アピキサバン錠の使用方法 – キラースペシャリスト

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アピキサバン錠の使用方法
使用上の注意をよく読み.医師の指導のもとでご使用ください
薬剤名
一般名：アピキサバン錠
英語名：Apixaban Tablets
羽生拼音: Apaishaban Pian
原材料名
本製品の主成分は「アピキサバン」です。
化学名：1-（4-メトキシフェニル）-7-オキソ-6-［4-（2-オキソピペリジン-1-イル）フェニル］-4，5，6，7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ［3，4-c］-ピリジン-3-カルボキサミド
化学構造式。

分子式：C25H25N5O4
分子量：459.50
特徴】.
本品は黄色の円形フィルムコーティング錠で.コーティングを除去すると白色またはオフホワイトになります。
効能・効果
待機的人工股関節置換術を受ける成人患者における静脈血栓塞栓症（VTE）の予防のため。
仕様
2.5mg
用法・用量
本剤の投与は.1回2.5mgを1日2回.食事とは別に水と一緒に経口投与することを推奨する。最初の服用は.術後12時間から24時間の間に行ってください。この時間枠の中で正確な投与ポイントを決定する場合.医師はVTE予防のための早期抗凝固療法の潜在的なメリットと術後出血のリスクの両方を考慮する必要があります。
人工股関節置換術を受ける患者さんの場合：推奨コースは32日～38日です。
人工膝関節置換術を受ける患者さんの場合：推奨される治療コースは10～14日間です。
飲み忘れが生じた場合は.直ちに服用し.その後も1日2回の服用を継続すること。注射用抗凝固剤から本剤への切り替えは.次の投与時点から開始してもよい（逆も同様）（［薬物相互作用］の項参照）。
錠剤を丸ごと飲み込めない場合は.粉砕して水または5％ブドウ糖液.またはリンゴジュースに懸濁し.あるいはアップルソースと混合して速やかに経口投与することができる。また.粉砕した錠剤を水又は5％ブドウ糖液60mlに懸濁し.経鼻胃管で投与することもできる（【薬物動態】の項参照）。粉砕品は.水.5％ブドウ糖水溶液.リンゴジュース.アップルソースに4時間以内に安定である。

[副反応】をご覧ください。］
アピキサバンの安全性は.下肢の主要な整形外科手術（待機的股関節置換術または膝関節置換術）を受ける患者さん5924名を対象とした第Ⅱ相臨床試験および3つの第Ⅲ相臨床試験において.アピキサバン 2.5 mg 1日2回.最大38日間投与することで評価されました。
アピキサバン2.5mg1日2回投与群の合計11%に副作用が発現した。他の抗凝固剤と同様に.出血しやすい臓器障害などの関連する危険因子がある場合.アピキサバン治療中に出血が起こることがあります。主な副作用は.貧血.出血.挫傷.吐き気などです。副反応は.処置の文脈で解釈されるべきである。
以下の表1では.上記の第II相および第III相臨床試験における副作用を.全身臓器分類（MedDRA）と発生頻度に従ってリストアップしています。
表1 人工股関節置換術または人工膝関節置換術を受ける患者の治療中の有害反応
一般的（≧1/100～1/10）稀（≧1/1000～1/100）稀（≧1/10000～1/1000）血液及びリンパ系の異常貧血（術後貧血.出血性貧血及びこれに伴う検査値を含む）血小板減少（血小板数低下を含む）免疫系の異常アレルギー反応眼の異常眼出血（結膜出血を含む）血管異常出血（血腫.膣出血.尿道出血を含む）低血圧（術後低血圧を含む）呼吸器・胸郭・縦隔異常鼻出血.喀血消化器異常吐き気消化器出血（吐血.黒色便を含む）.血便直腸出血.歯肉出血肝胆道異常アラニンアミノフェラーゼ上昇・異常.アスパルテアートアミノトランスフェラーゼ上昇.γ-グルタミルトランスペプチダーゼ上昇.肝機能検査異常.血中アルカリフォスファターゼ値上昇.血中ビリルビン値上昇骨格筋および結合組織の異常筋肉出血腎臓および尿路系の異常血尿（対応する検査値異常を含む）外傷.中毒および外科的合併症打撲後出血（術後血腫.創傷出血.血管穿刺部位血腫およびカテーテル部位出血を含む。）他の抗凝固剤と同様に.アピキサバンも組織や臓器によっては潜血や顕性出血のリスクが高くなり.出血後貧血を引き起こす可能性があります。出血の徴候.症状および重症度は.出血の部位.程度または範囲によって異なります（［使用上の注意］および［臨床試験］を参照）。

禁忌事項]。
有効成分または錠剤に含まれる賦形剤に対する過敏症。
臨床的に重大な活動性出血がある。
凝固異常を伴う肝疾患で.臨床的に適切な出血リスクがある（［薬物動態］を参照）。
[注意】です。］
出血の危険性
