ロピニロール塩酸塩徐放錠 – キラースペシャリスト

承認日：2014年2月24日
改定日
年
月
日付

ロピニロール塩酸塩徐放錠
使用上の注意をよく読み.医師の指導のもとでご使用ください
薬剤名
一般名：ロピニロール塩酸塩徐放性錠
英語名：Ropinirole Hydrochloride Sustained-release Tablets
羽生ピンイン：Yansuan Luopiniluo Huanshipian
原材料名
化学名：4-［2-（ジプロピルアミノ）エチル］-1，3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン塩酸塩
化学構造式。

分子式：C16H24N2O・HCl
分子量：296.84
物件紹介
本品は.ピンク色（2mgサイズ）.淡褐色（4mgサイズ）.赤色（8mgサイズ）のフィルムコーティング錠で.コーティング除去後は3層錠となり.第1層と第3層は黄色.中間層は白色を示しています。
効能・効果
本剤は.レボドパとの併用により.パーキンソン病の徴候および症状の治療に使用することを適応としています。
レボドパの効果が減弱した場合や.治療効果の変動（end-of-dose現象やon/offの変動）を繰り返す場合に使用することができます。
仕様
2mg.4mg.8mg（C16H24N2Oを基準とする）
用法・用量
経口投与。
有効性と忍容性に基づき.個別に用量を漸増することが推奨される。本製品は.1日1回.同様の時間に服用してください。本製品は必ず丸ごと飲み込んでください。噛んだり.押しつぶしたり.砕いたりしないでください。
本製品は.食事の有無にかかわらず摂取することができます。高脂肪食を摂取している一部の患者では.バイオアベイラビリティが増加し.AUCおよびCmaxが2倍になることがある（詳細は［薬物動態］の項を参照のこと）。
大人
初回滴定
本剤の投与開始は1週目に2mgを1日1回.投与2週目からは4mgを1日1回に増量する。本剤の投与により.1日1回4mgの治療効果が認められる場合がある。
治療法
患者には.症状のコントロールに有効な本製品の最低用量を維持する必要があります。
4mg/日の用量で症状の効果的なコントロールまたは維持ができない場合.8mg/日に達するまで1週間以上の間隔で2mg/日ずつ徐々に増量することができる。
8mg/日の用量で症状の効果的なコントロールまたは維持ができない場合.2週間またはそれ以上の間隔で2-4mg/日の増量を継続することができる。本剤の1日の最大投与量は24mgとする。
1日の必要量を最小限の錠数で服用できるように.本製品の最大サイズを使用することが推奨される。
日以上治療を中断した場合は.用量調整レジメンに基づく治療の再開を検討する必要がある。
レボドパの補助として投与する場合は.臨床効果に応じてレボドパの用量を徐々に減らしていくことができる。臨床試験において.本剤との併用により.レボドパの投与量を約30％漸減させることが可能であった。本剤とレボドパの併用投与を受ける進行したパーキンソン病患者において.本剤の初期漸増中に口腔乾燥が生じることがあります。レボドパの減量は.臨床試験においてアイソキネティック障害を改善することが確認されています（【副作用】を参照）。
他のドパミン受容体作動薬から本剤に変更する場合.本剤の投与開始前に適切な製品添付文書を参照し.中止の指示を受けること。
他のドパミンアゴニストと同様に.本剤の投与は1週間かけて1日量を減らしながら徐々に中止してください。
投与中断または中止
投与中止が必要な場合は.1週間の間隔をあけて1日量を徐々に減量すること。
腎臓障害
軽度から中等度の腎機能障害（クレアチニンクリアランス30～50ml/min）を有するパーキンソン病患者において.ロピニロールのクリアランスに変化は認められず.この集団では用量調節は必要ないことが示唆されています。
末期腎不全患者（透析患者）を対象としたロピニロールの試験では.これらの患者において以下の用量調節が必要であることが示された。
本剤の初期投与量は.2mg/日を推奨する。なお.忍容性.有効性に応じてさらに増量が必要である。なお.通常の透析を受けている患者さんには.1日18mgを上限として投与しています。透析後の補充投与は必要ない。
定期的に透析を受けていない重度の腎障害（クレアチニンクリアランスが30ml/min未満）のある患者におけるロピニロールの使用は検討されていない。
肝機能障害
ロピニロールの使用は.肝障害のある患者では検討されていません。これらの患者には.ロピニロールの使用は推奨されません。
年長者
65歳以上の患者さんでは.ロピニロールのクリアランスが約15％減少します。用量調節は必要ないが.最適な臨床結果が得られるまで.個々にロピニロールの用量を漸増し.忍容性を注意深く観察する必要がある。 75歳以上の患者には.投与開始時の漸増速度を遅くすることが考慮される。
子供および青年
安全性および有効性のデータがないため.18歳以下の子供への使用は推奨されません。
[副反応】をご覧ください。］
ropiniroleの全体的な安全性プロファイルには.すべての適応症における臨床試験および市販後の投与で得られた副作用が含まれています。
以下の副作用については.[使用上の注意]で詳しく説明します。
居眠り
失神
症候性低血圧症.低血圧症.立位低血圧症
血圧の上昇と心拍数の変化
幻覚
ディスフォリア
重篤な精神障害
ドーパミン作動薬による治療イベント
網膜の病的変化
以下の有害事象は.システム臓器分類と頻度別にまとめたものです。頻度は.非常に多い（≧1/10）.多い（≧1/100,<1/10）.少ない（≧1/1000,<1/100）.少ない（≧1/100,<1/1000）.非常に少ない（<1/100, 孤立事象報告含む）で定義されています。
臨床試験データ
ロピニロールの臨床試験において.プラセボと比較して高率に.あるいは対照薬と比較して同程度あるいは高率に発現した副作用は以下のとおりです。特に断りのない限り.以下のデータは即時放出型および徐放型製剤の報告によるものである。
精神障害
共通：幻覚.錯乱 1．
神経系疾患
非常に多い：異質な運動障害3。
共通：眠気2.めまい（立ちくらみを含む）
血管障害
共通：姿勢低血圧症2.低血圧症2
消化器系疾患
一般的なもの：吐き気.便秘2.
