自己免疫性肝疾患（ALD）は.臨床症状.生化学的.免疫学的.画像的.病理組織学的特徴から.肝炎を主体とする自己免疫性肝炎（AIH）と.胆道系障害と胆汁うっ滞を主体とする原発性胆汁性肝硬変（PBC）と原発性硬化性胆管炎（PSC）に簡潔に分けることができる免疫媒介性の一群の肝損傷を指す言葉である。 また.これら3つの疾患のいずれか2つの疾患の間に重複症候群があり.主にAIH-PBC重複症候群があります。 中国では肝炎や肝硬変は肝炎ウイルス.特にB型肝炎ウイルスによるものが多いため.以前はALDは少ないと考えられていました。 しかし.近年.臨床経験の蓄積と検査診断技術の発展により.ALDの検出率は向上しています。 本疾患群の病因・病態は十分に解明されておらず.治療薬もないため.肝不全の重要な原因の一つとなっています。 発症初期にはALDの臨床症状は明らかではなく.生化学的.免疫学的.画像診断的.病理組織学的な特徴を組み合わせて診断されます。 血清自己抗体は.自己免疫性肝疾患の診断および鑑別診断に不可欠である。 I. 自己免疫性肝炎 AIHは.肝細胞に対する免疫寛容の喪失により.長期にわたって肝細胞に免疫介在性障害を生じる慢性疾患である。 臨床的には.変動する黄色肉芽腫.高γ-グロブリン血症.循環自己抗体の存在.女性素因が特徴である。 肝実質障害が持続すると肝硬変に進行しやすく.死亡率も高い。 しかし.AIHに対する免疫抑制療法は有効であるため.早期の診断が重要である。 AIHは.血清自己抗体プロファイルに基づいて3つの血清学的サブタイプに分類されます。古典的なタイプであるⅠ型AIHは最も一般的で.全AIHの約60％から80％を占めます。 II型AIHは主に小児に発症し.抗肝・腎ミクロソームI型抗体（LKM-1）または抗肝細胞細胞質I型抗体（LC-1）陽性が特徴です。III型AIHは最も不確定なタイプで.抗溶性肝・腎抗体（LKM-1）または抗肝細胞細胞質I型抗体（LC-1）が陽性となります。 III型AIHは最も不確定なタイプで.抗可溶性肝抗原/肝膵抗原抗体（SLA/LP）が陽性であることが特徴である。 (i) 抗核抗体（ANA） ANAは.AIH患者の血清中に最初に同定された自己抗体であり.現在でもAIHの診断に最も感度の高いランドマーク抗体となっています。 細胞内のすべての核内抗原成分に対する自己抗体の総称であり.その標的抗原は核.細胞質.細胞骨格.細胞質分裂周期タンパク質などである。 ANAはI型AIHの血清学的マーカーですが（I型AIH患者の約75％が陽性）.疾患特異的なものではありません。 また.慢性ウイルス性肝炎や他の自己免疫疾患.さらには健康な高齢者にも見られることがあります。 (ただし.AIHにおけるANAの力価は一般に高く.間接免疫蛍光法で通常1:160を超える）。 間接免疫蛍光法によるANAの蛍光パターンは.AIHのタイピングとは直接関係なく.病気の発症や予後を示すには十分ではありません。 ANAの標的抗原の中には.分子生物学的に抽出されたもの.すなわち抗抽出性核酸抗原（ENA）がある。 従来のENAプロファイルには.抗二本鎖DNA抗体（dsDNA）.抗ドライ症候群抗原A抗体（SSA）.抗ドライ症候群抗原B抗体（SSB）.抗核リボ核タンパク質抗体（nRNP）.抗ヒストン抗体（Histones）.抗Jo-1抗体.抗Sm抗体.抗強皮症70抗体（Scl-70）などが含まれています。 これらの抗体は.ALDの診断や鑑別診断.他の自己免疫疾患との合併の有無に有用である。 マイクロフィラメント（F-actin, G-actin）.中間フィラメント（wave protein, cytokeratins, junctional proteins）.