白質ジストロフィー
【概要】
白質ジストロフィー（ベーチェット病.BD）は全身性の慢性血管性炎症性疾患に属し.主な臨床症状は再発性の口腔潰瘍.性器潰瘍.眼瞼炎.皮膚病変であるが.血管.神経系.消化管.関節.肺.腎臓.副睾丸などにも病変をきたすことがある。 ほとんどの患者の予後は良好であるが.眼.中枢神経.大血管の病変を有する患者の予後は不良である。
この病気は東アジア.中東.地中海地域で発生率が高く.シルクロード病として知られています。 中国での発症率に関する正確な情報はなく.どの年齢でも発症する可能性があり.有病率は16～40歳である。 中国の患者の多くは女性であり.男性患者の方が女性よりも血管.神経.眼の病変が多く.病状は重篤である。
【臨床症状】
複数の臓器や器官を侵すこともあるが.同時に複数の臨床症状が現れることはまれである。 様々な臨床症状が現れるまでに数年.あるいはそれ以上かかることもある。
1.口腔潰瘍
ほとんどすべての患者に再発性の有痛性口腔潰瘍（アフタ性潰瘍.Aphthous ulceration）があり.しばしばこれが最初の症状である。 潰瘍は口腔内のどの部位にも発生する可能性があり.多くは舌縁.頬.口唇.軟口蓋.咽頭.扁桃腺などに発生する。 潰瘍の大きさは米粒大.大豆粒大.円形または楕円形.縁は鮮明.深さは様々.黄色いカバーの底.赤いハローの鮮明な縁に囲まれ.瘢痕化することなく自己沈着後約1～2週間で.一部の患者は再発を繰り返す。 重症の場合.潰瘍は深く大きく.治りが遅く.時には瘢痕を残すこともある。 再発性の口内炎は.この疾患の診断に必要な最も基本的な症状である。
2.性器潰瘍
性器潰瘍は患者の約75％にみられ.基本的には口腔潰瘍と類似している。 しかし.発生頻度は低い。 潰瘍は深く.大きく.強い痛みを伴い.治癒は遅い。 病変部位は外陰部.膣.肛門周囲.子宮頸部.陰嚢および陰茎である。 膣潰瘍は痛みを伴わず.おりものが増加するのみである。 潰瘍が出血を起こすほど深い場合や.陰嚢静脈壁が壊死して破裂し出血する場合もある。
3.眼病変
患者の約50％が眼病変を有し.両眼が侵されることもある。 眼病変は発症後数ヶ月から数年経ってから出現することがあり.かすみ目.視力低下.眼充血.眼痛.羞明・流涙.異物感.飛蚊症.頭痛などの症状が現れます。 通常.慢性.再発性.進行性の経過を示す。 眼病変は25％の症例で失明を引き起こし.本疾患における障害の主な原因である。 最も一般的で重篤な眼病変はぶどう膜炎である。 前房内膿を伴う前部ぶどう膜炎.すなわち虹彩毛様体炎は白内障の典型的な徴候であり.後部ぶどう膜炎および網膜血管炎は失明の主な原因である。 その他の眼病変としては.角膜炎.ヘルペス性結膜炎.強膜炎.脈絡膜炎.網膜炎.視神経乳頭炎.眼底出血がある。 さらに.水晶体出血や萎縮.緑内障.網膜剥離がみられることもある。 視神経乳頭炎や眼底出血に加え.水晶体出血や水晶体萎縮.緑内障.網膜剥離がみられることもある。視神経乳頭炎や眼底出血に加え.水晶体出血や水晶体萎縮.網膜剥離.視神経乳頭炎.眼底出血がみられることもある。 <結節性紅斑.ヘルペス.丘疹.ニキビ様皮疹.多形紅斑.環状紅斑.壊死性結核性皮疹様障害.ヘルペス性壊死性血管炎.Sweet病様病変.膿皮症などである。 患者はこれらの病変の1つまたは複数を有する可能性がある。 特に診断価値のある皮膚徴候は.結節性紅斑様病変と微小外傷（ピンピック）に対する炎症反応である。
5.関節障害
患者の25～60%に関節症状がみられる。 症状は比較的軽度で.限定的.非対称的な関節炎である。 主に膝やその他の大きな関節が侵され.HLA-B27陽性の患者では強直性脊椎炎と同様に仙腸関節が侵されることがあります。
6.神経障害
神経白質ジストロフィーとも呼ばれ.発症率は約5%~50%である。 発症後数カ月から数年経ってから出現することが多く.少数（5％）が初発症状となることもある。 臨床症状は病変部位によって異なる。 中枢神経系の病変が多く.頭痛.めまい.ホルネル症候群.仮性球麻痺.呼吸障害.てんかん.運動失調.無菌性髄膜炎.視神経乳頭浮腫.片麻痺.失語症.程度の異なる対麻痺.尿失禁.両側下肢脱力.感覚障害.意識障害.精神異常などがみられる。 末梢神経の病変は少なく.四肢のしびれや脱力.末梢の感覚障害として現れる。