他の抗凝固剤と同様に.アピキサバンを服用している患者さんの出血の兆候を注意深く観察してください。アピキサバンは.以下の出血リスクを有する患者には慎重に使用する必要があります：先天性または後天性の出血性疾患.活動性の胃腸潰瘍疾患.細菌性心内膜炎.血小板減少症.血小板機能異常.出血性脳卒中の既往.コントロールされていない高血圧.最近の脳.脊髄.眼科手術など。重篤な出血が生じた場合は.アピキサバンの投与を中止すること（【薬剤の過量投与】の項参照）。
薬の一時的な中止
活発な出血.待機的手術または侵襲的処置がある場合.抗凝固剤（アピキサバンを含む）を中止すると.血栓症のリスクが高まる可能性があります。何らかの理由でアピキサバンの抗凝固療法を一時的に中止する必要がある場合は.できるだけ早くアピキサバン療法を再開してください。
腎臓障害
軽度または中等度の腎障害のある患者には用量調節の必要はない（[薬物動態]の項参照）。
重度の腎障害患者（クレアチニンクリアランス15～29ml/min）における限られた臨床データでは.この患者集団におけるアピキサバンの血漿中濃度の上昇が示唆されており.これらの患者においてアピキサバン単独またはアセチルサリチル酸との併用は.出血リスクが高まる可能性があるので注意が必要である。 (薬物動態］参照）。
クレアチニンクリアランスが15ml/minの患者及び透析患者では.臨床データがないため.アピキサバンの投与は推奨されない（［薬物動態］の項参照）。
高齢者(65歳以上)
高齢者（65歳以上）において.アピキサバンとアセチルサリチル酸の併用に関する臨床経験は限られています。高齢者では.出血のリスクが高まる可能性があるため.併用に注意が必要です。
肝機能障害
アピキサバンは.凝固異常を伴う肝疾患および臨床的に適切な出血のリスクを有する患者には禁忌である（[禁忌]の項参照）。
アピキサバンは重度の肝障害のある患者には推奨されません（[薬物動態]を参照）。
軽度の肝障害のある患者さんでは.用量調節は必要ありません。
中等度の肝障害を有する患者では内因性凝固異常の可能性があり.そのような患者におけるアピキサバンの臨床経験が限られているため.中等度の肝障害を有する患者に対する投与量の推奨はできません。
ALT/AST> 2 x ULNまたは1.5 x ULN以上の総ビリルビン高値の患者は臨床試験に登録されていないため.これらの集団ではアピキサバンを慎重に使用すること（［薬物動態］を参照）。 ALTは術前にルーチンで検査する必要があります。
チトクロームP450 3A4（CYP3A4）およびP-糖蛋白（P-gp）の二重強力阻害剤との相互作用。
アピキサバンは.CYP3A4とP-gpの二重強力な阻害剤を用いた全身治療を受けている患者には推奨されません。このような阻害剤にはピロール系抗真菌剤（ケトコナゾール.イトラコナゾール.ボリコナゾール.ポサコナゾールなど）およびHIVプロテアーゼ阻害剤（リトナビルなど）があります。これらの薬剤はアピキサバンの平均AUCを2倍に増加させる可能性があり（［薬物相互作用］を参照）.アピキサバンの曝露を増加させる他の要因も存在する場合（重度の腎障害など）.アピキサバンの平均AUCはさらに大きく増加することになります。
CYP3A4およびP-gpの二重の強力な誘導剤との相互作用。
アピキサバンとCYP3A4及びP-gp二重増強剤（例：リファンピシン.フェニトイン.フェノバルビタール又はセントジョーンズワート）の併用により.アピキサバンの平均曝露量が約50%減少する。 CYP3A4およびP-gp二重増強剤と併用する場合は注意が必要である（[薬物相互作用]の項参照）。
止血に影響を与える他の薬物との相互作用。
アピキサバンは.抗血小板剤との併用により出血のリスクを高めます。アセチルサリチル酸を含む非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）を服用している患者には特に注意が必要である。手術後.アピキサバンと他の血小板凝集抑制剤または他の抗血栓剤との併用は推奨されません（[薬物相互作用]を参照）。
脊椎・硬膜外麻酔または穿刺。
血栓症予防のために抗血栓剤を投与されている患者において.脊椎・硬膜外麻酔又は穿刺を行った場合.硬膜外血腫又は脊髄血腫を合併するおそれがあり.長期又は永久麻痺を起こすおそれがある。術後の硬膜外留置カテーテルの使用や.止血に影響を与える薬剤の併用により.これらの事象のリスクが高まる可能性があります。アピキサバンの初回投与は.硬膜外・髄腔内留置カテーテルの抜去後.少なくとも5時間経過するまで行わないこと。外傷や硬膜外・脊髄穿刺の繰り返しによっても.上記のリスクが高まる可能性があります。神経障害の徴候や症状（足のしびれや脱力感.腸や膀胱の機能障害など）がないか.患者を頻繁に観察する必要があります。神経障害が認められた場合は.直ちに診断し.治療する必要があります。すでに抗凝固療法を受けている患者.または血栓症予防のために抗凝固療法の準備をしている患者においては.脊髄・硬膜外麻酔または穿刺を行う前に.医師は潜在的な利益とリスクを比較検討する必要があります。
