(1) B型肝炎に伴う肝不全患者の治療について
HBV感染は中国における肝不全の主な原因であり.HBV関連の肝不全はさらに急性肝不全.亜急性肝不全.緩徐超急性肝不全.慢性肝不全に分類される。 早期診断・早期治療を原則とし.タイムリーな評価と集中治療を行っています。 適応があれば人工肝補助療法を行い.進行状況に応じて肝移植の準備を行うことができます。 ヌクレオシド（酸）アナログ（NA）は.HBV関連肝不全患者の治療に安全に使用でき.予後の改善.肝不全での生存期間の延長.肝移植の回避の可能性があります。
HBV関連急性および亜急性肝不全患者に対するNAの使用は.生存率を改善し.肝不全に伴う合併症の発生率を低下させる可能性があります。 HBsAg陽性またはHBVDNA陽性の急性および亜急性肝不全患者には.NAによる早期抗ウイルス療法を検討する必要があります。 また.慢性＋急性および慢性肝不全患者に対するNAによる抗ウイルス治療は.病状の改善.生存率の向上.肝移植後のB型肝炎の再発リスクの低減につながります。 HBVによる早期・中期の慢性＋急性肝不全では.HBV DNAが陽性であれば抗ウイルス療法を検討することができます。 肝移植を必要とすることが多い進行した慢性＋急性肝不全や慢性肝不全では.HBsAgまたはHBV DNAが陽性の間は.抗ウイルス療法を行うことが必要です。
エンテカビル（ETV）.テノホビル（TDF）.ラミブジン（LAM）.テルビブジン（LdT）など.ウイルス抑制効果の速いNAがすべてのタイプの肝不全に推奨され.長期使用は薬剤耐性の発現を監視し.効果が高く耐性が低い抗ウイルス剤（ETVとTDF）を優先する必要があります。 耐性リスクの高い薬剤（LAMなど）を使用する場合は.HBV DNAを注意深く観察し.反応不良やウイルスのリバウンドが認められた場合は.交差耐性のない抗ウイルス剤［アデホビル（ADV）など］を早期に併用する必要があります。
抗ウイルス療法中にHBsAgおよびHBV DNAが検出下限値以下であっても.体内のHBVの存在を完全に否定できるわけではないので.HBsAg血清転換が起こるまで抗ウイルス療法を継続する。NAによる治療中のウイルス変異は病気の悪化につながるので.できるだけ早期に交差耐性でないNAと併用する必要がある。
(2) B型肝炎を合併した肝移植患者の治療について
肝移植は.肝不全や早期の肝細胞癌の患者さんに対する有効な治療法の一つとなっています。 しかし.移植後のHBV感染症の再発は.移植後の生存率に影響を及ぼす重要な問題である。 肝移植を待つHBV関連の末期肝疾患または肝細胞癌を呈するすべてのHBsAg陽性患者は.移植前に血清HBV DNA濃度をできるだけ低くするためにNAsで治療されるべきである。
NAs/高活性B型肝炎免疫グロブリン（HBIG）の併用療法は.移植肝の再感染予防に有効であり.移植肝の感染リスクを10％未満に抑えることが可能です。 我々のガイドラインでは.肝移植を受ける予定のHBV関連肝疾患患者には.できれば肝移植の1〜3ヶ月前にNAを開始し.術中の無肝期間にはHBIGを投与し.術後はNAと低用量のHBIG（最初の1週間は800IU/日.その後は800IU/週〜800IU/月の適用）を長期に使用すべきと勧告しています。
また.再発リスクの低い患者（肝移植前にHBV DNA陰性.移植後2年間再発なし）には.NAによる単回長期投与を検討することもある。 LAMは安全性プロファイルが優れており.移植前後の患者の忍容性も高いが.LAMの長期単剤投与によりLAM耐性が発現し.移植後のHBV再発が遅くなる可能性があるので.予後不良の患者は交差耐性のない他のNAを組み合わせて早期に治療することが必要である。
最近.ETVとTDFの単剤療法が安全かつ効果的にHBVの再発を予防できることが示されました。 したがって.ETVまたはLAMとADVの併用療法は.HBV再感染を予防するための長期的な薬剤の選択肢として使用することができます。 HBc陽性のドナーから肝臓を受け取るHBV感染歴のない患者は.HBV感染のリスクが高いため.長期のNAs療法またはHBIG予防も受ける必要があります。
(3)免疫抑制剤又は細胞毒性薬剤による治療を受けている患者さん