また.神経障害は発作と寛解を繰り返す傾向があり.複数の病変部位が同時に発症することもあり.ほとんどの患者の予後は不良で.特に脳幹と脊髄の病変は本疾患における障害と死亡の主な原因の1つである。
7.消化管障害
腸管白血病とも呼ばれる。 発症率は10～50％。 潰瘍は単発性.多発性.深さは様々で.食道下部.胃.回腸.回腸遠位部.回腸盲腸.上行結腸に見られますが.回腸盲腸がより一般的です。 臨床症状としては.心窩部膨満感.腹鳴.嚥下困難.中・下腹部膨満感.漠然とした疼痛.発作性疝痛.下痢.黒色便.便秘などがみられる。 重症例では.穿孔性潰瘍を生じ.出血などの合併症で死亡することもある。 炎症性腸疾患や非ステロイド性抗炎症薬による粘膜病変との鑑別には腸管白斑症に注意する必要があり.虫垂炎との鑑別には右下腹部痛に注意する必要がある。
8.血管障害
この病気の基本的な病変は血管炎で.全身の大血管と小血管が侵される可能性があり.患者の約10％～20％は大血管炎と中血管炎を併発し.死亡や障害の主な原因となる。 動脈系が侵されると.動脈壁の弾性線維が破壊され.動脈壁内膜の線維性過形成が動脈狭窄.拡張.動脈瘤を引き起こし.めまい.頭痛.失神.無脈動などの対応する臨床症状が現れる。 大動脈弓とその分枝の動脈瘤は破裂の危険性がある。 静脈系への浸潤は動脈系よりも多く.患者の約25％が表在性または深在性の移動性血栓性静脈炎や静脈血栓症を発症し.狭窄や塞栓症を引き起こす。 下大静脈および下肢静脈の侵襲はより一般的で.Budd-Chiari症候群.腹水および下肢腫脹が生じることがある。 上大静脈閉塞では.顎顔面や頸部の腫脹.上肢の静脈圧上昇がみられる。
9.肺障害
肺障害の発生率は5～10％と低いが.ほとんどの症例は重篤である。 肺血管病変は肺動脈瘤を形成し.動脈瘤破裂は肺血管-気管支瘻を形成し.肺内出血を引き起こし.肺静脈血栓症は肺梗塞を引き起こし.肺胞周囲毛細血管炎は内皮過形成と線維化を引き起こし.空気交換機能に影響を与えます。 肺が侵されると.患者は咳.喀血.胸痛.呼吸困難などを起こす。 大量の喀血は死に至ることもある。
10.その他
腎障害はまれで.間欠的または持続的な蛋白尿や血尿.腎高血圧.腎病理上のIgA糸球体増殖性病変やアミロイドーシスがみられる。
心臓病変はあまり一般的ではなく.心筋梗塞.弁膜症.伝導系病変.心膜炎などがある。 心室に上衣血栓症がみられることがあり.少数の患者では心臓が拡張様の変化を示し.心収縮性心膜炎様の症状を示し.心臓病変は局所血管炎と関連している。
精巣上体炎の発症率は約4%~10%で.より特異的です。
妊娠はほとんどの患者で病気を悪化させる可能性があり.ぶどう膜炎の寛解の報告もあります。
胎児子宮内発育遅延がみられることもあり.出産後に症状が悪化することがほとんどです。 線維筋痛症候群様の症状は患者の10％近くにみられ.女性に多い。
【診断】
1.臨床症状
再発性の口腔潰瘍.眼瞼炎.性器潰瘍.結節性紅斑.毛包炎.ざ瘡様皮疹などの特徴的な皮膚病変.大血管病変や神経病変は白子症が強く示唆される。
2.臨床検査
この疾患には特異的な臨床検査値の異常はない。 活動期には.急激な血沈.C反応性蛋白の上昇.クリオグロブリンや血小板凝集が陽性となる患者もいる。HLA-B51は感受性抗原であり.白内障患者の陽性率は57％～88％で.眼や消化管病変と関連している。
3.Pathergy test
20ゲージの滅菌針を用い.前腕屈曲面の中央から長手方向に約0.5cm斜めに刺入し.少しひねって抜去し.24～48時間後に毛包炎様の紅斑や直径2mm以上の膿疱性ヘルペス様変化が局所に出現したものを陽性とする。 この検査は特異性が高く.疾患活動性と相関し.陽性率は約60～78％である。 静脈穿刺や皮膚外傷後の同様の病変も同等の価値がある。
4.特殊な検査
神経白質ジストロフィーは.しばしば脳脊髄液圧の上昇や白血球数の軽度上昇を伴う。 脳.脳幹および脊髄病変の脳CTおよび磁気共鳴画像（MRI）検査は有用であり.急性期におけるMRIの感度は96.5％と高く.脳幹.室傍白質.基底核の信号増加を検出できる。 慢性期では.MRIは多発性硬化症との鑑別が必要であり.神経白質ジストロフィーの診断や治療効果の経過観察に用いることができる。