全身障害および投与部位の反応
一般的なもの：末梢性浮腫2．
1.即時放出型製剤の臨床試験データ。
2.徐放性製剤の臨床試験によるデータ。
3.進行したパーキンソン病患者では.本剤の初期漸増期間中に口腔乾燥が一定間隔で起こることがある。レボドパの投与量を減らすと口腔乾燥が緩和されることが臨床試験で確認された（【用法・用量】参照）。
市販後データ
また.ロピニロール塩酸塩の市販後報告書において.パーキンソン病患者を対象とした以下の事象が報告されています。
免疫系疾患
ごくまれに：アレルギー反応（蕁麻疹.血管神経性浮腫.発疹.そう痒症など）。
精神疾患
異常：せん妄.妄想.パラノイアを含む精神病反応（幻覚を除く）。衝動制御障害の症状.性欲亢進を含む衝動性亢進.強迫的買い物.むちゃ食い.病的賭博（【注意】参照）。
神経系疾患
極めて稀：極度の眠気.突然の睡眠発作*。
* 他のドパミン作動性薬剤と同様に.パーキンソン病患者を中心に.販売後に過度の眠気や突然の睡眠発作が起こるケースがごくわずかに報告されています。突発性睡眠発作を呈している患者さんは.眠りに落ちるのを我慢できず.眠りに落ちる前に疲労を感じないこともあります。入手可能なデータでは.全例が減量または休薬により回復しています。多くの場合.患者さんは鎮静作用のある薬を併用していました。
血管障害
共通：血圧低下.姿勢低下**。
** 他のドパミンアゴニストと同様に.ロピニロールの投与により.姿勢低下を含む低血圧が過去に観察されています。
消化器系疾患
非常によくある質問：吐き気
共通：胸焼け
肝・胆道系疾患
不明：肝反応.主に肝酵素の上昇。 (不明：入手可能なデータから有害事象の頻度が不明）。
[禁忌】とされている。］
ロピニロールまたは賦形剤に対して過敏症。
注意事項]をご覧ください。
1.日常生活での睡眠
本剤を投与された患者において.日常生活動作（自動車の運転を含む）中の睡眠が報告されており.時には事故につながることもある。本製品を使用した多くの患者で眠気が報告されていますが.一部の患者では過度の眠気などの警告サインがなく.直前には覚醒していると思われます。これらの事象の中には.治療開始後1年以上経過してから報告されたものもありました。
臨床試験において.ロピニロール塩酸塩徐放錠を投与された613例中.突然の眠気が5例.自動車事故が2例認められ.居眠りが原因かどうかは不明であった。
進行性パーキンソン病を対象とした6カ月間の臨床試験において.傾眠の発現率は.ロピニロール塩酸塩徐放錠群7％（14/202）.プラセボ群4％（7/191）であった。ただし.ロピニロール塩酸塩徐放錠の用量反応に関する系統的な試験は行われていないため.推奨される最高用量における眠気の発現率は.報告されている発現率よりも高い可能性がある（詳細は【副作用】を参照すること）。
多くの臨床専門家は.日常活動中の居眠りは.通常.既存の眠気が存在する場合に起こると考えている。したがって.医師は.特に治療開始後に何らかの事象が発生した場合には.眠気や眠気に関する患者の評価を一貫して繰り返す必要があります。また.「眠いか.眠くないか」と聞かれるまで.患者さんが眠い.眠いと自覚していない場合もあることを.施術者は知っておく必要があります。
ロピニロール塩酸塩徐放錠の投与を開始する前に.患者に眠気の可能性について説明し.特に鎮静剤との併用.睡眠障害の有無.本剤の血漿中濃度を上昇させる薬剤（シプロフロキサシン等.詳細は【薬物相互作用】を参照）の併用等.ロピニロール塩酸塩徐放錠のリスクを高める因子があるかどうかを質問すること。ロピニロール塩酸塩徐放錠は.通常.日中の大きな眠気や積極的な参加を必要とする活動中（自動車の運転.会話.食事など）の眠気を経験した場合.投与を中止すること。ロピニロール塩酸塩徐放錠の使用を継続することを決定した場合.患者には.自動車の運転やその他の危険のある活動を避けるよう助言すること。減量により日常生活動作中の睡眠発作がなくなるかどうかを判断するための情報は不十分である。
2 , シンコープ
パーキンソン病患者の治療中に.時に徐脈を伴う失神反応が観察されています。
進行したパーキンソン病患者を対象としたプラセボ対照試験において.ロピニロール塩酸塩徐放錠投与群202例中2例（1％）に失神が発現し.プラセボ投与群191例中1例には発現しませんでした。
重篤な心血管疾患を有する患者が臨床試験から除外されているため.臨床現場におけるパーキンソン病患者の失神の発生率を推定することはできない。したがって.本製品は重度の心血管系疾患を有する患者には慎重に使用する必要があります。
3 , 低血圧症
臨床試験および臨床経験において.ドパミンアゴニストは全身的な血圧の調節を損ない.特に用量漸増時には姿勢低血圧を引き起こすことがあります。また.パーキンソン病の患者さんでは.姿勢の興奮に反応する能力が損なわれていることがよくあります。 ropiniroleによる姿勢低血圧の作用機序は.起立時のD2を介したノルアドレナリン反応の鈍化とそれに伴う末梢血管抵抗の低下によるものと考えられています。勃起時の徴候や症状に吐き気がよく併発する。これらの理由から.ドパミンアゴニストで治療を受けている患者は.一般的に.（1）特に増量時には.姿勢低下の徴候や症状に注意する必要があり.（2）このリスクについて知らされる必要がある。
