消化管間質腫瘍（GIST）は.固形がんの分子標的治療の典型的なモデルとなったため.10年ほど前から脚光を浴びている疾患である。 この10年間.GISTにおける分子標的薬イマチニブメシレートの画期的な成功により.GISTの診断が標準化され.その病態が集中的に研究され.中国や海外で多くの多施設共同臨床試験が完了または進行中である。 2010年7月現在.Pubmedで「Gastrointestinal stromal tumor」を検索すると4,500以上の論文がヒットし.GISTは消化管腫瘍および固形癌全般の分野で最もホットな研究テーマの一つであることは間違いありません。 分子メカニズム研究の進展に伴い.GISTの治療は単純な外科的切除から.分子標的のスクリーニングと治療.外科的切除のマルチモダリティ.アジュバント療法.ネオアジュバント療法など包括的かつ個別化した治療へと発展しています。 本稿では.GISTの標準治療に関する現在のコンセンサスと新たな展開について紹介する。 1.GIST治療における多職種連携の応用 臨床専門分野の細分化が進み.サブスペシャリティが形成されたことにより.各分野の境界はますます曖昧になり.そのため各分野間のコミュニケーションと連携がますます重要となってきています。 診断と治療のための集学的チーム（MDT）モデルが登場したのです。 MDTモデルは.乳がん.大腸がん.胃がんなどの疾患で広く活用され.成功を収めています。 その結果.様々な臨床実践ガイドラインにおいて.MDTは臨床プロセスの重要な一部となっています。 NCCN GISTガイドライン2011年版では.すべてのGIST患者が治療を受ける前にGISTの治療を専門とするMDTチームによる評価を受ける必要があると明記されています。 GISTの治療戦略の性質上.GISTの集学的チームには通常.消化器外科医.消化器内視鏡医.病理医.診断放射線医.基礎腫瘍学研究者.一般内科医.看護師.ソーシャルワーカーなどが含まれます。 MDTモデルの最も重要な形態は.定期的に開催されるMDTミーティングであり.診断の明確化.治療プロセスの確立.臨床決定の確立.決定結果の評価とフィードバックの取得という基本タスクが完了する定期的な多職種協議の場である。 GISTの治療において.外科的治療は依然として最も重要であるため.集学的チームは一般的に外科専門医が主導する必要があります。 GISTの治療におけるMDTの適用は.術前MDTと術後MDTに大別される。 術前MDTの役割は.（1）術前の診断を比較的明確にする.（2）手術適応のない症例を除外する.（3）手術の切除能を評価し手術オプションを開発する.（4）併存症や手術リスクの評価.（5）一部の進行例におけるneoadjuvant therapyの適応の検討.などである。 術後MDTの役割は以下の通りです。 術後MDTの役割は.（1）術後のGISTのリスク評価.（2）適切な補助療法の適応の特定.（3）術後の治療と経過観察の標準化評価の実施.である。 筆者の経験では.GIST患者が最適な治療を受けるためには.MDTモデルが基本である。 2009年にGIST診断・管理のためのMDTチームが設立されて以来.当ユニットはGISTの術前診断を大幅に改善し.手術方法を標準化し.信頼性と臨床的な親和性の高い術後追跡治療システムを確立して.できる限り個別最適化治療を行っており.多くの人々を惹きつけている。 GISTの患者さんが増えています。 すべての医療機関がMDTモデルを確立・改善し.臨床診断・治療においてコンセンサス臨床実践ガイドラインに従い.多職種の専門家が共同で議論しながら治療・経過観察計画を決定し.患者さんの状態に適した最善の治療を受け.生存期間の延長とQOLの向上を目指すことが推奨されます。 2.GIST治療におけるジェノタイピングの意義 1998年.廣田はGISTにC-kit遺伝子の機能獲得性変異が多いことを発見し.GIST研究において重要なマイルストーンの発見となった。 それ以来.GISTとC-kit遺伝子.そしてその後に発見されたPDGFRα遺伝子との関係については.多くの研究がなされてきました。 GISTでよく知られている変異遺伝子座は.C-kit遺伝子のエクソン9.11.13.17.PDGFRα遺伝子のエクソン12.14.18である。 GISTの遺伝子型を決定する意義は.