mU/m1未満）.HBV感染なし.ワクチンへの反応なしを示しています。 (4）HBsAg陽性.抗HBs陰性は免疫予防の失敗を強く示唆し.6ヶ月後もHBsAg陽性は予防の失敗と慢性HBV感染の確認である。 予防に成功した後は.毎年のフォローアップは必要ありません。 HBeAg陽性の母親の子どもは.2-3年ごとに再検査を受ける必要があります。抗HBsが10mU/ml以下になったら.ワクチンのブースター投与を受けるとよいでしょう。10歳以降のフォローアップは.一般的に必要ありません。
5.その他のHBVの母子感染予防：妊娠可能な年齢の女性が妊娠前のスクリーニングでB型肝炎の血清マーカーが陰性であれば.妊娠前にB型肝炎ワクチン（10回または20回）を接種することが最善である。 接種期間中に妊娠した場合.B型肝炎ワクチンは妊婦や胎児に大きな悪影響を与えないため.特別な処置は必要なく.全コースの接種を完了することができます。 妊婦がHBsAgのスクリーニング検査を受けていない場合.または妊婦がHBsAg陽性か陰性かを判断できない場合.新生児にHBIGを投与するのが最善です。妊婦がHBsAg陰性でも新生児の父親がHBsAg陽性の場合.父親は通常新生児の世話で密接に接触するため.感染リスクが高くなるので新生児のために 同様に.HBsAg陽性の他の家族も.新生児と密接に接触している場合は.新生児にHBIGを投与する必要があります。
HBIGは血液製剤であり.使用の遅れを避けるため.出産前にインフォームドコンセントを完了し.署名しておくことが望ましいです。 夜間.週末.休日13に生まれたリスクの高い新生児が適時に正式な予防を受けられるよう.産科病棟にHBIGを用意することが望ましい。 HBV感染母体の新生児の皮膚表面にはHBVが存在すると考えられるので.皮膚を傷つける治療の前には洗浄と十分な消毒を行い.他の注射治療などの前にHBIGを投与することが重要である。 HBV感染妊婦の羊水検査が.以下の場合 HBeAg陰性であれば.新生児のHBVの母子感染リスクを高めることはない うぐいす.HBeAg陽性であれば.胎児の感染リスクを高めるかどうかはあまり研究されておらず.さらなる研究が必要である。
V. 新生児のB型肝炎に対する免疫予防のポイント
1.妊婦は出産前にB型肝炎の血清マーカーを検査する必要がある：HBsAg陽性はHBV感染と感染力を示す.HBeAg陽性は高い感染力を示す.抗HBs陽性はB型肝炎に対する免疫力を示す。
2.妊婦のHBsAg陰性：新生児は3回接種プログラムに従い.0.1.6ヶ月.すなわち生後24時間以内に1回.1ヶ月.6ヶ月にそれぞれB型肝炎ワクチンを接種.再度HBIGを注射する必要はない。
3.HBsAg陽性妊婦：新生児誕生後12時間以内にHBIGを1回筋肉内投与し.同時に生後0.1.6ヶ月の3回接種プログラムによりB型肝炎の予防接種を行う。
4.HBsAg陽性妊婦の母乳育児：新生児の正式な予防後.妊婦がHBeAg陰性か陽性かにかかわらず母乳育児は可能である。
5.分娩方法と母子感染：帝王切開での分娩は.HBVの母子感染率を下げることはできない。
6.未熟児：出生体重2000g以上であれば.特別な処置は必要ありません。 体重が2000g未満の場合は.体重が2000gに達した後に初回接種を行い.その後1〜2ヶ月の間隔をあけて.0ヶ月.1ヶ月.6ヶ月の3回接種のプログラムを実施すること。 妊婦がHBsAg陰性で未熟児の健康状態が良好な場合は上記のように治療し.健康状態が悪い場合は該当する疾患を先に治療し.回復を待ってワクチンを投与する。 妊婦がHBsAg陽性の場合.未熟児の健康状態にかかわらず.12時間以内にHBIGを1回筋肉内投与し.3～4週間の間隔をおいて再度投与し.生後24時間.3～4週間.2～3カ月.6～7カ月にそれぞれ接種し.経過観察を行う。
HBsAg陽性の他の家族：新生児がHBsAg陽性の家族と密接に接触している場合は.HBIGを注射する必要がありますが.密接に接触していない場合は.注射の必要はありません。
8.HBsAg陽性の妊婦の新生児のフォローアップ：7-12ヶ月目に.B型肝炎の血清学的マーカーを検査する。 HBsAg陰性.抗HBs陽性の場合は予防が成功し耐性がある.HBsAg陰性.抗HBs陰性の場合は予防が成功するが再度3回接種プログラムが必要.HBsAg陽性の場合は予防が失敗し赤ちゃんは慢性感染となる。
9.その他の注意事項：皮膚の粘膜を傷つけるような操作は.十分に洗浄・消毒してから行ってください。
10.母子感染率を下げるためにHBsAg陽性の妊婦に抗HBV治療を行うべきかどうか：HBeAg陰性の場合は抗ウイルス剤の投与は必要ない。HBeAg陽性の場合は抗HBV治療を行うべきかどうかは結論が出ておらず.多施設での厳格な対照試験を必要としている。