微小管などの細胞骨格蛋白質が標的抗原である。 最も診断しやすい標的抗原は.肝細胞の細胞膜と密接な関係にあるF-アクチンで.ANAよりもI型AIHに特異的であるが.SMAはANAと同様に臓器や属に特異的ではなく.C型慢性肝炎や感染性単核症の患者の血清で陽性化することがある。 しかし.I型AIHのSMA力価は1:80を超える傾向があります（間接免疫蛍光法）。 免疫抑制治療後.I型AIH患者の多くは血清ANAとSMAが陰性となりますが.抗体価は疾患の予後を示すものではありません。 SMAは間接免疫蛍光法により.索状（SMAv）.球状索状（SMAvg）.管状球状索状（SMAvgt）の3つの蛍光パターンに分けて染色することができる。 このうち.SMAvgtと抗ミクロフィラメント（MF）反応陽性SMAあるいは抗Fアクチン型SMAの組み合わせは.I型AIHの診断に高感度で特異的な抗体です。8o0o I型AIH患者では.SMAvgtと抗MF型SMAが共に認められ.これらは高い相関性を持っています。 従来の間接免疫蛍光法と比較して.F-actinの精製抗原を用いたELISA法は.両者の特異性は同等であり.I型AIHの診断の感度を向上させることができます。 抗F-actin抗体陽性のI型AIH患者さんは.発症年齢が若く.治療成績が悪い傾向があることが分かっています。 (iii) 抗肝・腎ミクロソーム抗体（LKM）は1973年に間接免疫蛍光法で初めて同定され.LKMはII型AIH.C型およびD型肝炎.薬剤性肝炎の患者など一部の免疫介在性肝疾患で検出することができます。 CYP2D6）は.AIH患者において線状抗原を認識するための決定基クラスターを構成しています。 最近.ヒト白血球抗原クラスI遺伝子（HLA-A2）に制限されたCYP2D6特異的CD8+ T細胞は.AIHの重症度に応じて異なる免疫応答性を持ち.肝細胞障害と関連していることが判明しました。CD8+ T細胞が認識するCYP2D6の主要抗原エピトープはアミノ酸残基245-254にあり.研究によると.この配列は.以下のように予想されます。 この配列は.II型AIHにおける免疫介入の新たなホットスポットとなることが期待される。 結論として.LKM-1はII型AIHの主な血清学的特徴であり.抗体陽性率は最大90％で.ほとんどが進行性の肝疾患を有する患者で.通常さらなる免疫抑制療法を必要とします。 (LC-1はII型AIHの特徴的な自己抗体であり.II型AIH患者の50％に陽性であるが.I型AIHやC型慢性肝炎の患者では非常に低い。LC-1の認識する標的抗原は.グルタミン酸とテトラヒドロ葉酸間のイミノメチル転移を行う環状デアミナーゼ（Iminomethyltransferase）であり.また.LC-1によって認識されたイミノメチル転移を行う環状デアミナーゼ（Cyclic deaminase）もある。 を削除しました。 LC-1は.II型AIH患者の10％において唯一検出可能な自己抗体であり.AIHの疾患活動性および進行と関連している。 (v）抗可溶性肝抗原／肝膵抗原抗体（SLA／LP）はそれぞれ1987年と1983年に発見され.当初は互いに異なるものと考えられていたが.Wiesがヒト肝組織からSLAの完全長DNA配列のクローニングに成功し.様々な慢性肝疾患患者2000人を検査してSLAが肝細胞の血漿中の未知可溶タンパク質でITと同一であると突き止めた。 現在では.この2つを総称してSLA/LP抗体と呼び.III型AIHの血清マーカーとして用いられている。 頻度は低いものの.特異性が高く.ほぼAIHにしか見られないため.診断上重要な意味を持ちます。 