二次性副甲状腺機能亢進症骨疾患は.腎性骨異栄養症の代表的なタイプである。 慢性腎不全（CRF）の透析患者さんにおいて.QOL（生活の質）やその予後を左右する重要な原因の一つとなっています。 その病態.診断.治療の研究にますます注目が集まっています。 以下.それぞれについてレビューしていきます。 1.病態 末期腎不全の患者さんでは.腎臓の外分泌機能と内分泌機能がともに低下しています。 前者はリンの腎排泄障害によりリンの滞留を.後者は腎の1α-水酸化酵素合成の低下により1,25（OH）2D3の欠乏を示すものである。 この2つが二次性副甲状腺機能亢進症（SHPT）の根本的な原因であると考えられています。 しかし.全層副甲状腺ホルモン（iPTH）は慢性腎不全の患者さんでは広い範囲で変動し.さまざまなタイプの骨疾患として病理学的に現れます。 そして.SHPT骨疾患として.さらに他の要因が重要な役割を担っています。 iPTHのカルシウム調節点の上方シフト.iPTHに対する骨の抵抗性.末梢組織におけるiPTHの代謝異常などである。 いくつかの要因が絡み合い.相互に影響し合いながら.SHPTの骨疾患である線維異形成の発症に至るのです。 2.診断 臨床的には.SHPTオステオパシーを併発した維持透析患者は.骨痛.近位筋の衰弱.そう痒症.異所性石灰化.骨折のリスク上昇を呈することがあります。 生化学的パラメータとしては.血中カルシウム濃度の低下または正常.血中リン濃度の上昇.血中iPTH値の上昇などがあります。 骨生検は.SHPT骨疾患の診断において最も重要なツールの一つです。 組織形態学的に.オステオイド表面の増加.骨芽細胞および破骨細胞の数と表面の増加.骨形成率および骨ミネラル化率の増加.0.5％以上の末梢海綿体線維化などの徴候を示す。 近年.骨組織の形態変化をよりよく反映できる.より感度・特異度の高い非侵襲的な検査を選択しようと.血液や尿の生化学指標等と骨組織形態学との相関を調べる研究が多く行われています。 血中iPTH.オステオカルシン（BGP）.骨特異的アルカリフォスファターゼ（BAP）が骨代謝の良い指標になることが研究で明らかにされています。 生物学的活性iPTHは.副甲状腺から直接血液中に分泌・放出されるiPTHのレベルを反映し.肝臓や腎臓の代謝の影響を受けないため.血清中の特定のPTHの断片（中距離PTH.C末端PTHなど）の測定よりも感度と特異性に優れています。 iPTHは.骨形成指標（骨質表面.骨芽細胞表面・数.骨形成率.骨ミネラル化率）末梢海綿線維面積.網状骨質量と線形正の相関があり.骨吸収指標（破骨細胞数・表面など）と曲線的な相関があるという研究結果もあります。 また.尿毒症患者において.iPTHの骨吸収促進効果は500ng/Lでピークとなり.骨形成促進効果は無限大と思われることを発見した著者もいます。 したがって.iPTHが持続的に高い値.特に500ng/Lを超えると.骨形成を促進する役割がより顕著になる。 さらに.線維芽細胞の増殖も促進し.線維異形成の発生につながる。 BGPは骨芽細胞から分泌され.骨形成.骨吸収の両指標にある程度相関するが.骨形成指標との相関の方が高い。 50年以上前から.血中アルカリフォスファターゼ（ALP）は骨代謝の指標として用いられてきたが.小腸.肝臓・胆道系.腎臓.白血球.骨芽細胞など.体のさまざまな組織や臓器に存在する多くのアイソザイムがあり.血清総ALP値は骨代謝の指標としては正確性に欠けるものである。 このため.血清ALP総量は骨代謝を正確に反映するものではありません。 近年.骨特異的なALP-BAPが分離・精製され.BAP特異的な抗体も作製され.BAPの測定が可能になった。 したがって.血清中のBAPを測定することにより.他の要因による干渉を排除し.骨代謝の変化とより一致させることができます。 現在では.骨組織のI型コラーゲンの特異的な構造を利用して.これを骨代謝に反映させながら.I型コラーゲン代謝を反映する生化学的指標が多数生み出されている。 ピリジノール（PYD）とデオキシピリジノール（DPD）は.成熟したI型コラーゲンの架橋剤で.骨吸収によるコラーゲン分解時に血中に放出され.