シェーグレン症候群は.外分泌腺の破壊が進行し.粘膜や結膜が乾燥し.様々な自己免疫病変が生じることを特徴とする自己免疫疾患です。 病変が外分泌腺自体に限局している場合は原発性シェーグレン症候群.他の自己免疫疾患に合併している場合は続発性シェーグレン症候群と呼ばれます。
シェーグレン症候群の病理組織学的特徴は.唾液腺実質の萎縮.間質性リンパ球の浸潤.筋上皮島の形成である。 臨床症状としては.ドライアイ.ドライマウス.唾液腺や涙腺の肥大.関節リウマチ.その他の結合組織疾患などがあります。 北京大学口腔病院顎顔面外科 Zhang Lei
病歴聴取.一般身体検査に加え.涙腺分泌機能を検出する墨汁検査.角膜上皮の乾燥度を検出する酒さ染色.唾液流量測定.唾液腺造影.核機能測定.口唇腺生検などが一般的に行われる。 臨床検査では.血沈の上昇.r-グロブリンや血清IgGの上昇.自己抗体の陽性化などがみられることがあります。
治療は対症療法が中心で.人工唾液や涙.唾液分泌促進剤.舌の電気刺激.鍼治療.免疫調整剤.漢方薬などで症状の緩和や病変の進行の停止が期待されます。 腫瘍のようなタイプまたは重大な二次感染を伴う孤立性病変の場合.患部耳下腺の外科的切除が考慮されることがあります。 水チャネル遺伝子治療が実験的に研究されており.口腔ケア.カンジダ・アルビカンス感染症や虫歯の予防と治療が必要である。
シェーグレン症候群は.外分泌腺の破壊が進行し.粘膜や結膜の乾燥.および様々な自己免疫症状を特徴とする自己免疫疾患です。 病変が外分泌腺そのものに限局している場合は原発性シェーグレン症候群.関節リウマチなど他の自己免疫疾患に合併している場合は続発性シェーグレン症候群と呼ばれます。
[病因］。
シェーグレン症候群の正確な原因や病態はよくわかっていませんが.いくつかの研究結果によると.以下の3つの条件がその発症に関連している可能性があります。
1. 免疫調節障害 1つは.活性化T細胞が支配する単球の浸潤によって示される.細胞性免疫系の異常な活性化である。 もう一つは.複数の起源を持つB細胞が活性化され.r-グロブリン血症.循環免疫複合体の上昇.自己抗体の産生を引き起こすことである。
2.ウイルス性疾患は.細胞表面の抗原性を変化させ.後天的抗原刺激となり.B細胞活性化.抗体産生を刺激し.炎症反応を引き起こす。
3.最初の2つの条件は.後天的な外来刺激という外因的要因と.感染しやすい特定の遺伝的要因という内因的要因の両方の結果として.一緒に作用するものである。
病理組織学的な特徴は.実質的な萎縮.間質性リンパ球の浸潤.筋上皮細胞の島形成の3点である。 炎症の程度により.病変は次の3段階に分けられる：(i) 管周囲リンパ球浸潤と巣状肺胞萎縮を伴う初期段階。 中期の段階では.腺実質のリンパ球浸潤と萎縮が顕著になり.管系では上皮化生と筋上皮細胞の増殖が見られます。 (iii) 上皮島形成：初期には上皮島内に管腔が残存するが.リンパ球浸潤が進むと残存する管腔が消失し.上皮島は硝子体変化を起こし.次第に外基底膜が破壊されて終末病変となる。 大唾液腺に加え.小唾液腺もまた同様の組織学的変化を示す：管の拡張.リンパ球浸潤.肺胞の萎縮.小葉の破壊.腺の著しい硬化である。 しかし.小唾液腺では筋上皮島は稀である。 病変の重症度は耳下腺病変と類似している。
[クリニカルプレゼンテーション】の様子］
シェーグレン症候群は中高年の女性に多くみられ.発症から症状発現までの期間は様々です。 主な症状は.眼球乾燥症.口腔乾燥症.唾液腺・涙腺の腫脹.関節リウマチなどの結合組織病などです。 以下は.口腔内に現れる代表的な症状である)