臨床試験において.一部の患者で血圧の変化が勃起症状や徐脈の発現に関連し.健康な被験者では失神を伴う一過性の洞停止を経験しました。進行したパーキンソン病患者を対象としたプラセボ対照試験において.ロピニロール塩酸塩徐放群202例で5件の血圧低下の有害事象が報告され.プラセボ群191例では報告されていない。ロピニロール塩酸塩徐放錠群の5％.プラセボ群の1％に起立性低血圧が報告された。
本試験に参加した進行性パーキンソン病患者を対象とした無作為化二重盲検プラセボ対照試験において.低血圧を示唆する有害事象として.低血圧.立位低血圧.めまい.めまい.血圧低下など様々な用語を用いて分析した結果です。この解析の結果.ロピニロール塩酸塩徐放錠群（7％.15/202例）では.プラセボ群（3％.6/191例）よりもこれらの事象の発現率が高いことが示された。この発生率の差の背景には.患者全員が非常に慎重な用量漸減を受けたこと.また.ベースライン時に臨床的に関連する心血管疾患や症状のある立位低血圧を有する患者を除外したことがある。
Advanced Parkinson’s Disease試験の期間中.直立時のバイタルサイン（仰臥位から立位）のモニタリングを継続し.塩酸ロピニロール徐放錠の投与によるベースラインからの変化（プラセボとの比較）を評価しました。
試験期間中に発生した直立性低血圧の頻度について.軽度から中等度の収縮期血圧の低下（20mmHg以上）の発生率はロピニロール塩酸塩徐放錠群38％.プラセボ群31％.軽度から中等度の拡張期血圧の低下（10mmHg以上）の発生率はロピニロール塩酸塩徐放錠群63％.プラセボ群58％.重度の拡張期血圧の低下（20mmHg以上）の発生率はプラセボ群38％.プラセボ群51％でした。mmHg）は.ロピニロール塩酸塩徐放群10％.プラセボ群7％であり.収縮期血圧と拡張期血圧を合わせた軽・中等度血圧の低下率は.ロピニロール塩酸塩徐放群23％.プラセボ群19％でありました。
また.ロピニロール塩酸塩徐放錠を服用した患者の中には.立ち上がりや起立とは無関係に血圧が有意に低下したことを報告した者もいた。リクライニングポジションにおける収縮期血圧の大幅低下（≧40mmHg）の発現率はロピニロール塩酸塩徐放錠群10％.プラセボ群8％.拡張期血圧の大幅低下（≧20mmHg）の発現率はロピニロール塩酸塩徐放錠群25％.プラセボ群21％でありました。
低血圧および/または立位低血圧の発生率の増加が.滴定期.維持期および滴定期後の維持期への移行時に一部の症例で観察された。
4.血圧の上昇.心拍数の変化
進行性パーキンソン病を対象としたプラセボ対照試験において.ロピニロール塩酸塩徐放錠は.プラセボと比較して.血圧および心拍数の平均値の変化に有意な影響を及ぼしませんでした。しかし.ロピニロール塩酸塩徐放錠投与群では.以下に示すように.異常が発現する確率が高くなった。
リクライニングポジションにおける重度の収縮期血圧上昇（≧40mmHg）の発現率は.ロピニロール塩酸塩徐放錠群8%.プラセボ群5%.スタンディングポジションにおける重度の収縮期血圧上昇（≧40mmHg）の発現率は.ロピニロール塩酸塩徐放錠群9%.プラセボ群6%でありました。
リクライニングポジションにおける中等度の脈拍数上昇（≧15 beats/min）の発現率はロピニロール塩酸塩徐放錠群23％.プラセボ群18％.中等度の脈拍数減少（≧15 beats/min）の発現率はロピニロール塩酸塩徐放錠群19％.プラセボ群17％であった。立位での重度の脈拍数上昇（30拍/分以上）の発現率はロピニロール塩酸塩徐放錠群2%.プラセボ群1%.中等度の脈拍数減少（15拍/分以上）の発現率はロピニロール塩酸塩徐放錠群24%.プラセボ群19%であり.ロピニロール塩酸塩徐放錠群ではプラセボ群に比べ脈拍数減少の発現率が高かった。
収縮期血圧及び拡張期血圧の上昇及び脈拍数の変化の発現率は.滴定期.維持期及び滴定期から維持期への移行期において増加した。
ロピニロール塩酸塩徐放錠を服用する患者において.心血管疾患を合併している患者を治療する場合には.血圧の上昇及び/又は心拍数の変化を考慮する必要がある。
5.幻覚
進行性パーキンソン病を対象とした二重盲検プラセボ対照臨床試験において.ロピニロール塩酸塩徐放錠群8％（17/202）.プラセボ群2％（4/191）に幻覚が報告されています。投与中止に至った幻覚症状の発現率は.ロピニロール塩酸塩徐放錠群2％（4/202例）.プラセボ群1％（2/191例）であった。
また.65 歳以上の患者さんでは幻覚の発現率が増加しました。また.本剤とエンタカポンおよびレボドパの併用投与により.幻覚のリスクが増加しました。プラセボ対照臨床試験において.エンタカポンとレボドパを併用した43例では幻覚は認められず.ロピニロール塩酸塩徐放錠＋レボドパを併用した155例では9例（6%）.ロピニロール塩酸塩徐放錠＋エンタカポン＋レボドパを併用した47例では7例（15%）で幻覚が認められました。
6.ヘテロキネジア
ロピニロール塩酸塩徐放錠は.レボドパのドパミン作動性副作用を増強し.パーキンソン病のためにレボドパによる治療を受けている患者において口腔乾燥症の発症及び／又は既存の口腔乾燥症の悪化につながる可能性があります。ドパミン薬の投与量を減らせば.この副作用を軽減できる可能性があります。