胃バリウム検査や内視鏡検査.血管造影検査.カラードップラー検査は.病変の位置や範囲を診断するのに役立ちます。
肺のレントゲン写真では.びまん性の滲出液や大小さまざまな丸い結節状の陰影を片側または両側に示すことがあり.肺梗塞の場合は肺門周辺の密度が増加したぼやけた陰影を示すことがあります。 肺病変の診断には.高解像度CTや肺血管造影.アイソトープ肺換気/灌流スキャンが有用である。
5.診断基準
本疾患には特異的な血清学的・病理学的特徴はなく.診断は主に臨床症状に基づいて行われるため.詳細な病歴聴取と典型的な臨床症状に注意を払う必要がある。
6.鑑別診断
本疾患は.全身症状が顕著な場合.他の全身疾患と誤診されやすい。 関節症状が主症状の場合は.関節リウマチ.ライター症候群.強直性脊椎炎との鑑別に注意する必要があり.皮膚や粘膜の損傷は.多形紅斑.結節性紅斑.梅毒.スウィート病.スティーブンス・ジョンソン症候群.尋常性ざ瘡.単純ヘルペス感染症.熱帯性口内炎.全身性エリテマトーデス.周期性顆粒球減少症.エイズ（AIDS）.その他の疾患との鑑別が必要である。 消化器病変はクローン病や潰瘍性大腸炎と区別すべきである。 神経学的損傷は.感染性およびアレルギー性の脳脊髄髄膜炎.脳腫瘍および脊髄腫瘍.多発性硬化症および精神病と区別すべきである；精巣上体炎は精巣上体結核と区別すべきである。
この病気には普遍的に認められた有効な治療法はありません。 様々な薬剤が有効であるが.そのほとんどは中止後に再発しやすい。 治療の目的は.現存する症状をコントロールし.重要な臓器の障害を予防・抑制し.病気の進行を遅らせることである。
1.一般的な治療
急性期の活動期には安静にする。 発作間欠期には再発予防に注意する。 例えば.口や咽頭の感染を抑え.刺激食を避ける。 感染を合併している場合は.抗生剤による治療を行う。
2.局所治療
口内潰瘍はグルココルチコイドクリーム.アイスボロンパウダー.錫様パウダーなどを局所的に使用し.性器潰瘍は1:5000の過マンガン酸カリウムで洗浄し.抗生物質軟膏を使用する;眼球結膜炎.角膜炎は副腎皮質ステロイド眼軟膏または点眼薬を適用することができ.眼球色素性髄膜炎は炎症後の癒着を防ぐために瞳孔を拡張するために適用する必要があり.重度の眼球は副腎皮質ホルモンを結膜下炎に注射することができる。
3.全身療法
(1) 非ステロイド性抗炎症薬：抗炎症作用と鎮痛作用がある。 発熱.皮膚結節性紅斑.性器潰瘍痛.関節炎症状を緩和するために一定の効果があり.一般的に使用される薬剤は.イブプロフェン0.4～0.63/日；ナプロキセン0.2～0.42/日；ジクロフェナクナトリウム25mg3/日など.または他の非ステロイド系薬剤やCOX-2選択的阻害剤である（関節リウマチ治療参照）。
（2）コルヒチン：好中球の走化性を阻害し.関節症.結節性紅斑.口腔・性器潰瘍.ぶどう膜炎などに一定の治療効果があり.一般的な用量は0.5mg2～3/dである。肝障害.腎障害.顆粒球減少などの副作用に注意が必要である。
(3)サリドマイド：重度の口腔潰瘍や性器潰瘍の治療に用いられる。 少量（50mg/日）から開始し.徐々に200mg/日まで増量し.分割経口投与することが望ましい。 副反応として.眠気.口渇.血球減少.肝酵素増加.顕微鏡的血尿.指先のしびれなどがある。 本剤投与中は胎児奇形の発生を避けるため妊娠が禁止されており（強直性脊椎炎の治療薬参照）.神経軸変性を引き起こす副作用がある。 改善後は徐々に減量する。
（4）グルココルチコイド：効果的に急性炎症を制御することができ.一般的にプレドニゾン40〜60mg / dに使用されます。重度の眼瞼炎.中枢神経系病変.重度の血管炎患者などの重症患者は.高用量メチルプレドニゾロンショック.1,000mg / d.治療のコースの3〜5日間の静脈内適用を使用することを考慮することができ.免疫抑制薬の組み合わせがより効果的であり.グルココルチコイドの適用だけでは再発を防ぐことはできません。 グルココルチコイド単独では再発を予防できない。 グルココルチコイドの長期投与には副作用がある（全身性エリテマトーデスの治療薬参照）。