1.口腔症状 唾液腺歯槽細胞の萎縮と唾液分泌の低下によりドライマウスとなる。 軽症の場合は明らかな意識症状はありませんが.重症になると舌や頬.のどが熱く感じたり.口の中がネバネバしたり.味覚に異常が出たりします。 重症の場合は.発声.咀嚼.嚥下が困難となります。 ドライフードは飲み込みにくいので.食事の際には水を飲む必要があります。 長時間話していると.舌の動きが柔軟でなくなる。 総入れ歯を装着している場合.その着座に影響を与えることが多い。
口腔内の検査では.口腔粘膜の乾燥が見られ.マウスミラーが口腔粘膜に付着して滑らせることができない。 口の底にある唾液溜まりがない。 唇や舌の粘膜は赤く.舌の表面は乾燥してひび割れ.舌の裏側の糸状乳頭は萎縮し.舌の表面は滑らかで紅潮した「艶舌」のような形になります。 一部の患者は口腔粘膜疾患を発症し.口腔内カンジダ・アルビカンス感染症の発症率が著しく上昇する。 唾液の浄化作用.希釈作用.緩衝作用が失われるため.う蝕の発生率は著しく増加し.しばしば暴力的なまでになる。
2.眼症状（Ocular manifestation） 涙腺の浸潤により.涙の分泌が停止または減少し.角膜や球結膜の上皮が輪切りになり.乾燥性角結膜炎を引き起こします。 患者さんは.目の異物感.擦過感.灼熱感.羞明.痛み.視力疲労を経験します。 感情的に興奮したり.イライラしたときの涙はほとんどありません。 下前庭の結膜に粘液状の濃いゼラチン状の分泌物があることが多く.小さな鉗子で持って細く引っ張ることができます。 涙腺の肥大により.眼が開きにくくなり.特に外側部分の瞼裂が狭くなり.三角眼になることがあります。 重症の場合は.肥大化によって視界が遮られることもあります。
唾液腺の腫脹は耳下腺に最も多くみられますが.顎下腺.舌下腺.小唾液腺の腫脹を伴うこともあります。 多くは両側性ですが.片側性で発生することもあります。 耳下腺はびまん性に肥大し（びまん性腫脹）.境界が目立たず.表面は滑らかで.周辺組織との癒着はない。 二次感染がない場合.腺は触診で固いが痛みはなく.腺を絞っても管口にはほとんど唾液の分泌はない。 耳下腺は唾液の減少により腫脹を繰り返し.触診するとやや痛みを伴うため.二次的な逆流感染を起こす可能性があります。 腺が圧迫されると.雪のような濁った唾液や膿が流れます。 少数の症例では.結節性腫瘤が腺に触知されることがあり.1つまたは複数.あるいは適度に柔らかい感触の1つの大きな腫瘤で.しばしば境界がはっきりせず.圧迫痛を伴わないことがあります。
その他の外分泌腺の病変 唾液腺や涙腺のほか.上・下気道分泌腺や皮膚の外分泌腺の病変が見られることがあります。 鼻中隔穿孔があっても.鼻粘膜は乾燥し.痂皮状である。 喉頭と気管支が乾燥し.嗄声と慢性の乾いた咳を伴う。 汗腺や皮脂腺が侵されると.皮膚の乾燥や萎縮が起こります。
5.結合組織病：約50％が関節リウマチ.約10％が全身性エリテマトーデス（SLE）を発症している。 さらに.強皮症や多発性筋炎を併発することもあります。
6. その他の合併症 間質性リンパ球浸潤により尿細管機能不全.尿濃縮能の低下.低張力尿が生じることがある。 クレアチニンクリアランスが低下し.尿細管性アシドーシスが起こることがあるが.慢性腎不全はまれである。 また.神経.筋肉.血管に病変が生じることもあり.感覚神経の末梢神経炎はしびれ.ピリピリ感.感覚過敏として現れ.筋肉病変は多発性筋炎や重症筋無力症として現れる。 血管病変としては.小動脈炎.手足のチアノーゼ.レイノー現象などがあります。 橋本甲状腺炎は.甲状腺にも存在する可能性があります。