また.SLA/LP陽性とAIHの重症度には相関があります。 (vi) 抗肝細胞膜抗体（LMA）と抗肝特異的蛋白質抗体（LSP）は.いずれも肝臓に特異的な自己抗体ですが.疾患特異的ではありません。LMAはAIHⅠ型の活動期に陽性となりますが.LSPはAIHで最も高頻度に認められます。 (vii）核周囲抗好中球細胞質抗体（pANCA） 抗好中球細胞質抗体（ANCA）は.好中球と反応する異種自己抗体のグループである。 1985年の最初の発見以来.ANCAは全身性血管炎（ウェグナー肉芽腫症.多発性動脈炎など）の診断および観察治療に極めて有用な血清学的マーカーとなっています。 免疫蛍光法に基づいて.細胞質性ANCA（cANCA）と核周囲性ANCA（pANCA）に分類されます。 近年.ALDにおいてもpANCAに類似した細胞質蛍光を有するANCAが発見され.非典型pANCAと呼ばれています。 o I型AIHでは40％～96％の陽性率を示し.II型AIHではほぼ陰性です。 また.この抗体はPSCの60％から92％で検出されるのに対し.PBCの患者では0から39％です。 また.潰瘍性大腸炎の60％～87％.クローン病などの5％～25％にもpANCAが認められます。 (viii) 抗唾液腺糖タンパク質受容体抗体（ASGPR） ASGPRは.肝細胞膜に存在する肝臓特異的エンドサイトーシス受容体で.AIHと密接に関連する肝臓特異的膜リポタンパク質の構成要素の一つである。 疾患特異的であり.すべてのタイプのAIHで認められ.まれに他の肝疾患や肝外自己免疫疾患でも認められます。 抗体の効力はAIHの活動性によって異なり.ASGPRが陽性または高力価であれば活動性を示しますが.治療が改善すると抗体価が低下したり陰性化することもあり.効果のモニタリングや疾患の評価にも有用です。 (ix) 抗グルタチオンスルホトランスフェラーゼ抗体（GSTA1-1） 加藤らは.抗GSTA1-I抗体もAIHの自己抗体であり.AIHにおける陽性率は16％であることを明らかにした。 陽性率は低いですが.陽性患者はより重篤な臨床症状を示す傾向があります。 (j) 抗HnRNPA2/B1抗体 Hugnetらは.プロテオミクス技術を応用し.I型AIHの新しい抗原であるhnRNPA2/B1を発見した。 この抗体陽性は.I型AIHの診断にさらなる根拠を与える可能性がある。 原発性胆汁性肝硬変（PBC） PBCは.原因不明の慢性進行性の胆汁性肝疾患である。 中年女性に多く.臨床的には黄色肉芽腫を伴う.あるいは伴わないかゆみを伴う発疹を呈します。 血清学的スクリーニングの定期的な適用により.症状が出る前に発見できる可能性があります。 ほとんどの場合.アルカリフォスファターゼ（ALP）の上昇と血清抗ミトコンドリア抗体（AMA）が陽性であることで診断が確定されます。 PBCの自然史は.肝障害.肝線維化.肝硬変およびその合併症を伴う緩徐に進行する胆汁うっ滞過程である。 (i) 抗ミトコンドリア抗体（AMA）および抗ミトコンドリア2型抗体（AMA-M2） 高値のAMA.特にAMA-M2はPBCの診断の重要な基礎となり.感度は90%以上.特異度は98%である。 ミトコンドリアには様々な抗原成分が存在し.標的抗原のミトコンドリア内膜または外膜上の位置とトリプシンに対する感受性.電気泳動特性により9種類（M1～M9）に分類されます。 一方.PBC患者のAMAは主にミトコンドリアのM2抗原成分を認識する。M2抗原決定基群は.ミトコンドリア上の2-オキソグルタル酸脱水素酵素複合体の多数の成分であり.ピルビン酸脱水素酵素複合体E2サブユニット（PDC-E2）.