アピキサバンと髄腔内カテーテル又は硬膜外留置カテーテルとの併用に関する臨床経験はない。必要な場合は.PKデータに基づき.最終投与からカテーテル抜去までの20～30時間（すなわち半減期2時間）にアピキサバンを投与し.カテーテル抜去までに少なくとも1回は中止すること。アピキサバンは.カテーテル抜去後少なくとも5時間経過するまで服用しないでください。すべての新規抗凝固剤と同様に.脊椎・硬膜外麻酔を受ける患者への投与に関する経験は限られているため.脊椎・硬膜外麻酔を受ける患者にアピキサバンを投与する際には細心の注意を払う必要があります。
股関節の骨折の手術。
股関節骨折の手術を受けている患者におけるアピキサバンの有効性及び安全性を評価した臨床試験はないため.これらの患者に対するアピキサバンの投与は推奨されない。
実験室のパラメータ
アピキサバンの作用機序から.本剤の凝固パラメータ（PT.INR.APTT等）に対する作用は.予想されるものと一致する。予想される治療量を使用した場合.これらの凝固パラメーターの変化の大きさは小さく.非常に多様である（［薬理学及び毒性学］を参照）。
賦形剤情報
本製品は乳糖を含んでいます。まれな遺伝性ガラクトース不耐症.ラップラクターゼ欠損症.グルコース・ガラクトース吸収不良の患者には投与しないこと。
運転および機械的操作能力への影響
アピキサバンは.運転や機械操作の能力に影響を与えないか.この影響は無視できる程度です。

内箱が開封されていたり.破損している場合は使用しないでください。

妊娠中・授乳中の方へ】です。］
妊娠
アピキサバンの直接的及び間接的な生殖毒性は.動物実験では見つかっていない。
授乳中の女性
アピキサバンまたはその代謝物がヒトの母乳に移行するかどうかは不明である。
動物実験から得られたデータでは.アピキサバンは母乳に移行することが示されています。ラット乳汁中では，乳汁中への薬物輸送が活発であるためか，高い乳汁-母体血漿濃度比（Cmax約8，AUC約30）が認められた。新生児や乳児へのリスクは否定できない。
授乳を中止するか.アピキサバン治療を中止・回避するかを決定する必要があります。
[小児の用法・用量］。
18歳未満の患者におけるアピキサバンの安全性及び有効性に関するデータはない。
[老年者用］。
投与量の調節は必要ありません。
薬物相互作用】について］

CYP3A4およびP-gp阻害剤。
アピキサバンとCYP3A4およびP-gpの二重阻害剤であるケトコナゾール（400 mg 1日1回）を併用すると.アピキサバンの平均AUCは2倍.平均Cmaxは1.6倍増加した。ピロール系抗真菌薬（ケトコナゾール.イトラコナゾール.ボリコナゾール.ポサコナゾールなど）およびHIVプロテアーゼ阻害薬（リトナビルなど）を含むCYP3A4およびP-gp二重強力阻害薬による全身治療を受けている患者にはアピキサバンは推奨できません（［注意］を参照）。
CYP3A4とP-gpの二重強力な阻害剤ではない活性物質（例：ジルチアゼム.ナプロキセン.クラリスロマイシン.アミオダロン.ベラパミル.キニジン）は.アピキサバン血漿濃度の上昇程度が低いと予想されます。アピキサバンが非強力なCYP3A4および/またはP-gp阻害剤と併用される場合.用量調節は必要ありません。例えば.中等度のCYP3A4および弱いP-gp阻害剤であるジルチアゼム（1日1回360mg）は.アピキサバンの平均AUCを1.4倍.平均Cmaxを1.3倍増加させた。 CYP3A4阻害剤ではなくP-gp阻害剤であるナプロキセン（500mg，単回投与）は，アピキサバンの平均AUCを1.5倍，平均Cmaxを1.6倍増加させた． P-gp阻害剤でありCYP3A4の強力な阻害剤であるクラリスロマイシン（500mg 1日2回投与）により.アピキサバンの平均AUCが1.6倍.Cmaxが1.3倍増加しました。
CYP3A4およびP-gpの誘導剤。
アピキサバンとCYP3A4およびP-gpの二重強力な誘導物質であるリファンピシンの併用は.アピキサバンの平均AUCを54％.平均Cmaxを42％減少させた。また.アピキサバンと他のCYP3A4およびP-gp二重増強剤（フェニトイン.フェノバルビタール.セントジョーンズワートなど）の併用は.アピキサバンの血中濃度を低下させる可能性があります。これらの薬剤と併用する場合.用量の調節は必要ないが.一部のCYP3A4及びP-gp二重増強剤と併用する場合は注意が必要である（【注意事項】を参照）。
抗凝固剤
アピキサバン（5mg.単回投与）とエノキサパリン（40mg.単回投与）の併用により.抗Factor Xa作用の総括的な効果が認められ.アピキサバン（5mg.単回投与）とエノキサパリンの併用により.抗Factor Xa作用の総括的な効果が認められた。
他の抗凝固剤と併用する場合は.出血のリスクが高まるため.注意を喚起すること（【使用上の注意】参照）。
血小板凝集抑制剤と非ステロイド性抗炎症剤。