7. 重度の精神疾患
重度の精神障害のある患者には.精神病を悪化させる危険性があるため.通常.ロピニロール塩酸塩徐放錠は投与しない。また.多くの抗精神病薬はロピニロール塩酸塩徐放錠の効果を減弱させることがある（詳細は【薬物相互作用】を参照）。
8.ドパミン作動性治療薬で報告された事象
離脱時高熱および錯乱：本剤の臨床開発においてこのような事象は報告されていませんが.急激な減量.休薬またはドパミン治療の変更に関連して.他の明らかな病因を伴わない神経遮断薬悪性症候群（体温上昇.筋硬直.意識障害および自律神経失調症を示す）に類似した症候が報告されています。したがって.予防的措置として.ロピニロール塩酸塩徐放錠の投与終了時には徐々に減量することが望ましい（詳細は［用法・用量］を参照）。
線維性合併症：エルゴドパミン製剤を投与された患者の一部に後腹膜線維症.肺浸潤.胸水.胸膜肥厚.心膜炎.心臓弁病変の症例が報告されている。これらの合併症は.本剤の投与を中止すると治まることがありますが.一般的には完全に治まることはありません。
これらの副作用は.複合体のエルゴット構造に関連していると考えられるが.他の非エルゴット系ドパミンアゴニスト（ロピニロール塩酸塩錠.ロピニロール塩酸塩徐放錠等）がこれらの反応を引き起こすか否かは不明である。
本製品の開発プログラムおよび市販後の経験において.胸水.胸膜線維症.間質性肺疾患.心臓弁膜症などの線維化の合併症の可能性があるとの報告が数件寄せられています。臨床開発プログラム（N = 613）において.ロピニロール塩酸塩徐放錠を投与された2名の患者に胸水が発生しました。本製品とこれらの線維化性合併症との因果関係を証明するには不十分ですが.関連性を完全に否定することはできません。
メラノーマ：多くの疫学的研究により.パーキンソン病の患者さんは一般の方よりもメラノーマを発症するリスクが高いことが示されています。この観察されたリスクの増加が.パーキンソン病によるものか.他の要因（例えば.パーキンソン病の治療に使用される薬剤）によるものかは明らかではありません。本製品は.パーキンソン病の治療に用いられるドパミンアゴニストの一つです。メラノーマのリスク増加とは特に関係がないものの.危険因子としての潜在的な役割は体系的に研究されていない。臨床開発プログラム（N = 613）において.レボドパ/カルビドパを併用したロピニロール塩酸塩徐放錠を使用した患者1名にメラノーマが発生しました。ロピニロール塩酸塩徐放錠の使用者には.これらの所見を説明し.定期的に皮膚科検診を実施する必要があります。
9.網膜の病的変化
ヒト：アルビノラットで得られた知見をもとに.パーキンソン病患者を対象としたロピニロール即時放出錠の2年間の二重盲検多施設共同固定用量レボドパ対照臨床試験において.網膜電図（ERG）の評価が行われました。合計156名（ロピニロール即時放出錠の平均用量11.9mg/日78名.レボドパの平均用量555.2mg/日78名）が網膜機能障害についてERGで評価した結果.ロピニロール即時放出錠の平均用量は11.9mg/日で.レボドパの平均用量は555mg/日でした。試験期間中.治療群間の網膜機能には臨床的に有意な差は認められなかった。
ラット：2年間の発がん性試験において.試験したすべての用量（mg/m2を基準としたヒトの最大推奨用量（MRHD）24mg/日の0.6～20倍に相当）で網膜変性が観察されたが.最高用量（50mg/kg/日）で統計的に有意であった。しかし.マウスを用いた2年間の発がん性試験.サルやラットを用いた1年間の試験では.3ヶ月後の着色ラットの網膜変性は観察されなかった。この効果の意義はヒトでは確立されていないが.脊椎動物で通常見られるメカニズムの崩壊（椎間板剥離など）はヒトでも起こるので.この点は見過ごせない。
10 , メラニンへの結合
着色したラットでは.メラニンを含む組織（目.皮膚など）に結合することが確認された。単回投与では.眼内での半減期が20日と長く.体内に留まることが証明されました。
11.運転・機械能力への影響
ロピニロールの運転または機械的処理能力への影響に関するデータはありません。本剤服用中は眠気やめまい（めまいを含む）があらわれることがあるので.運転や機械の操作に注意すること。
主にパーキンソン病患者において.前兆のない突然の睡眠発作や日中の著しい眠気を催す症例（【副作用】の項参照）がまれに認められており.運転中や機械操作中にこのような事象が生じた場合には.患者自身や他者の安全に対するリスクを認識するよう患者に説明する必要があります。患者さんには.積極的な参加を必要とする活動中に日中の睡眠または眠気の著しいエピソードがある場合.運転しないこと.その他の危険のある活動を避けるよう助言する必要があります。
12 , この製品には乳糖も含まれています。稀な遺伝性ガラクトース不耐症.ラップラクターゼ欠損症.グルコースのある患者さん
–
本製品は.まれな遺伝性ガラクトース不耐症.ラップラクターゼ欠損症.グルコース・ガラクトース吸収不良の患者には使用しないでください。
13.4mg 錠剤にはアゾ系着色料のサンセットイエロー（E110）が含まれており.アレルギー反応を引き起こす可能性があります。