代謝されず尿中に排泄され.尿中の濃度は食事の影響を受けません。 したがって.尿中のPYDとDPDは.骨吸収の良い指標となる。 しかし.慢性腎不全患者における尿中PYDおよびDPDの変化.および骨組織形態学との相関については.さらなる研究が必要である。 プレコラーゲンタイプIカルボキシプレペプチド（PICP）やI型コラーゲンヒドロキシル制御ペプチド（ICTP）も骨代謝研究に用いられることが多くなった。PICPは.I型プレコラーゲンのペプチド鎖がプレコラーゲンカルボキシルプロテアースの作用でトリミングされて.I型コラーゲン分子が形成されて得られるものである。 ictpはI型コラーゲンの代謝産物で.骨吸収を反映する。 いくつかの研究では.PICPは骨組織形態学における骨形成指標と相関し.ICTPは骨組織形態学における骨吸収指標と相関することが示されている。 結論として.SHPT骨疾患を正確に診断できる単一の生化学的指標は存在しないが.複数の生化学的指標を併用することで診断の精度を向上させることができると考えられる。 その他の診断方法としては.単純X線.二重エネルギーX線吸収法（DEXA）.副甲状腺超音波検査などがあります。 指の骨の皮質内骨吸収のX線的徴候が骨軟骨症とSHPT骨疾患の鑑別に役立つことを発見し.皮質内骨吸収の程度の違いとiPTH値との相関を見出した著者もいます。 DEXA法では.頭蓋骨の局所骨密度とiPTH値の間に負の相関があることがわかった。X線は.ある種の骨疾患に対してある程度の診断的価値があるが.感度は低い。超音波検査による副甲状腺の肥大はSHPTの診断に役立つが.診断を下すには病歴.症状.臨床生化学指標との組み合わせが必要である。 3.治療 SHPT骨疾患の病態を鑑み.治療対策としては.①リンの摂取制限.リン結合剤の使用? リンの摂取量は600〜1000mg/dでほぼコントロールされており.リン結合剤には炭酸カルシウムや酢酸カルシウムが多く.特に酢酸カルシウムはリンの結合効率が高く.カルシウムの吸収率が低いという特徴があります。 腎不全初期の患者において.リンの摂取量をコントロールすると.血中遊離カルシウム濃度が上昇し.PTHのカルシウム調節能が改善し.活性型VitD3合成が増加し（高リンによるα-水酸化酵素阻害剤の放出と関連）.血中iPTH値が減少する.腎不全が進行した患者では.リンの摂取を制限しても活性型VitD3値は増加しないが血中iPTH値も減少するという研究報告がなされています。 進行した腎不全の患者では.リンの摂取制限は活性型VitD3値を増加させないが.iPTHも減少させることから.リンはカルシウムや活性型VitD3とは独立してPTHに直接作用している可能性が示唆された。 また.リン濃度が高いとVitD3の副甲状腺への作用が阻害されることもわかっています。 したがって.活性型VitD3による処理前にリンを積極的にコントロールすることで.処理効果を高めることができます。 (2) 活性型VitD3およびその代謝物の応用 CRF患者では.血清活性型VitD3濃度が正常より低いか.正常範囲にあっても尿毒症患者のニーズを満たしていない.すなわち後天性VitD3抵抗性が存在する。 活性型VitD3は.腸管でのカルシウム吸収を促進し.血中カルシウムを増加させ.間接的にPTH分泌を抑制する役割に加え.副甲状腺に対して.①プロPTHプロ遺伝子転写を減少させ.プロPTHプロmRNAレベルを減少させて.PTH分泌を抑制する. ②副甲状腺細胞における細胞内カルシウム濃度を増加させる. ③副甲状腺細胞増殖を抑制する.という直接作用を持っているという現在の研究結果が示されています。 慢性腎不全はSHPTを引き起こし.副甲状腺はびまん性または結節性の過形成を示すことがある。 副甲状腺の1,25(OH)2D3受容体の数の減少.または副甲状腺の1,25(OH)2D3に対する感受性の減少。 iPTH分泌の十分な抑制には.超生理学的量の1,25(OH)2D3が必要です。活性型VitD3の投与は.骨の病的変化を逆転または軽減し.患者の症状を改善させます。 中等度から重度のSHPT骨疾患の患者の一部では.