アピキサバンとアセチルサリチル酸（325mg 1日1回）を併用した場合.薬物動態学的および薬力学的な相互作用は認められませんでした。
第I相試験において.アピキサバンとクロピドグレル（75mg1日1回）またはクロピドグレル（75mg1日1回）とアセチルサリチル酸（162mg1日1回）を併用した場合.抗血小板剤のみと比較して出血時間.血小板凝集.凝固パラメータ（PT.INR.APTT）に対応する増加は認められませんでした。
P-gp阻害剤であるナプロキセン（500 mg）は.アピキサバンの平均AUCを1.5倍.Cmaxを1.6倍増加させ.それに伴いアピキサバンによる凝固パラメータも延長させた。アラキドン酸による血小板凝集に対するナプロキセンの作用は.アピキサバンとナプロキセンの併用で変化はなく.臨床的に有意な出血時間の延長は認められませんでした。
上記のデータにもかかわらず.個々の患者さんは.抗血小板剤とアピキサバンを併用することで.より顕著な薬理反応を示す可能性があります。アピキサバンとアセチルサリチル酸を含むNSAIDsとの併用は.一般に出血のリスクを高める可能性があるため.注意が必要です。急性冠症候群患者を対象とした臨床試験において.アピキサバン.アセチルサリチル酸.クロピドグレルの3剤併用療法は.出血のリスクを有意に増加させた。アピキサバンと重篤な出血を引き起こす可能性のある薬剤との併用：一般的なヘパリン及びヘパリン誘導体（低分子量ヘパリン（LMWH）を含む）.凝固第Xa因子を阻害するオリゴ糖（スルフォラファンナトリウム等）.トロンビンⅡの直接阻害剤（デシルジン等）.血栓溶解剤.GPIIb/IIIa受容体拮抗薬.チエノピリジン（クロピドグレル等）.ジピリダモール.デキスラゾキサンのようなものです。スルピリド.ビタミンK拮抗薬.その他の経口抗凝固薬。
その他の併用薬
アピキサバンとアテノロールまたはファモチジンを併用した場合.臨床的に重大な薬物動態学的および薬力学的相互作用は観察されていません。アピキサバン10mgとアテノロール100mgの併用投与は.アピキサバンの薬物動態に臨床的に有意な影響を与えず.アピキサバン単独投与と比較して.平均AUCおよびCmaxがそれぞれ15％および18％減少した。アピキサバン10mgとファモチジン40mgの併用は.アピキサバンのAUC及びCmaxに影響を及ぼさないことが確認された
効果なし。
アピキサバンの他の薬への影響
In vitroの実験では.患者の血漿中ピーク濃度をはるかに超える濃度で.アピキサバンはCYP1A2.CYP2A6.CYP2B6.CYP2C8.CYP2C9.CYP2D6およびCYP3A4活性を阻害せず（IC50 > 45μM）.CYP2C19活性を弱い阻害（IC50 > 20μM）することがわかった。アピキサバン濃度20μMまでは.CYP1A2.CYP2B6.CYP3A4/5を誘導しないことから.これらの酵素で代謝される合算用量の代謝クリアランスをアピキサバンにより変化させることはないと考えられる。アピキサバンは重大なP-gp阻害剤ではありません。
後述の健康なボランティアを対象とした試験において.アピキサバンはジゴキシン.ナプロキセン.アテノロールの薬物動態に臨床的に意味のある影響を及ぼさないことが確認されています。
ジゴキシン：アピキサバン（20mg1日1回）とP-gp基質であるジゴキシン（0.25mg1日1回）の併用投与は.ジゴキシンのAUC及びCmaxに影響を及ぼさなかった。したがって.アピキサバンはP-gpを介した基質輸送を阻害することはない。
ナプロキセン：アピキサバン（10mg）と一般的なNSAIDであるナプロキセン（500mg）の同時単回投与は.ナプロキセンのAUCおよびCmaxに影響を及ぼさなかった。
アテノロール：アピキサバン（10 mg）と一般的に使用されているβ遮断薬であるアテノロール（100 mg）の単回投与は.アテノロールの薬物動態を変化させませんでした。
[薬物の過剰摂取】です。］
アピキサバンには解毒剤はありません。アピキサバンの過量投与は.出血のリスクを高める可能性があります。出血性合併症が発生した場合は.直ちに投与を中止し.出血の原因を特定する必要があります。外科的止血や新鮮凍結血漿の投与など.適切な治療手段を検討する必要があります。
対照臨床試験において.健康なボランティアにアピキサバンとして最大50mgを3～7日間（25mgを1日2回7日間又は50mgを1日1回3日間）［ヒトでの最大推奨1日用量の10倍に相当］経口投与しても臨床的に有意な副作用は認められなかった。
犬を用いた前臨床試験において.アピキサバン投与後3時間以内に活性炭を経口投与するとアピキサバンの曝露量が減少することがわかった。したがって.アピキサバン過量投与の管理には活性炭の使用が考慮される可能性がある。