免疫抑制剤や細胞毒性剤の投与を受けたHBVキャリアの20-50％は.血清HBV DNAおよびALT値の上昇によって証明されるように.HBV複製の再活性化を経験する。 これらの患者の中には黄疸を発症し.重症の場合は肝不全や死に至ることもある。 グルココルチコイドやリツキシマブが治療レジメンに含まれている場合.HBVの再活性化が起こりやすくなります。 さらに.動脈内注入化学療法を受けているHBsAg陽性の肝細胞癌患者や.infliximabなどの抗腫瘍壊死因子薬などの他の免疫抑制剤を受けている関節リウマチや炎症性腸疾患患者におけるHBV再活性化が報告されている。NAによる予防的治療は.HBV再活性化の発生率.肝炎壊死程度.HBV再活性化による死亡率を減少させることができる。
HBV感染のリスクが高い患者は.化学療法や免疫抑制療法を開始する前にHBsAgと抗HBcをモニターする必要があり.HBVウイルスマーカーが陰性の患者にはB型肝炎ワクチンの接種が推奨されます。 HBVキャリアの場合（ベースラインの血清HBV DNA値にかかわらず）.NAによる予防的治療は.免疫抑制剤または細胞毒性薬剤による治療の2～4週間前に行う必要があります。
免疫抑制剤および細胞毒性薬剤の治療停止後.薬剤およびレジメンの選択は.患者のベースラインのHBV DNA量および免疫抑制剤および細胞毒性薬剤治療の予想期間に基づいて行うべきである：ベースラインのHBV DNA＜2000＞2000IU/mlの患者の場合.治療は免疫不全のB型慢性肝炎患者と同じ治療エンドポイントを達成するまで継続する必要があります。 治療期間が短く（12カ月以下）.ベースラインのHBV DNAが検出下限値以下の患者には.ETV.LAM.LdTなどHBV DNAを速やかに阻害する薬剤を使用することができ.治療期間が長い（12カ月以上）場合は.ETVやTDFなど耐性発現率の低い薬剤が好まれます。
HBsAg陰性で抗HBc陽性の患者もHBV再活性化のリスクがあり.この集団における予防的治療の必要性についてはコンセンサスが得られていない。 リツキシマブおよび/またはホルモン併用療法を受けた血液腫瘍患者で.HBsAg陰性.抗モノHBs陰性.B型肝炎マーカーで抗HBc陽性であっても.HBV複製の再活性化のリスクが高いことを考慮し.すべての患者がNAで治療することが推奨されます。 また.骨髄移植や幹細胞移植を受ける抗HBc抗体陽性患者には.NASの予防投与が推奨されています。 HBsAg陰性.抗HBc陽性のすべての患者は.治療中.HBVウイルスマーカーとHBV DNA量を厳密にモニターする必要があります。
(4) 自己免疫性甲状腺疾患の合併患者
HBV感染そのものは.甲状腺機能異常と明確な関連はありません。 自己免疫性甲状腺疾患を有するB型慢性肝炎患者において抗ウイルス療法が必要な場合.NAによる治療は通常.甲状腺疾患の経過に影響を及ぼさない。 B型慢性肝炎の抗ウイルス治療としてIFN-αを使用する場合.その免疫調節活性と直接的な甲状腺毒性作用を考慮する必要があり.患者によっては既存の自己免疫性甲状腺疾患の悪化や新たな甲状腺疾患を発症する可能性があります。
B型慢性肝炎患者を対象としたIFN-α抗ウイルス療法の前向き研究において.治療前に臨床的および／または生化学的な甲状腺機能異常を示した患者は3.6〜3.9％.甲状腺自己抗体（抗甲状腺ペルオキシダーゼ抗体TPOAb.抗サイログロブリン抗体TgAb）が陽性で甲状腺機能が正常だった患者は.10.2〜12.3％と報告された。 抗ウイルス剤治療中に.既存の甲状腺自己抗体の力価が無症状に上昇することがあります。
治療前に白色体抗体が陰性であった患者さんが.治療中に新たに甲状腺白色体抗体が上昇することは10％未満である。 治療中に甲状腺機能正常から甲状腺機能異常に移行する患者さんは.2〜4.2％と少数派です。 治療前の高い甲状腺自己抗体価（IPOAb価＞18IU/ml）は.治療中の新たな甲状腺異常と相関し.ほとんどの甲状腺異常はIFN-α治療後に可逆的であることが分かっています。
したがって.甲状腺機能障害がコントロールされていない患者にはIFN-αによる抗ウイルス療法を行うべきではなく.抗ウイルス療法が必要な場合はNAを優先すべきです。 治療中に甲状腺機能に異常を来した患者には.必要に応じてIFN-α療法を中止し.NAに置き換えること。
(5) 複合腎臓病患者
腎疾患を合併したB型慢性肝炎患者には.HBV関連糸球体腎炎（HBV-AG）を主とするHBV関連腎障害と.慢性腎不全患者を主とする高血圧や糖尿病性腎症などの他の腎疾患を考慮する必要があります。