14.薬物依存症
本製品の動物及びヒトでの研究では.薬物の採食行動や身体的依存の可能性は認められていません。
妊娠中および授乳中の女性
妊娠中の方
妊娠分類C：ロピニロールの妊娠中の女性に対する十分かつ厳密な対照試験は実施されていない。したがって.ロピニロール塩酸塩徐放錠は.潜在的なベネフィットが胎児への潜在的なリスクを上回る場合にのみ.妊娠中に投与されるべきである。
授乳中の女性
ロピニロール塩酸塩は.ヒトにおいてプロラクチン分泌を抑制するため.授乳を抑制する可能性があります。ラットを用いた試験で.ロピニロール塩酸塩および/またはその代謝物が母乳中に排泄されることが示されている。ヒトの乳汁中に排泄されるかどうかは不明である。多くの薬剤はヒトの乳汁中に排泄され.ロピニロール塩酸塩は授乳中の乳児に重篤な副作用を引き起こす可能性があるため.女性は本剤服用中は授乳しないでください。
小児用】について］

小児に対する安全性及び有効性は確立していない。
老人用】について］
高齢者（65歳以上）では.ロピニロール塩酸塩徐放錠の用量は臨床効果に基づいて個別に漸増するため.用量調節は必要ない（詳細は【薬物動態】を参照）。患者を対象とした薬物動態試験において.65歳以上の患者におけるロピニロールの経口クリアランスは.若年者と比較して15％減少することが示されています。
ロピニロール塩酸塩徐放錠の臨床試験に登録されたパーキンソン病患者のうち.65歳以上の患者は387人.75歳以上の患者は107人でした。ロピニロール塩酸塩徐放錠を投与された患者において.幻覚は高齢者（10%）で非高齢者（2%）より多くみられた。ロピニロール塩酸塩徐放錠投与群.プラセボ投与群のいずれにおいても.全有害事象の発現率は年齢とともに増加した。
[薬物相互作用］。
P450 酵素
In vitro代謝試験において.CYP1A2がropiniroleの代謝に関与する主要な酵素であることが示されています。したがって.この酵素の誘導剤または阻害剤は.ロピニロールのクリアランスを変化させる可能性があります。パーキンソン病患者を対象とした薬物動態試験において.CYP1A2阻害剤であるシプロフロキサシンは.ロピニロールのCmaxおよびAUCをそれぞれ60％および84％増加させることが示された。したがって.既に本剤を投与されている患者において.CYP1A2を阻害することが知られている薬剤（シプロフロキサシン.エノキサシン.シメチジン又はフルボキサミン等）を使用又は中止する場合には.用量の調節が必要となる場合があります。
パーキンソン病患者を対象とした薬物動態相互作用試験において.ロピニロールと代表的なCYP1A2基質であるテオフィリンの相互作用を検討した結果.ロピニロール.テオフィリンともに薬物動態の変化は認められませんでした。したがって.他のCYP1A2基質との併用は.ロピニロールの薬物動態に影響を与えなかった。
CYP1A2 は喫煙により誘導されることが知られているため.喫煙は本剤のクリアランスを増加させることが予想されます。レストレスレッグス症候群患者を対象とした試験において.パラメータを用量正規化した場合.喫煙者は非喫煙者に比べてCmaxが約30％.AUCが約38％低くなっています。
本剤及びその循環代謝物は P450 酵素を阻害又は誘導しないので.P450 で代謝される他の薬剤の薬物動態に影響を与えることはないと考えられる（詳細は【薬物動態】を参照）。
レボドパ
ロピニロール塩酸塩（2 mg.1日3回）とカルビドパ＋レボドパ（シネメット®10/100 mg.1日2回）を併用投与した場合（n=28）.ロピニロールの定常薬物動態挙動に影響はなかった。ロピニロール塩酸塩（2 mg.1日3回）の経口投与により.レボドパの定常状態の平均Cmaxは20％増加したが.そのAUCには影響がなかった（n = 23）（詳細は【薬物動態】を参照）。
エストロゲン
母集団薬物動態試験において.エストロゲン（主にエチニルエストラジオール：0.6mg～3mgを4ヶ月～23年間摂取）は.経口ロピニロールのクリアランスを36％減少させた（n＝16）。エストロゲンと併用する場合.ロピニロール塩酸塩徐放錠の投与量を調節する必要はなく.忍容性や最適な治療効果が得られるかどうかに基づいて患者の用量を漸増することが賢明である。ただし.ロピニロール塩酸塩徐放錠の治療中にエストロゲンを中止または開始した場合は.ロピニロール塩酸塩徐放錠の用量を調節する必要がある。
ドパミン拮抗薬
ロピニロールはドパミンアゴニストであるため.精神刺激剤（フェノチアジン系.フェニルブタゾン系.チオファン系）またはメトクロプラミドなどのドパミン拮抗剤はロピニロール塩酸塩徐放錠の効果を低下させる可能性があります。重度の精神病患者において.精神刺激薬による治療中にドパミンアゴニストを使用する場合.そのベネフィット／リスクを十分に評価する必要がある。
その他
ロピニロールとレボドパまたはドンペリドンの間には薬物動態学的相互作用はないので.これらの薬剤の用量調節は必要ありません。また.ロピニロールとパーキンソン病の治療で一般的に使用されている他の薬剤との間に相互作用はありません。パーキンソン病患者を対象としたジゴキシンとの併用試験において.両剤の相互作用は認められなかったため.用量調節は必要なかったとされています。