（5）免疫抑制剤：これらの薬剤は.重要な臓器に障害がある場合に使用する。 副腎皮質刺激ホルモンと併用されることが多い。 病気の活動期をコントロールした後.少量の副腎皮質ステロイド（10-15mg）を1日おきに経口投与し.免疫抑制剤と併用することは.再発予防に効果的である。 ただし.副作用が大きいので.投与期間には注意が必要である。
①ナイトロジェンマスタードフェニルブチレート（クロラムブシル.CB1348）：網膜.中枢神経系.血管病変の治療に用いられる。 投与量は2mg
3/日で.病勢がコントロールされ安定するまで数ヵ月間使用し.その後徐々に減量して少量の維持量とする。 完全寛解の6ヵ月後には中止も考慮できる
。 ただし.眼障害は再発を避けるために2~3年以上考慮する必要がある。 使用中は定期的に眼科を受診して検査を受ける。 副作用としては.二次感染.更年期障害や精子減少.長期使用では無精子症などがある。
②アザチオプリン：効果はアザチオプリンより悪い。 投与量は2～2.5mg/kg/日で.口腔・眼病変や関節炎を抑制できるが.中止後に再発しやすい。 他の免疫抑制剤との併用も可能である。 使用期間中は定期的に血液検査と肝機能検査を行う。
③メトトレキサート：7.5～15mg/週.経口または注射。 神経病変.皮膚病変.粘膜病変の治療に用いられ.少量から長期服用が可能である。 副反応として.骨髄抑制.肝障害.消化器症状などがある。 定期的に血液ルーチンと肝機能のチェックを行う必要がある。
④シクロホスファミド：急性中枢神経障害や肺血管炎.眼症ではプレドニゾンと併用し.経口または大量（1回0.5~1.0/体表面積.3~4週に1回）の静脈内ショック療法を行う。 出血性膀胱炎の発生を避けるため.患者には多量の飲水を指導する必要があり.さらに胃腸反応や白血球減少などが起こる可能性がある（全身性エリテマトーデスの薬剤の項を参照）。
⑤シクロスポリン：コルヒチンや他の免疫抑制剤の効果が乏しい眼白内障に対してより有効であり.投与量は3～5mg/kg/dである。 状態が安定してから4週間使用し.その後8週間ごとに0.5
mg/kg/dずつ減量し.一般的に使用されている用量で効果が乏しい場合は適宜7mg/kg/dまで増量し.血圧や肝腎機能のモニタリングに注意する。 副作用を避けるため.血圧や肝腎機能をモニターする。
（6）リウザスルファピリジン：3～4g/日.腸管白質ジストロフィーや関節炎に使用することができ.薬の副作用に注意を払う必要があります。
（6）その他
①αインターフェロン：口腔障害.皮膚疾患.関節症状に効果があり.眼病変の急性期治療にも使用できる。
②TNFモノクローナル抗体(Infliximab)は再発ぶどう膜炎に使用されることが報告されているが.まだ臨床的な観察が必要である。
③トレチノイン製剤の口腔内潰瘍.皮下結節.関節症.眼炎に対する治療効果は確実である。
③トレチノイン製剤の口腔内潰瘍.皮下結節.関節症.眼瞼炎に対する治療効果は確実。
④血栓性疾患の治療には抗血小板凝集薬（アスピリン.パンセンチン）や抗フィブリン療法（ウロキナーゼ.ストレプトキナーゼ）も使用できるが.リバウンドを避けるために急に中止してはいけない。
⑤結核または結核の既往があり.PPD皮膚反応が強陽性（水疱を伴う5Iu）であれば.抗結核治療（3剤併用）を少なくとも3ヶ月間試み.その効果を観察することができる。
4.外科的治療
腸管穿孔を合併した重症の腸管白アラ症では外科的治療が可能であるが.手術後の腸管白アラ症の再発率は50％と高い。 再発は手術方法や原発部位とは関係ないので.手術の選択には注意が必要である。 また.血管病変は術後に吻合部で再び動脈瘤を形成することがあるため.一般に手術は勧められず.インターベンション治療により手術の合併症を減らすことができる。 持続する痛みを伴う眼球失明は手術で取り除くことができる。 術後は再発を抑えるために免疫抑制療法を続ける必要がある。
[予後]
この病気は一般的に慢性で治療が容易です。 寛解と再発は数週間から数年.あるいは数十年続くこともある。 経過中に失明.大静脈閉塞.麻痺が起こることもあります。 中枢神経系.循環器系.消化管.あるいは消化器系の病変により死に至ることもある。