HBV-AGの治療には.抗ウイルス療法が重要な鍵となります。 HBV-AGに対するLAM治療では.HBV DNAの抑制とHBeAgクリアランスにより.腎疾患の有意な寛解が得られることが複数の臨床試験で報告されています。 一部の臨床試験では.NAが一部の患者でクレアチニン値の上昇を引き起こすことが示されているため.HBV-AG患者の治療にはADVまたはTDFを慎重に選択する必要があります。 抗ウイルス剤治療 HBV-AGの治療において.通常のIFNまたはPegIFNの使用に関する決定的なエビデンスはあまりありません。
中国では.HBV感染者のうち末期腎不全患者の割合が高い。 腎臓病の患者さんには.HBVスクリーニングが推奨されています。 このような患者はB型肝炎ワクチンにはあまり反応しないかもしれませんが.HBVウイルスマーカーが陰性の患者もやはりワクチンを接種すべきです。 腎不全を伴うB型慢性肝炎の患者さんには.NAやIFNを用いた治療が可能です。 すべての薬物.特にNAは.患者の腎機能に応じて慎重に投与し.投与する必要がある。 腎毒性の可能性のある薬剤は避ける。 抗ウイルス剤治療中は患者の腎機能をモニターする必要があり.腎機能の急激な悪化は治療法の変更または薬剤の投与量のさらなる調整を必要とする場合があります。 また.高血圧や糖尿病の積極的なコントロールが必要です。
IFNは拒絶反応のリスクがあるため.腎移植患者には禁忌とされています。 免疫抑制剤を投与されているHBsAg陽性の腎移植患者には.いずれかのNAによる抗HBV療法を行う必要があります。 抗ウイルス剤の予防の必要性も.すべてのHBV陽性の腎移植患者において継続的かつ頻繁に評価する必要がある。 ADVの腎毒性の可能性を考慮すると.LAMやLdTのような低耐性遺伝子障壁を有する抗ウイルス療法は.特に腎不全患者や腎移植患者では.ウイルス学的効果が不十分.あるいは薬剤耐性が生じた場合にADVをサルベージ療法として日常的に追加できない可能性があるので.注意深く用いることが重要である。
(6) 妊娠中の患者さんへの対応
中国ではHBV感染の主な感染経路は母子感染であり.妊娠中の患者さんに対する抗ウイルス療法は特に重要です。
妊娠可能な年齢の患者は.抗HBV治療を開始する前に.妊娠中の抗ウイルス薬の安全性について十分に説明を受けるべきです。iFNは妊娠中の患者には禁忌です。FDAは.LdTとTDFを妊娠中のクラスB医薬品（動物実験では催奇形性のリスクはないが.ヒトでは不確か）.LAM.ADV.ETVを妊娠中のクラスC医薬品（動物実験で催奇形性のリスクがあるがヒトでは不確か）として分類しています。 抗レトロウイルス薬妊娠登録の広範なデータから.HIV陽性妊娠患者へのTDFプラス/またはLAMまたはエムトリシタビンの適用が安全であることが示唆されています。 TDFは.耐性に対する遺伝的障壁が高く.HBV陽性妊娠患者における安全性プロファイルが十分に立証されているため.これらの薬剤の中で優先されるべきものです。
妊娠の特殊性から.それぞれの妊娠の状態に合わせた治療が必要です。
妊娠中のB型慢性肝炎患者に対する抗ウイルス療法は.妊娠中の抗ウイルス剤の安全性を考慮する必要があります。 生殖能力を必要とする患者は.妊娠前に有効な抗ウイルス療法を受けるようにし.妊娠初期6カ月で抗ウイルス療法を完了することを視野に入れる必要があります。
最近妊娠を計画している妊娠可能な年齢の女性で.肝線維化が進行していない場合は.出産後に抗ウイルス療法を実施することが可能です。 より重篤な肝疾患を有する最近の妊娠を計画している患者さんについては.十分な相談とインフォームドコンセントフォームへの署名を経て.抗ウイルス療法の適用を検討することができます。 IFNの経過が限定的であるため.インターフェロン療法が検討される場合があります。 ただし.IFN治療中は確実な避妊が必要であることに注意が必要です。 IFN療法が無効な場合.NAs療法を開始し.妊娠中はARTを維持する。 妊娠中の患者さんには.TDFとLdTが好ましい治療法です。
ART治療中に予定外の妊娠をした患者は.治療の適応について再評価する必要がある。 妊娠中に初めてB型慢性肝炎と診断された妊娠中の患者さんに対しても.治療の適応は変わりません。 iFNには妊娠毒性があり.IFNによる抗ウイルス療法中に予定外の妊娠をした場合は.妊娠を中止させる必要があります。
NAsによる抗ウイルス療法中に意図しない妊娠をした患者は.リスクについて十分に説明され.メリットとデメリットが比較検討され.患者がインフォームドコンセントフォームに署名すれば治療を継続できるが.ADVやETVなどの妊娠グレードC NAsからグレードB NAsへの切り替えが必要である。 妊娠クラスBのNAのうち.TDF療法は.ウイルスに対する有効性と耐性に対する高い遺伝的障壁.および妊娠中の患者に対する安全性プロファイルが十分に立証されていることから.望ましい治療法であると言えます。