上記の治療法で生命を脅かす出血を抑えることができない場合.プロトロンビン濃縮複合体（PCC）や遺伝子組換え第VIIa因子が考慮されることがあります。健常者において.4因子プロトロンビン濃縮複合体（PCC）は.プロトロンビン生成アッセイにおいて.アピキサバン錠の薬理作用を逆転させることが示されている。しかし.アピキサバン錠を服用している個々の患者において.4因子プロトロンビン複合体濃縮製剤の使用により出血が逆流するかどうかを実証する臨床経験はない。アピキサバン服用患者における遺伝子組換え凝固第VIIa因子の使用経験はありませんが.出血の改善に基づき投与量を調節しながら遺伝子組換え凝固第VIIa因子の反復投与を検討することができます。
[臨床試験】を実施しました。］
アピキサバン臨床研究プロジェクトは.待機的な股関節または膝関節置換術を受ける成人患者における静脈血栓塞栓症の予防に関するアピキサバンの有効性と安全性を実証するために計画されました。アピキサバン2.5mg1日2回投与（4,236例）とエノキサパリン40mg1日1回投与（4,228例）を比較した2つの重要な国際多施設共同二重盲検試験に.合計8,464例が無作為に登録されました。 75歳以上の患者1,262例（アピキサバン群618例）.低体重（60kg以下）の患者1,004例（アピキサバン群499例）.BMI≧33kg/m2の患者1,495例（アピキサバン群743例）.中程度の腎障害者415例（アピキサバン群203例）が対象である。
ADVANCE-3試験には.待機的人工股関節置換術を受ける患者さん5,407名が.ADVANCE-2試験には.待機的人工膝関節置換術を受ける患者さん3,057名が登録されました。被験者には.アピキサバン2.5mgを1日2回経口投与するか.エノキサパリン40mgを1日1回皮下投与しました。アピキサバンの初回投与は術後12〜24時間後.エノキサパリンは術前9〜15時間前に投与されました。投与期間は.アピキサバン.エノキサパリンともにADVANCE-3試験で32〜38日.ADVANCE-2試験で10〜14日であった。
ADVANCE-3およびADVANCE-2試験集団（8,464名）の患者の病歴によると.46％が高血圧症.10％が高脂血症.9％が糖尿病.8％が冠動脈疾患を患っていました。
アピキサバンは.エノキサパリンと比較して.待機的股関節置換術または膝関節置換術を受ける患者において.主要エンドポイント（全VTE/全死亡の複合エンドポイント）および重要なVTEエンドポイントイベント（近位深部静脈血栓症（DVT）.非致死的肺塞栓（PE）.VTE関連）の発生率を有意に減少させました。複合エンドポイントである死亡の発生率は.統計学的に優れていた（表2参照）。
表2：主要な第III相試験における有効性評価指標の結果
試験名 ADVANCE-3（股関節） ADVANCE-2（膝関節）試験用量
投与量
投与期間アピキサバン
2.5 mg 1回/日
35±3 日エノキサパリン
40 mg sc od
35 ± 3 日 p-value アピキサバン
2.5 mg 1回/日
12±2 日エノキサパリン
40 mg sc od
12 ± 2 日 p-値 VTE/全死亡イベントの総数/患者数
インシデント率 27/1949
1.39%74/1917
3.86%<0.0001147/976
15.06%243/997
24.37%<0.0001 相対的危険度
95% CI0.36
(0.22, 0.54) 0.62
(0.51, 0.74) 重大なVTEエンドポイントイベント/患者数
イベント発生率10/2199
0.45%25/2195
1.14%0.010713/1195
1.09%26/1199
2.17%0.0373 相対危険度
95% CI0.40
(0.15, 0.80) 0.50
(0.26, 0.97)
アピキサバン2.5mg1日2回投与群は.エノキサパリン40mg1日1回投与群と比較して.安全性エンドポイント（重大な出血イベント.重大な出血および臨床的に重大ではない出血（CRNM）.すべての出血イベントの複合エンドポイント）は同等でした（表3をご参照ください）。手術部位出血はすべての出血基準に含まれる。
表3：主要な第III相試験における出血の転帰*。
ADVANCE-3（股関節） ADVANCE-2（膝関節） Apixaban
2.5 mg 1回/日
35±3 日エノキサパリン
40 mg sc od
35±3 日アピキサバン
2.5 mg 1回/日
12±2 日エノキサパリン
40 mg sc od
12 ± 2 日間治療合計 n = 2673n = 2659n = 1501n = 1508 治療中1 大出血 22 (0.8%)18 (0.7%)9 (0.6%)14 (0.9%) 1000 大出血 + CRNM 129 (4.8%)134 (5.0%)53 (3.5%)72 (4.8%) すべての出血 313 ( ) 11.7%)334(12.6%)104(6.9%)126(8.4%)2術後治療中の大出血9 (0.3%)11 (0.4%)4 (0.3%)9 (0.6%) 1200 大出血+CRNM96 (3.6%)115 (4.3%)41 (2.7%)56 (3.7%)All bleeding 261 (0%)。 9.8%)293 (11.0%)89 (5.9%)103 (6.8%)* 手術部位出血はすべての出血基準に含まれる。