分岐鎖ジケトン酸脱水素酵素複合体E2サブユニット（BCOADC-E2）.2-ケトグルタル酸脱水素酵素複合体E2サブユニット（OGDC-）がこれに含まれる。 E2）.ジヒドロチオイノフタルアミド脱水素酵素結合タンパク質（E3BP）のうち.PDC-E2がその主な自己抗原である。 AMAは.ほとんどのPBC患者において.臨床症状.肝機能異常.肝組織変化の前に検出されますが.その効力やタイプ分けは.PBCの重症度や進行度とは相関がありません。 PBCの患者さんによってAMAの効力は200分の1になることもありますが.同じ患者さんだけなら.AMAの効力は安定しているはずです。 そのAMAの効力は安定しているはずです。 AMA の特異的型別はウェスタンブロット法で検出できるが.型別と肝疾患の病期.臨床症状.生化学的パラメーター.組織学.免疫学的特徴.Mayo リスクスコアとの間に直接的な関連性はない。 証明されてはいませんが.BCOADC-E2に対するIgA抗体が肝臓の組織学的悪化の予測因子である可能性が示唆されています。 一方.ピルビン酸脱水素酵素に対するIgA抗体の血清レベルは.ウルソデオキシコール酸の投与により低下した。 最近の研究では.AMAが1gG3のPBC患者は他の患者よりも肝硬変になりやすい可能性があり.AMAIgG3の効力はMayoリスクスコアと強く関連していることが分かっています。 PBCにおけるAMAの型別や陽性率は患者の性別とは関係ありませんが.通常.男性患者では遅く発見され.診断時には病気が進行していることが多いようです。 (ii) AMAに加えてANAも重要な抗体であり.特にAMAが陰性の場合.PBC患者の陽性率は50％である。 PBCにおけるANAの一般的な蛍光パターンは.多核ドット型.核周辺型.抗ミトコンドリア型である。 標的抗原としては.SP100.前骨髄球性白血病抗原（PMI）.マイクロユビキチン関連修飾因子（SUMO）などが挙げられます。 他の自己免疫疾患やリウマチ性疾患の患者さんの3％にしか認められないことから.PBCに特異的な抗体であるといえます。 しかし.最近の多くの研究により.PBC以外の患者.特にSLEの患者において.抗SP100抗体の陽性率が従来よりも高いことが判明し.PBCの診断における高い特異性に疑問が投げかけられています。 しかし.これらの研究では.抗SP100抗体陽性者は陰性者に比べて肝硬変や高ビリルビン血症を発症しやすく.病気の進行が速いこともわかっています。 PMLタンパク質は.細胞の形質転換や増殖の抑制タンパク質であり.前骨髄球性白血病細胞で異常発現していることが知られています。 抗PMI抗体は.PBC患者で初めて同定されましたが.他の自己免疫疾患でも見られますが.PBCに比べて陽性率は著しく低く.健常者では陰性となります。 SUMOは.最近PBCで同定された新しい抗原性成分で.SP100やPMIと共有結合する。 SUMO-1抗体とSUMO-2抗体は.抗核点状ANAが陽性のPBC患者において.それぞれ15％と42％の検出率がありますが.陰性のPBC患者には見当たりません。 2.核周囲ANA：核周囲ANAも.核膜孔複合体と核膜を標的抗原とするPBCの特異的血清学的マーカーである。 核膜孔複合体は主にgp210とp62から構成されており.核膜孔糖タンパク質（gp210）は核膜孔複合体構成成分の接着に関与している。 抗gp210抗体はPBCの診断に極めて特異的であるが.感度は10-53％に過ぎず.疾患活動性と密接に関連し.陽性では陰性に比べて肝不全の発生率が有意に高い。p62は核膜孔複合体に存在する糖タンパク質で.PBCの自己抗原の一つである。 抗p62抗体の陽性率は.混合結合組織病の少数の患者さんに加え.PBCの患者さんでは140％から32％.