HBVの母子感染は分娩時に起こることが多く.妊娠中の患者の血清HBV DNA量は母子感染の重要な因子であり.効果的な抗ウイルス療法によりHBVの母子感染の発生を大幅に減少させることができます。 一般に.HBVの母子感染予防には.B型肝炎免疫グロブリン（HBIG）の受動免疫とHBVワクチンの能動免疫が用いられます。 しかし.このレジメンを使用した高Viremia（血清HBV DNA >107 IU/ml）の母親の胎児は.依然としてHBV感染の危険性がある。
HBV DNA量が高い妊娠中の患者は.NAで治療してウイルス量を減らすことで.HBIGとB型肝炎ワクチンの予防効果を高めることができます。 妊娠中の患者が抗HBV療法を受けていない場合.妊娠中に抗HBV療法を中断した場合.あるいは何らかの理由で早産となった場合.特に出産後に肝炎が再燃するリスクがあるため.患者を注意深く観察する必要があります。
授乳中のNAs治療の安全性は不明である。 HBsAgは母乳から測定できますが.HBsAg陽性の母親が母乳を与えることは禁止されていません。 母乳中のTDFの濃度が報告されているが.経口投与によるバイオアベイラビリティが非常に限られているため.実際には乳児は非常に低い濃度の薬剤にさらされることになる。
IFN抗ウイルス剤治療中の男性患者の場合.薬剤中止後6ヶ月までは妻の妊娠を考慮すべきではない。 NAs抗ウイルス剤治療中の男性については.NAs治療が精子や胎児に悪影響を及ぼすという証拠はなく.患者との十分なコミュニケーションのもとで生殖能力を考慮することができる。
(7) HCV又はHIVに重複感染している患者に対する治療法
B型慢性肝炎の患者さんはHCVを併発することがあり.HBV/HCVの併発は肝臓病の進行を早め.肝硬変や肝臓がんの発生を増加させる可能性があります。 HBVとHCVは同じ肝細胞内で互いに干渉することなく複製することができ.HCVの感染はHBVの感染を抑制し.ほとんどの患者はHBVのDNA濃度が低くなっています。
HCVの持続的ウイルス学的奏効率は.共感染の患者とHCV単独感染の患者で同等であることが示されている。 HCV治療中やHCVが消失した場合.HCVによるHBV感染抑制効果が解除されるため.患者はHBV再活性化のリスクにさらされることになります。 したがって.治療期間中はHBV DNA濃度をモニターする必要があります。 HBVの再活性化が起これば.NAによる治療が必須となる。
中国における特定慢性B型肝炎患者の抗ウイルス療法に関する専門家によるコンセンサスでは.HBV/HCV共感染患者に対する抗ウイルス治療の基準プロトコルが提案されています。 共同感染者の治療は.患者のHBV DNA量.HCV RNA量およびALTの状態の組み合わせに基づいて行われます。
HIVの同時感染は.HIV感染者の約6-13％において.HBV DNA量の増加.白血球HBeAg血清転換の減少.肝臓疾患の悪化.肝臓疾患に伴う死亡率の上昇をもたらすとされています。 共感染患者における抗HBV療法の適応は.HIV陰性患者と同様.患者のHBV DNA値.血清ALT値.組織学的変化により異なり.患者の高活性抗レトロウイルス療法（HAART）治療との併用が必要である。 治療は.B型慢性肝炎の治療基準を満たした患者さんに行うこと。 一過性または軽度のALT上昇[(1-2×UNL)]のある患者には肝組織生検を考慮する必要がある。
HAARTを行っていない患者や近い将来にHAARTを必要としない患者に対しては.抗HBV療法はPegIFN-αやADVなどの抗HIV活性剤を含まないレジメンで行う必要があります。 LAM.TDF.ETVは単独療法ではHIV耐性を誘発する恐れがあるため.これらの患者には推奨されません。
抗HBV療法とHIV療法の同時併用が必要な患者には.両方のウイルスを抑制するレジメンを選択すべきです。LAM＋TDFまたはエムトリシタビン＋TDFが望ましいです。すでに有効なHAART療法を受けている患者に対しては.レジメンに抗HBV活性がない場合はPegIFN-αまたはADVが選択される場合があります。 LAM抵抗性を獲得した患者には.TDF療法を追加する必要があります。
HAARTレジメンの変更が必要な場合.患者がHBeAg血清学的転換を達成し.十分な期間の強化療法を完了していない限り.既存の有効な抗HBV薬を代替有効な薬がない状態で中止するべきではありません。