ロピニロールとアルコールの潜在的な相互作用に関する情報はありません。他の中枢作用薬と同様に.本剤投与中の患者の飲酒には注意が必要である。
過量投与】について］
ヒトの薬物過剰摂取の経験
パーキンソン病の研究プロジェクトにおいて.患者が本製品を意図せず.あるいは意図的に過剰摂取したことがある。臨床試験で報告されたロピニロール即時放出錠の最大過量投与は.435mg（62.1mg/日）を7日間にわたって服用したものである。 24mg/日以上の投与で報告された症状には.ドパミン作動薬投与中に報告された一般的な有害事象（吐き気.めまい）のほか.幻覚.多汗.閉所恐怖症.コレア.動悸.失神.脱力.悪夢.血管迷走神経症.等運動障害.激越.胸痛.上昇性低血圧.眠気.混乱状態などが含まれていました。
過剰摂取の管理
薬物の過剰摂取による症状は.一般にそのドパミン活性に関連している；これらは.ドパミン拮抗薬（例：神経弛緩薬または胃腸薬）による適切な治療により軽減されることがある。一般的な支持手段による管理が推奨される。必要に応じてバイタルサインを維持する必要があります。未吸収の薬剤を除去する。
臨床試験】について］
ropinirole即時放出錠の初期および進行したパーキンソン病に対する有効性は.最初に3つの無作為化二重盲検プラセボ対照臨床試験で確立されました。
ロピニロール塩酸塩徐放錠の進行性パーキンソン病に対する有効性は.1件の無作為化二重盲検多施設共同臨床試験および臨床薬物動態試験で裏付けられています。
進行性パーキンソン病患者を対象とした試験（レボドパとの併用療法）
パーキンソン病患者を対象とした24週間の無作為化二重盲検プラセボ対照並行群間比較試験において.ropinirole塩酸塩徐放錠とレボドパの併用療法の有効性が確立されました。本試験は.症状コントロールのためにレボドパを十分に使用していない患者さん（Hoehn & Yahr Criteria Stages II-IV）393名を対象に実施されました。 Sregiline.Amantadine.抗コリン剤.カテコールOメチルトランスフェラーゼ（COMT）阻害剤の併用は.これらの薬剤の用量がスクリーニング前および試験期間中.少なくとも4週間安定であることが条件とされました。有効性の主要評価項目は.総目覚め「オフ」時間のベースラインからの変化量の平均値であった。
本試験に参加した患者さんは.平均罹病期間8.6年.平均レボドパ使用期間6.5年.起床時「オフ」時間3時間以上.ベースラインの平均起床時「オフ」時間約7時間.ベースラインの平均UPDRS運動検査スコア約30.治療グループ間で平均データは同様でありました。レボドパの平均ベースライン量は.ロピニロール塩酸塩徐放群824mg/日.プラセボ群776mg/日でありました。患者さんは2mg/日から1週間投与を開始し.その後1週間ごとに2mg/日を増やし.最低量の6mg/日に達するまで投与されました。その後.ロピニロール塩酸塩徐放錠の1日総投与量を8mg/日まで（治療効果及び忍容性に基づき）増量することができる。 1日量8mg/dayに達した後.バックグラウンド治療のためのレボドパの投与量を減らしていく。したがって.最適な用量（治療効果および忍容性に基づく）に達するまで.およそ2週間ごとに最大4mg/日まで増量することができる。 24週終了時のロピニロール塩酸塩徐放錠の平均用量は18.8mg/日である。投与量の漸増は.症状コントロールのレベル.計画的なレボドパの減量および/または忍容性に基づいて行われます。ロピニロール塩酸塩徐放錠の1日最大許容用量は24mg/日である。
主要評価項目は.24週目の起床時総休業時間のベースラインからの変化量の平均値です。 24週目における総覚醒時間「オフタイム」の平均短縮は.ロピニロール塩酸塩徐放群では約2時間.プラセボ群では約1時間であった。ロピニロール塩酸塩徐放群とプラセボ群の合計覚醒オフ時間の補正平均値は-1.7時間であり.統計学的に有意であった（ANCOVA, p<0.0001）．本エンドポイントにおけるロピニロール塩酸塩徐放錠のプラセボに対する統計学的優越性を示す結果については.下表をご参照ください。
表 24週目の総目覚め「オフ」時間のベースラインからの変化
ロピニロール塩酸塩徐放錠（n=201）とプラセボ（n=190）のベースラインの平均オフ時間（時間） 7.07.0 ベースラインからのオフ時間の平均変化（時間） -2.1 -0.4 ロピニロール塩酸塩徐放錠の群間差.すなわち総オフ時間の短縮は.主にジスキネジアのない場合の総オン時間（時間）の増加によるものであった。アテキシがない場合.総非稼働時間（時間）の減少は.主に総稼働時間（時間）の増加と関連していた。レボドパの投与量は.ロピニロール塩酸塩徐放錠投与群では平均278mg/日（34％）減少したのに対し.プラセボ投与群では平均164mg/日（21％）減少しました。レボドパの投与量を減量した患者のうち.ロピニロール塩酸塩徐放錠投与群では93％が減量を維持したのに対し.プラセボ投与群では72％でした（p<0.001）。
[薬理学と毒性学］。
薬理効果