1エノキサパリン初回投与後（手術前）に発生した事象を含む。
2はアピキサバン初回投与後（術後）に発生した事象を含む

ADVANCE-2試験では.中国の6つの試験センターから合計180名の患者さんが二重盲検法による試験薬治療に無作為に割り付けられました（各治療群90名）。 ADVANCE-3試験では.中国の7つの試験センターから合計245名の患者さんが無作為に二重盲検試験薬治療に割り付けられました（アピキサバン群：121名.エノキサパリン群：124名）。
中国人を対象としたアピキサバンの有効性の特性は.全体的な試験結果と一致していた。中国のサブグループでは.アピキサバン2.5mg BID投与群がエノキサパリン40mg QD投与群よりもエンドポイント事象が少なく観察されました（表4参照）。
表4：主要評価項目である第Ⅲ相試験の有効性（中国サブグループ結果）
試験名 ADVANCE-3（股関節） ADVANCE-2（膝関節）試験用量
投与量
投与期間アピキサバン
2.5mg 1回/日
35±3 日エノキサパリン
40 mg sc od
35±3 日アピキサバン
2.5mg 1回/日
12±2 日エノキサパリン
40 mg sc od
12 ± 2 日 VTE/全死亡イベントの総数/患者数
インシデント率 0/86
0% 4/77
5.19% 7/67
10.45%17/73
23.29% 相対的リスク
95% CI0
(0.00, 0.86) 0.45
(0.20, 0.99) 重大なVTEエンドポイントイベント/患者数
イベント発生率0/94
0% 0/88
0% 1/78
1.28% 4/82
4.88% 相対的リスク
95% CI推定不能 0.26
(0.02, 1.71)
中国の被験者におけるアピキサバンの全体的な安全性プロファイルは.国際共同治験の安全性プロファイルと一致していました。アピキサバンは.中国人被験者において安全かつ良好な忍容性を示し.試験期間中に報告された出血事象はほとんどなかった（表5参照）。また.全体の有害事象発生率は中国人の方がはるかに低く.中国人の被験者で死亡した人はいませんでした。
表5：主要な第III相試験の中国サブグループにおける出血の安全性の結果*。
ADVANCE-3（股関節） ADVANCE-2（膝関節） Apixaban
2.5 mg 1回/日
35±3 日エノキサパリン
40 mg sc od
35±3 日アピキサバン
2.5 mg 1回/日
12±2 日エノキサパリン
40 mg sc od
12±2日治療合計 n = 117n = 120n = 86n = 88 治療中1 大出血 0 (0.0%)2 (1.67%)0 (0.0%)0 (0.0%) 致死的 0000 大出血 + CRNM1 (0.85%) 4 (3.33%)0 (0%)1 (1.14%) すべての出血4 (3.42%)5 (4.17%) 1 (1.16%)1 (1.14%)2 術後治療中の大出血0 (0.3%)1 (0.83%)0 (0.0%)0 (0.0%) 致死的0000大出血+CRNM0 (0.0%)3 (2.5%)0 (0.0%)1 (1.14%) 全ての出血3 (2.56%)4 (3.33%)1 (1.16%)1 () 1.14％）※全ての出血基準には手術部位出血が含まれます。
1エノキサパリン初回投与後（術前）に発生した事象を含む。
2アピキサバン初回投与後（術後）に発生した事象を含む。

待機的股関節置換術および膝関節置換術を受けた患者を対象とした第Ⅱ相および第Ⅲ相試験において.出血.貧血.トランスアミナーゼ異常（アラニンアミノトランスフェラーゼ値等）などの有害事象の発現率は.エノキサパン群に比べアピキサバン群で数値的に低くなっていることが示されました。
膝関節置換術の試験では.intention-to-treat期間中にアピキサバン群で4例.エノキサパリン群で1例のPEが発生し.原因は不明でした。中国のサブグループ研究では.いずれのグループでもPEは発生しなかった。
薬理学と毒性学]の項参照
薬理効果
アピキサバンは.強力で経口投与が可能な可逆的な第Xa因子活性部位直接阻害剤であり.その抗血栓活性はアンチトロンビンIIIに依存しない。アピキサバンは遊離型および血栓結合型第Xa因子を阻害し.血栓形成酵素活性を抑制する。アピキサバンは血小板凝集に直接作用しないが.トロンビン誘発性の血小板凝集を間接的に抑制する。動物モデルでの前臨床試験において.アピキサバンは止血機能に影響を与えない用量で抗血栓作用を示し.動脈および静脈の血栓形成を抑制することが確認されている。
ファーマコダイナミクス