[診断】について］
病歴聴取や一般的な身体検査に加えて.診断の補助として以下のような検査が行われることがあります。
シルマーテストは.涙腺の分泌機能を検出するために使用されます。 瞼裂の内側1/3と中央1/3の接合部に5×35mm2の濾紙を2枚置き.目を閉じて5分間アイ・クランプした後.濡れた濾紙の長さを確認する。
2.テトラヨードテトラゾリウムフルオレセイン染色（ローズベンガル染色とも呼ばれる）。 結膜嚢に1% tetraiodotetrazolium fluoresceinを滴下し.直ちに生理食塩水で洗浄する。 露出した瞼の部分に.角膜上皮の乾燥状態を示す鮮やかな赤い染みが確認できる。
3.唾液量測定（サイアロメトリー） 唾液の分泌は様々な要因に影響され.方法や基準も様々です。 耳下腺唾液専用のコレクター（Lashley cup）を使用するか（図9-18）.単に全唾液を採取することも可能である。 最も簡単な方法は.5gの灰を3分間噛んでもらうことで.総唾液量が3ml未満を分泌低下と判断します。
図9-18
図9-18 耳下腺から唾液を採取するために使用するラシュレイカップ
4.サルピンゴグラフィー（唾液腺造影法）は.シェーグレン症候群の主な診断方法の一つです。 充填相の側面図と5分間の機能フィルムの撮影をルーチンに行っています。 主な特徴は.唾液腺の末端管の拡張（管腔拡張症）と換気低下である（図9-19.20）。
図9-19
図9-19 シェーグレン症候群の耳下腺画像の充填期
図9-20
図9-20 シェーグレン症候群の耳下腺充填期
軽度の病変では.核内取り込みに大きな変化はなく.分泌が遅れるだけですが.重度の病変では.取り込み.分泌ともに低くなっています。
検査所見としては.赤血球沈降速度（ESR）の上昇.血漿グロブリン増加（主にr-グロブリン血症）.血清IgGの著しい増加.場合によってはIgMおよびIgAの増加などが認められることがあります。 リウマトイド因子（リウマチ因子）.抗核抗体（抗核抗体）.抗SS-A（抗SS-A）抗体.SS-B（抗SS-B）抗体などの自己抗体が陽性となる場合があります（表9-1）。
表9-1 シェーグレン症候群の血清学的検査で考えられる異常値
項 目 アブノーマル・プレゼンテーション
ヘモグロビン加速度計
r-グロブリン高値
IgGの大幅な増加
IgMが上昇することがある
IgAが上昇することがある
リウマトイド因子（RF）陽性
抗核抗体(ANA) 陽性
抗SS-A抗体 陽性
抗SS-B抗体 陽性
抗唾液腺管上皮細胞抗体 陽性
CD4+（ヘルパーT細胞） 増 加
CD8+（サプレッサーT細胞）減少
7. 口唇腺生検 主な特徴は.腺小葉のリンパ球および形質細胞の浸潤.腺実質の萎縮.管の拡張および管細胞の過形成である。 大唾液腺と異なり.筋上皮の島はまれである。 涙腺はシェーグレン症候群以外の免疫疾患の標的組織の一つでもあるため.関節リウマチや全身性エリテマトーデスでも同様の症状が見られることがあり.臨床像と密接に関連した診断が必要であることに留意する必要があります。
[処置】を行います。］
症状緩和治療が主な治療法です。 ドライアイは0.5%メチルセルロースの点眼で緩和されます。 ドライマウスに対しては.人工唾液で口の中を湿らせ.不快感を和らげることができます。
唾液分泌促進剤（シアロゴーグ）は.生存腺からの唾液分泌を促進するために用いられ.コリン作動性受容体を刺激して唾液分泌を促進する作用を持つシアロルを経口投与することが多い。