Ropiniroleは.in vitroで高い相対特異性を有する非エルゴトリン構造のドーパミン受容体作動薬であり.D2およびD3ドーパミン受容体サブタイプに対して完全な固有活性を持ち.D2またはD4受容体サブタイプよりもD3受容体サブタイプに高い結合親和性を有しています。
Ropiniroleは.in vitroではオピオイド受容体に対して中程度の親和性を有しています。ロピニロールおよびその代謝物は.in vitroにおいて.ドーパミン受容体D1.5-HT1.5-HT2.ベンゾジアゼピン.GABA.ムスカリン.α1-.α2-およびβ-アドレナリン受容体に対して無視できるほどの親和性を有しています。
ropiniroleのパーキンソン病治療における正確な作用機序は不明ですが.脳尾状核のシナプス後ドパミンD2受容体に対する刺激作用によるものと考えられています。この結論は.ropiniroleが運動機能を改善することを示す.様々なパーキンソン病動物モデルでの研究によって支持されています。特に.ropiniroleは霊長類の神経毒である1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine（MPTP）による黒質ドーパミン神経経路の障害による運動障害を軽減させることができます。パーキンソン病におけるD3受容体結合の関連性は不明である。
毒性試験
遺伝毒性
ロピニロールは.Ames試験.ヒトリンパ球染色体異常試験.マウスリンパ腫細胞（L1578Y細胞）試験.マウス小核試験において変異原性および染色体破壊活性は認められませんでした。
生殖毒性
ロピニロールを交配前.交配中及び妊娠期間中に雌ラットに投与すると.20 mg/kg/日（mg/m2でヒトの最大推奨用量MRHD（24 mg/日）の8倍に相当）以上の用量で着床が阻害された。この効果は.ロピニロールの低ラクチノゲン作用によるものと考えられています。ヒトの場合.女性の受精に重要な役割を果たすのは.ラクトゲンではなく絨毛性ゴナドトロピンである。妊娠初期のプロラクチン依存性期（妊娠0～8日目）に低用量（5 mg/kg）のロピニロールを投与したラットでは.100 mg/kg/日（mg/m2でMRHDの40倍）までの用量で.ロピニロールは雌の生殖能力に影響を与えませんでした。 125 mg/kg/day（mg/m2でMRHDの50倍）までの用量では.雄ラットにおいてロピニロールの生殖能力への影響は見られなかった。
動物生殖毒性試験において.ropiniroleは催奇形性を含む胚・胎児発生への悪影響が示された。胎児器官形成期にMRHD用量の24.36.60倍のロピニロールを投与した妊娠ラットでは.胎児体重の減少.胎児死亡率の増加.足指の奇形が発生しました。胎児器官形成期にMRHDの8倍量のロピニロールと臨床的に適切な用量のレボドパを併用した妊娠ウサギでは.胎児奇形（主に足指欠損）の発生率と重症度がレボドパ単独の場合より高かった。ラットの周産期毒性試験において.親世代にMRHDの4倍を投与した場合.授乳期の子供の成長・発達障害と雌の子供の神経発達の変化が観察された。
発がん性
CD-1マウスに5，15及び50 mg/kg/day，SDラットに1.5，15及び50 mg/kg/day（単位：mg/m2，最高用量はそれぞれMRHDの10及び20倍に相当）の用量で2年間のがん原性試験が実施された．雄ラットでは.すべての試薬用量.すなわち1.5 mg/kg以上（mg/m2で.MRHDの0.6倍に相当）で.精巣間葉系細胞腺腫の有意な増加が認められた。ラットにおける精巣間葉系細胞の過形成および腺腫形成に関与する内分泌機構はヒトには関係ないため.上記の動物実験結果はヒトに対してあまり示唆的なものではありません。
雌マウスに50 mg/kg/day（mg/m2でMRHDの10倍）の投与で良性子宮内膜ポリープが増加した。
[薬物動態］。
吸収：即時放出型ロピニロールの臨床試験において.放射性同位元素標識量の88％以上が尿中に回収され.絶対的バイオアベイラビリティは36％から57％であり.約50％の初回通過効果が生じたことが示された。
ロピニロールは24 mg/日（8 mgの即時放出錠を1日3回）の用量範囲において線形動態を示した。本剤2～12 mgを経口投与した場合.ロピニロールの全身曝露量はほぼ用量比例的に増加した。経口投与の場合.投与後4日以内に定常濃度に達することが期待される。
本剤の相対的バイオアベイラビリティは.即時放出錠剤と比較して約100％である。パーキンソン病患者を対象としたロピニロール8mgの反復投与試験において.ロピニロールとロピニロール即時放出錠の用量規格化AUC（0-24）及びCminは同程度であった。用量規格化されたCmaxは.即時放出型製剤に比べて平均12％低く.ピーク濃度までの時間の中央値は6～10時間であった。単回投与試験において.健康な被験者が本剤を食事（高脂肪食）とともに摂取した場合.空腹時に比べてAUCが約30％.Cmaxが約44％増加した。パーキンソン病患者を対象とした反復投与試験において.食事（高脂肪食）により空腹時投与と比較してAUCが20％.Cmaxが44％増加し.Tmaxは3時間延長した（延長の中央値は0.5）。
分布：ロピニロールはヒトでは広く分布し.見かけの分布容積は 7.5 L/kg（CV=32%）である。このうち10-40%は血漿タンパク質と結合しており.その血漿比率は1:1である。