アピキサバンの薬力学的作用は.その作用機序（第Xa因子の阻害）の反映である。アピキサバンは第Xa因子を阻害するため.プロトロンビン時間（PT）.INR.活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）などの凝固検査パラメータを延長させることができる。これらの凝固パラメータの変化の大きさは.想定される治療量では小さく.変動が大きいため.アピキサバンの有効性を評価するためには推奨されない。
市販の様々な抗Xa抗体キットを用いたin vitro試験において.アピキサバンはXa因子の酵素活性を低下させることが確認され.抗Xa抗体活性が示唆されたが.キットによって結果は異なるものであった。アピキサバンの抗Factor Xa活性と血漿濃度の間には密接かつ直接的な線形相関があり.血漿濃度がピークに達したときに抗Factor Xa活性が最大となることを見出したのは.臨床試験データがあるRotachrom heparin chromogenic assayのみであった。広範囲の投与量において.アピキサバン濃度は抗Factor Xa活性と線形関係にあり.Rotachromテストの精度は臨床検査室の要求を満たしていた。投与量および濃度の変化による抗Factor Xa活性の変化は.アピキサバン投与後の凝固パラメータの変化よりも有意であり.変動も少なかった。
アピキサバン2.5mg1日2回投与時の抗Factor Xa活性の予測定常値はそれぞれ1.3IU/ml（5/95パーセンタイル0.67-2.4IU/ml）.0.84IU/ml（5/95パーセンタイル0.37-1.8IU/ml）で.すなわち投与間隔のピーク／トラフの比率は1.6倍未満であった。の比率は1.6倍未満であった。
アピキサバン服用中は曝露量のルーチン的なモニタリングは必要ありませんが.ロタクロム®抗Xa抗体分析は.薬物の過量投与や緊急手術など.臨床上の意思決定を助けるためにアピキサバン曝露量の知識が必要となる特定の状況において有用となる可能性があります。
毒性試験
遺伝毒性。
アピキサバンのエームス試験.チャイニーズハムスター卵巣細胞染色体異常試験及びラット骨髄小核試験の結果はすべて陰性であった。
生殖毒性
ラットの生殖能力及び初期胚発生毒性試験の結果.アピキサバンを600mg/kgまでの用量で投与した場合.母動物の生殖能力及び子孫の成長・発達に有意な影響は認められなかった。親ラットの凝固パラメータPTおよびaPTTは，すべての投与群（50，200および600 mg/kg/day）で1.2～1.6倍の延長が観察された．
妊娠ラット及び妊娠ウサギにアピキサバンをそれぞれ3000mg/kg/日及び1500mg/kg/日まで経口投与したところ.薬物に関連した子孫の成長及び発達に関する重大な異常は認められなかった。
ラットの周産期生殖毒性試験の結果.母体の生殖影響に関するNOAELは1000mg/kg/日.子孫の成長および発達に関するNOAELは25mg/kg/日であった。 200 mg/kg/日以上の群では.母体ラットAUCがヒト推奨用量（RHD）AUCの14倍以上となり.子孫の交配および生殖能力の指数が低下したが.臨床的関連性は不明であった。
発がん性。
マウス及びラットにアピキサバンを104週間経口投与したがん原性試験において.雄マウスは1500mg/kg/日.雌マウスは3000mg/kg/日までの投与で.投与に伴う腫瘍の発生率の増加は認められませんでした。ラットにおいて.600mg/kg/日までの用量でアピキサバンの経口投与に伴う腫瘍発生率の増加は認められませんでした。
[薬物動態］。
吸収量
アピキサバンの絶対的バイオアベイラビリティは.10mgの用量範囲では約50％である。アピキサバンは速やかに吸収され.投与後3～4時間で最大濃度（Cmax）に達する。食事はアピキサバン10mgのAUCおよびCmaxに影響を及ぼさない。アピキサバンは.食事の有無にかかわらず服用することができます。
10mgの用量範囲では.アピキサバンは線形な薬物動態プロファイルを有し.用量依存的である。アピキサバン25mg以上の用量では.溶解制限吸収が示され.バイオアベイラビリティが低下する。アピキサバンの曝露パラメータは.個人内変動係数（CV）が約20％.個人間変動係数が約30％と.低から中程度の変動性を示した。
アピキサバン10mgは，アピキサバン5mg錠2錠を粉砕し，水30mLに混合して経口投与した。粉砕後のアピキサバンの曝露量は，5mg錠2錠を全量経口投与した場合と同程度であった。アピキサバン10mgを5mg錠剤2錠を粉砕し.アップルソース30gと混合して経口投与した。
CmaxおよびAUCは.完全な2錠の投与に比べ.それぞれ21％および16％減少した。
曝露量の減少は.臨床的に適切でないと判断された。
アピキサバン5mg錠を粉砕し.5％ブドウ糖液60mLに懸濁した錠剤を経鼻胃管より投与したところ.他の健常者がアピキサバン5mg錠を単回経口投与した臨床試験と同様の曝露量となった。