従来の活性型VitD3の経口投与で必要なピーク1,25(OH)2D3濃度を得ることが難しく.特に炭酸カルシウムなどのリン結合剤と併用すると.患者は高カルシウム血症を起こしやすくなります。ピーク1,25(OH)2D3濃度はSHPT骨疾患の制御において重要な決定因子となっています。 治療効果を高め.副作用を軽減するために.多くの著者が静脈内または経口でのショック療法を提唱しています。 1,25(OH)2D3の静脈内投与は.消化管で代謝されず.直接周辺組織に分布するため.高カルシウム血症の発生率が低く.高い生物効果.すなわちiPTHの最大抑制が得られる。 アルファD3および1,25(OH)2D3の衝撃経口投与.特に睡眠前の腸内カルシウム負荷が最も低い夜間に投与すると.高カルシウム血症が少なく.iPTH抑制を達成することも可能だ。 また.SHPT骨病変における1,25(OH)2D3の経口投与と静脈内投与のショック効果を比較した著者もおり.投与後6時間および24時間では.静脈内投与の方が経口投与より高濃度であることが判明した。 また.iPTHと骨特異的ALP（BAP）が減少し始めるまでの時間が短く.減少幅が大きいという結果も得られました。 また.骨生検では.1,25(OH)2Dの静脈内投与38ヶ月後に.骨組織形態学的に骨芽細胞表面および数の減少.骨浸食表面の減少.骨形成率および骨ミネラル化率の減少が確認された。 一方.経口投与では.骨組織形態に大きな変化は見られなかった。 1,25(OH)2D3の塗布による骨組織の形態変化は.iPTHの抑制効果によるものであり.1,25(OH)2D3は骨に対して直接的に作用するとの仮説が立てられています。 動物実験では.1,25(OH)2D3は.骨芽細胞の増殖を直接阻害し.コラーゲン合成速度と骨ミネラル化速度を低下させることが示されている。Llach [12] は.治療前のiPTH値を参照して1,25(OH)2D3の投与量を適用すべきとしたが.他の著者は治療前のiPTH値は患者の治療反応に関係しないことを示唆している。 結論として.1,25(OH)2D3の投与量と投与期間の適用を引き続き検討する価値があると思われます。 現在使用されているVitD3誘導体には.α-D3.1,25(OH)2D2.2β-1,25(OH)2D3（ED71）.22-オキサ1,25(OH)2D3（OCT）.24,25（OH）2D3があり.さらにα-D2.1,25（OH）2Dのほかにα-D3誘導体もあります。 α-D2は高カルシウム血症を伴わずに骨芽細胞活性を刺激すること.ED71は骨形成を増加させ.骨吸収を抑え.骨密度を増加させること.OCTは腸内カルシウム輸送にほとんど影響を与えず.主に副甲状腺細胞に蓄積し.副甲状腺細胞の増殖を阻害することによりPTH分泌を減少させること.24,25（OH）2D3が血漿カルシウム値に依存せず直接PTHを阻害することが研究で明らかにされている。 骨への影響 治療効果を最大化するためには.患者さんの状態に応じて.様々な活性型VitD3およびその誘導体の異なる効果に適した薬剤や組み合わせを選択することが重要です。 いずれの治療法を用いる場合でも.治療期間中は血中カルシウム.リン.PTH.BGP.BAPの変化を注意深く観察し.副作用の発生を回避または軽減するために適時に薬剤投与量を調節する必要があります。 (3) 副甲状腺亜全摘術.副甲状腺全摘術＋自家移植 近年.1,25(OH)2D3の静注・経口ショック療法により.中・重度のSHPT骨症に対する治療効果が大幅に向上し.手術を行う必要性が非常に低くなっています。 しかし.内服や点滴で改善できない副甲状腺機能亢進症や.内服中に発症する難治性の高カルシウム血症は.やはり手術の適応となります。 特にアルミニウム中毒性骨疾患を除いて.SHPT骨疾患の診断を明確にするために.手術前の骨生検が望まれます。 これを怠ると.手術後に骨の病気が悪化することがあります。 SHPT骨疾患の診断と治療にはかなりの進歩が見られますが.診断の正しさを高め.治療の効果を上げるためには.新しい薬剤や診断・治療ツールの開発など.より踏み込んだ研究が必要とされています。