代謝：ロピニロールの大部分は肝臓で代謝されます。主な代謝経路はN-脱プロピル化と水酸化であり.脱プロピル化代謝物と水酸化代謝物が生成される。N-脱プロピル化代謝物はカルバモイルグルコシノレート.カルボン酸.脱プロピル化水酸化代謝物に変換される。ロピニロールの水酸基代謝物は速やかにグルクロン酸抱合されます。
In vitro試験において.ロピニロールの代謝に関与する主なチトクロームP450アイソザイムはCYP1A2であり.喫煙やオメプラゾールによって誘導されることが知られており.フルボキサミン.メキシレート.シプロフロキサシンやノルフロキサシンなどの旧世代のフルオロキノロンによって阻害されることが確認されています。
排泄：ロピニロールの経口クリアランスは 47 L/hr（CV=45%）で.排泄半減期は約 6 時間である。経口投与量の10％未満がプロドラッグとして尿中に排泄される。尿中に検出される主な代謝物はN-despropyl ropinirole（40%）.次いでカルボン酸代謝物（10%）.水酸化物代謝物であるグルコシノレート（10%）です。
薬物相互作用
シプロフロキサシン：即時型ロピニロール（2 mg 1日3回）とシプロフロキサシン（500 mg 1日2回）（CYP1A2阻害剤）の併用により.ロピニロールのAUCが平均84％.Cmaxが60％増加した（n = 12患者）。
ジゴキシン：10名の患者において.即時型ロピニロール（2mg 1日3回）とジゴキシン（0.125～0.25mg 1日1回）の併用は.ジゴキシンの定常状態の薬物動態を変化させなかった。
テオフィリン：パーキンソン病患者12名にテオフィリン（300mg 1日2回.CYP1A2基質）を使用したところ.ロピニロールの即時型製剤（2mg 1日3回）の定常状態の薬物動態に変化は認められませんでした。パーキンソン病患者12名において.即発型ロピニロール（2 mg 1日3回投与）はテオフィリン（5 mg/kg静注）の薬物動態を変化させなかった。
レボドパ：即時型ロピニロール（2 mg 1日3回）とカルビドパ＋レボドパ（キシラジン 10/100 mg 1日2回）の併用はロピニロールの定常薬物動態に影響を与えなかった（n = 28患者）。即時放出型ロピニロール2 mgを1日3回経口投与したところ.レボドパの定常状態のCmaxの平均値は20％増加したが.AUCには影響がなかった（n = 23）。
エストロゲン：母集団薬物動態解析の結果.エストロゲンの高用量（通常.ホルモン補充療法［HRT］に伴う）により.ロピニロールの経口クリアランスが約35％減少することが示されました。
一般的に使用されている薬剤：母集団分析により.スレギリン.アマンタジン.三環系抗うつ薬.ベンゾジアゼピン.イブプロフェン.チアジド系利尿薬.抗ヒスタミン薬.抗コリン薬などの一般的に使用されている薬剤は.ロピニロールの経口クリアランスに影響を与えないことが確認されています。
母集団のサブグループ。
低用量から投与を開始し.臨床的な忍容性に基づいて最適な効果を得るために徐々に漸増するため.性別.体重.年齢による初期用量の調節は必要ない。
年齢：65歳以上の患者さんの経口クリアランスは.若い患者さんに比べて約15％減少します。ロピニロールの投与量は臨床効果に基づいて個別に漸増されるため.高齢の患者（65歳以上）では投与量の調節は必要ありません。
性別：女性患者および男性患者の経口クリアランス率はほぼ同じであった。
民族性：民族性がロピニロールの薬物動態に及ぼす影響は評価されていない。
腎障害：母集団薬物動態解析に基づき.中等度の腎障害患者（クレアチニンクリアランス30～50mL/min）と年齢をマッチさせたクレアチニンクリアランス50mL/min以上の集団との間でロピニロールの薬物動態に差はありませんでした。したがって.中等度の腎障害のある患者には投与量の調節は必要ありません。ロピニロールは重篤な腎障害を有する患者での試験は行われていない。
血液透析がロピニロールのクリアランスに及ぼす影響は不明ですが.ロピニロールの見かけの分布容積が比較的大きい（7.5L/kg）ため.血液透析によるロピニロールの著しいクリアランスは期待されません。
肝障害：肝障害のある患者におけるロピニロールの薬物動態は検討されていない。
その他の疾患：母集団薬物動態解析では.高血圧.うつ病.骨粗鬆症／関節炎.不眠症などの併存疾患を有する患者さんでは.パーキンソン病のみの患者さんと比較して.ロピニロールの経口クリアランスに変化はありませんでした。
保存方法】25℃以下の乾燥した場所に保存してください。
パッケージ】アルミ樹脂パッケージ.28錠/箱
使用期限】2mg：24ヶ月.4mg：36ヶ月.8mg：36ヶ月。
実行基準】です。
認証番号】認証番号
製造会社】.
会社名：GLAXO WELLCOME, S.A.
生産拠点住所：Avda.de EXTREMADURA,no 3 09400-ARANDA DE DUERO(BURGOS) SPAIN
中国オフィス：〒200001 上海市西蔵中路168号首都圏本部ビル6階
Tel: (86 21) 23019800 Fax: (86 21) 23019801
GSKサービスホットライン：800-820-3383/400-183-3383