ドライ症候群の患者さんでは13％に及びます。 抗p62抗体は.他の自己免疫疾患よりもPBC患者において感度および特異性が高く.進行したPBCと関連している可能性があることが研究により示唆されています。 抗LBR抗体は.PBC患者のごく一部（約1％）で検出されることがあります。 抗LBR抗体もPBCに特異的である。 3.抗シヌクレインANA：PBC患者の標的抗原はシヌクレインB（CENP-B）で.ヒト染色体シヌクレイン・ヘテロクロマチンに関連する相対分子量80,000の蛋白質である。 日本人のPBC患者では.抗gp210抗体が肝不全の重要な危険因子であることに加え.抗シヌクレインANA陽性も予後不良を示唆し.門脈圧亢進症の発症と密接に関連していることが研究で明らかにされています。 4.その他の標的抗原：SOX13（ICA12）は転写因子であり.最近.抗SOX13抗体がPBCの18％.AIHの13％.自己免疫性胆管炎の14％で陽性となり.1型糖尿病の患者さんの18％でも検出されることが判明しています。 しかし.PBCにおける抗SOX13抗体の診断的・臨床的意義については.さらに検討する必要がある。 原発性硬化性胆管炎 PSCは.若年・中年男性に好発する原因不明の慢性胆汁うっ滞性肝疾患であります。 肝内・肝外胆管の狭窄が進行し.最終的には肝硬変や門脈圧亢進症を引き起こすことが多い。 PSC患者の約75％は炎症性腸疾患を合併しており.最も多いのは潰瘍性大腸炎.少ないのはクローン病であると言われています。 本疾患の診断は.ラクトフェリンやヒストンGなどの標的抗原を認識する非定型核周囲抗好中球細胞質抗体（pANCA）が陽性であることで裏付けられます。 しかし.非典型的なpANCAはPBCやAIHなど他の慢性肝疾患の患者さんにも見られるため.あくまで非特異的な指標であり.PSCの診断には至っていない。 PSC.AIH.潰瘍性大腸炎に見られる非典型的なpANCAは.相対分子量5万の核膜タンパク質を特異的に認識し.92％の陽性率で.好中球とその前駆体の骨髄系細胞の核膜上にのみ存在するので.核周辺抗好中球核抗体（pANNA）と呼ばれています。 しかし.その効力レベルとPSCの臨床症状.生化学的パラメータ.病勢進行.有効性との間に密接な関係はない。 一方.PSCの診断確定には.肝臓の組織学的検査と逆行性胆管造影がより有用であり.典型的な胆管造影では胆管壁の不規則な過形成とびまん性の多区域狭窄が認められた。 AnguloPらによる未治療PSC患者73人の84％にpANNA.66％に抗カルジオリピン抗体を検出したが.ANAの53％に比べ抗カルジオリピン抗体の力価は低いようである。 また.抗カルジオリピン抗体の効力は.PSCの組織学的変化や重症度と関係があることが判明しました。 近年.PSC患者の63％に.病態生理に広く関与する接着分子CD44とIL-6の発現・産生を媒介する胆管上皮細胞に対する自己抗体が存在することが判明し.CD44の発現・機能阻害がPSCの新たな治療アプローチとなる可能性が指摘されています。 以上のことから.血清自己抗体検査は.自己免疫性肝疾患.特にAIHやPBCの診断に重要な役割を担っていることがわかります。 しかし.ほとんどの自己抗体は臓器特異的でも疾患特異的でもなく.また.効力レベルは疾患の自然経過中や治療中に変動するが.ほとんどの学者は.自己抗体の絶対レベルやその変化を疾患の重症度や有効性の指標として用いるべきでないと考えている。 今後.検査技術の継続的な発展により.疾患や臓器特異性を持ち.予後を示唆する新たな自己抗体の同定が進み.自己免疫性肝疾患の臨床診断と治療の向上につながることが期待されます。