バイオアベイラビリティ試験の結果は.アピキサバンの予測可能な比例投与量の薬物動態情報に基づき.低用量にも適用可能であることが示された。
流通
ヒトでは.血漿タンパク質との結合率は約87％である。流通量（Vss）は約21リットルです。
メタボリズム
アピキサバンの主な生体内変換部位は.3-ピペリジノン基のo-脱メチル化または水酸化反応である。アピキサバンは主にCYP3A4/5で代謝され.CYP1A2.2C8.2C9.2C19および2J2による代謝はそれほど大きくはありません。プロトタイプのアピキサバンは.ヒト血漿中の主要な薬物関連成分であり.活性な循環代謝物は確認されていない。アピキサバンは.トランスポータータンパク質であるP-gpおよび乳癌耐性タンパク質（BCRP）の基質である。
排泄物
アピキサバンは様々な経路で排泄される。ヒトにアピキサバンを投与した後.約25％が代謝物として現れ.その大部分は糞便中に検出される。腎排泄は全クリアランスの約27％を占めています。また.臨床試験において追加の胆汁性排泄が認められ.非臨床試験において追加の直接腸管排泄が認められました。
アピキサバンの全身クリアランスは約3.3L/hで.半減期は約12時間である。
特殊な集団。
腎臓障害
腎機能障害はアピキサバンの最大血漿中濃度に影響を及ぼさない。アピキサバンの曝露量は.腎機能（クレアチニンクリアランスで評価）の低下とともに増加する。アピキサバンの血漿中濃度曲線下面積（AUC）は.クレアチニンクリアランスが正常な患者に比べ.軽度（クレアチニンクリアランス51～80ml/min）.中等度（クレアチニンクリアランス30～50ml/min）および高度（クレアチニンクリアランス15～29ml/min）の腎障害患者ではそれぞれ16%.29%および44%増加しました。腎機能障害は.アピキサバンの血漿中濃度と抗FXa活性との関係に有意な影響を与えなかった。
肝機能障害
軽度の肝障害（Child PughクラスA.うち5点6名.6点2名）を有する患者さんを対象とした比較試験において
及び中等度肝障害患者（Child Pugh Class B.うち6例がスコア7.2例がスコア8）及び健常者（16例）にアピキサバン5mgを単回投与したところ.薬物動態及び薬力学に変化はみられませんでした。軽度あるいは中等度の肝障害を有する患者における抗FXa活性およびINRの変化は.健常者と同程度であった。
高齢者
血漿中濃度は.65歳以上の高齢者では若年者に比べて高く.平均AUCは約32％高かった。
性別
アピキサバンの曝露量は.男性より女性の方が約18％多くなっています。投与量の調節は必要ありません。
エスニックと人種
第I相臨床試験の結果.アピキサバンの薬物動態は.白人／白人系.アジア系.黒人／アフリカ系アメリカ人の間で有意差は認められませんでした。待機的股関節置換術または膝関節置換術後にアピキサバンを服用する患者を対象とした集団薬物動態解析が行われ.その結果は上記の第I相試験の知見と一致していました。
体重
アピキサバンの曝露量は.体重65kg以上85kg未満の患者さんと比較して.体重50kgの患者さんでは約30％減少し.約30％増加しました。投与量の調節は必要ありません。
薬物動態/薬力学的関係
アピキサバンの血中濃度といくつかの薬力学的エンドポイント（抗Factor Xa活性.INR.PT.aPTT）との間のPK/PD（pharmokinetic/pharmacodynamic）関係は.0.5mgから50mgまでの用量で評価されています。アピキサバン濃度とFactor Xa活性の関係は線形モデルと最も一致しました。人工股関節または人工膝関節置換術を受ける患者におけるPK/PD関係は.健常者における結果と一致していた。
[ストレージ】です。］
密閉して保管する。
パッケージング
ポリ塩化ビニル/ポリエチレン/ポリ塩化ビニリデン固体医薬ラミネート硬質錠剤および医薬用アルミ箔包装.箱入り。
7錠/プレート.1プレート/箱.7錠/プレート.2プレート/箱.10錠/プレート.1プレート/箱.10錠/プレート.2プレート/箱.10錠/プレート.6プレート/箱。
[有効期限］。
24ヶ月
実行基準】です。

承認番号

[医薬品リストアップ許可証保有者
* 名称：斉魯薬業（海南）有限公司（以下.「斉魯薬業」という。
* 登録住所：海口市国家高新技術区南海大道 273 号 – A
郵便番号：570314
連絡先：0898-68629588
FAX：0898-68629588
ウェブサイト：http://www.qilu-hainan.com
製造業】。
*会社名：斉魯薬業(海南)有限公司（英語名：Qilu Pharmaceutical (Hainan) Co.
*生産住所：中国海口市海口国家高新技術区南海大道273号 – A
郵便番号：570314
Contact：0898-68629588
FAX：0898-68629588
ウェブサイト：http://www.qilu-hainan.com