唾液の分泌は神経系によって調節されており.低電圧で舌や口蓋を刺激すると唾液分泌の刺激が強まります。 これらの刺激は神経系を通じて中枢神経に伝わり.中枢神経が唾液腺組織にフィードバックすることで.生き残った唾液腺組織がその機能を発揮することができるのです。 腺組織があまり破壊されていない方には有効ですが.組織が破壊されている方にはあまり有効ではありません。 また.従来の鍼灸治療では.唾液の分泌を促進し.ドライマウスの症状を和らげることができます。
シェーグレン症候群の患者さんの免疫機能不全は.免疫調節剤で治療することができます。 チムリン10mgは.一般的に隔日で1回3ヶ月間筋肉内注射し.1年に2回コースで使用します。 耳下腺の腫脹が再発する患者さんに有効です。
漢方薬は症状を和らげ.病変の進行を止めることができます。 症状を把握し.治療を行った上で.治療計画を立てる必要があります。 通常の治療は「陰を養い.液を出し.熱を清め.乾を潤す」ことです。 よく使われる薬は.柴胡.山梔子.麦門冬.生姜.沙棘.双葉.菊花.甘草などです。 金蓮.香醋清肺.柴胡加竜骨牡蛎湯などの漢方薬も使用することができます。
関節リウマチや腫瘍様シェーグレン症候群を伴う二次性シェーグレン症候群の患者さんには.塩化キノリン.プレドニン.ロイコボリンなどの免疫抑制剤を検討しますが.再発することもあり.胃の不調や造血系の阻害などの副作用が大きいのが現状です。 シクロホスファミドは偽リンパ腫を真性悪性リンパ腫に変えることが報告されているので.慎重に使用する必要があります。
腫瘍様のシェーグレン症候群では.悪性化を防ぐために患腺を摘出する外科的治療が行われることがあります。 重度の腺破壊または重大な二次感染を伴う孤立性原発病変の症例では.罹患した耳下腺の外科的切除も考慮されることがある。
分子生物学の発展に伴い.さまざまな遺伝子治療が登場しています。 哺乳類の細胞膜の水分分泌はアクアポリン（AQP）によって制御されていることが明らかにされており.哺乳類の細胞から5つのアクアポリンが単離され.対応する5つのアクアポリン遺伝子によって制御されていることが分かっています。 頭頸部に20Gyの放射線を照射したラットの顎下腺にアデノウイルスを介したAQP5遺伝子を逆行性に注入したところ.放射線障害を受けた顎下腺の唾液分泌量は正常顎下腺のレベルまで回復したが.遺伝子治療を行わない対照群の放射線障害を受けた顎下腺の唾液分泌量は正常顎下腺のわずか1/4しか得られないことがわかった。 成功すれば.臨床応用が期待されます。
シェーグレン症候群の患者さんは.しばしば口腔内のカンジダ・アルビカンス感染症.粘膜炎.う蝕を発症します。 したがって.逆行性感染の可能性を減らすために.口腔衛生と保護に配慮する必要があります。 カンジダ・アルビカンス感染症は.マイコバクターグリセリンとフルコナゾールの内服を舌の粘膜と背面に塗ることで治療できます。 う蝕の積極的な予防と治療.急性炎症を伴う場合は.抗生物質で治療することができます。 シェーグレン症候群は一般に良性ですが.まれに悪性化することがあります。 Chusedらは.リンパ成分は上皮成分よりも悪性化しやすく.前者は非ホジキン悪性リンパ腫.後者は未分化癌になると報告しています。 Chusedらは.耳下腺の腫脹があり.抗唾液管抗体を持たない原発性シェーグレン症候群の患者では.耳下腺の腫脹がなく.抗唾液管抗体を持つ二次性シェーグレン症候群の患者と比較して.悪性リンパ腫の発生率が著しく高いと報告した。 原発性シェーグレン症候群.耳下腺の腫脹.抗唾液管抗体陰性.高ガンマグロブリン血症の既往がありIgMの低下が進行.各種血清抗体が徐々に消失する患者においては.悪性リンパ腫の発生に注意が必要である。