（1）診断困難例（例：形態観察でGISTの疑いが強いが.免疫組織化学でCD117とDOG-1が陰性）の診断に役立つ.（2）標的薬剤治療の効果を予測することができる.です。 C-kit遺伝子のエクソン11の変異はイマチニブに最も感受性が高く.次いでエクソン9.エクソン13と17のイマチニブ治療に対する感受性はよく分かっていない。 PDGFRαの変異とイマチニブの効能の関係についてのデータは少ないが.in vitroの研究では.エクソン12と14の変異はイマチニブに感受性であり.エクソン18の変異.特にD842V型はイマチニブに耐性であることが示されている。 例えば.筆者がかつて入院した胃巨大GISTの症例では.術後の遺伝子型がPDGFRA D842Vと判明し.イマチニブに一次耐性を示したため.術後の補助療法は行わず.長期間のフォローアップ以降も再発は見られておらず.不適切な治療がもたらす資源の浪費や患者の経済負担・QOLへの影響を避けることができる.（3）GISTの生体挙動を予測できる可能性がある.など。 異なる遺伝子座の変異がGISTの生物学的挙動と関連しているかどうかは依然として議論の余地があり.現在.予後に影響を与えるのは変異部位ではなく原発腫瘍の部位であると考えられています（例えば.C-kitエクソン9変異は小腸GISTに多く発生するため予後不良であるのに対し.PDGFRα変異は胃GISTによく見られるため予後は比較的良好です）。 しかし.最近の研究で.C-kit遺伝子のエクソン11に挿入/欠失変異を有する胃GISTの予後は不良であることが明らかにされました。 このような理由から.NCCNガイドラインでは.標的治療の効果予測における遺伝子型決定の役割を確認し.GISTの診断と治療に関する中国のコンセンサスでも.診断困難例や標的治療薬で治療する例については.適格な検査施設で遺伝子検査を行うべきとされています。 3.切除可能な原発性GISTに対する外科的治療 3.1 手術の適応 直径50px未満の限局性胃GISTの場合.経過観察か外科的切除かの判断は.超音波内視鏡の提示に基づいて行う。不整脈.嚢胞性変化.潰瘍化.強いエコー源性.不均一性により.高リスクであり外科切除を検討する必要があることがわかる。 長所と短所を十分に説明し.患者さんの理解を得る必要があります。 GISTの残りの部分については.大きさに関係なく.外科的切除の安全性が保証されるのであれば.原則として手術を優先すべきです。 特に直腸GISTは腫瘍が大きくなると治療が難しくなるため.外科的な治療が必要です。 外科的切除のリスクは限定的だが高い.臓器機能が重要な可能性がある.または切除可能性が危機的状態にあるGISTに対しては.まず生検で病理的証拠を得てからイマチニブ治療を行い.腫瘍が最大奏効に達した後に外科手術を行うべきである。 GISTの手術はR0切除が目標ですが.手術中の腫瘍の破裂は腹腔内播種や術後再発につながるため.避けることが重要です。 隣接臓器に癒着しているGISTの場合.完全ブロック切除による臓器合併切除が必要です。 GISTの外科的切除範囲は.腫瘍の部位によって決定する必要があり.切除断端の陰性化を重視するため.胃GISTでは胃の部分切除または楔状切除.小腸GISTではセグメント切除がしばしば行われます。 しかし.噴門部や幽門部付近のGISTでは.消化管の閉鎖性を確保するために.しばしば半消化管切除術が必要となります。 十二指腸・直腸のGISTには特異性があり.局所切除＋腸壁修復.十二指腸分割切除.胃大切開.膵頭十二指腸切除などケースバイケースで検討する必要があり.直腸GISTは経肛門切除.経腹前切除.腹腔鏡併用切除が可能である。 しかし.膵頭十二指腸切除術や腹部会陰部複合手術は.患者のQOLを高めるためにできるだけ避けるべきであり.術前にイマチニブを塗布して腫瘍を縮小させることで実現できるかもしれません。 GISTの治療における腹腔鏡手術の使用は.腫瘍のない手術と安全性に主眼が置かれ.常に論争の的となっています。 GIST腫瘍は脆く.包絡線がないため.手術中に破裂しやすく.これまでのガイドラインでは腹腔鏡手術は推奨されていませんでした。 しかし.腹腔鏡手術の成熟とGISTに対する腹腔鏡治療の成功により.腫瘍の大きさはもはや腹腔鏡手術の絶対的な禁忌ではなくなりました。 NCCNガイドラインの最新版では.適切な部位（肛門または大弯の胃.空腸など）のGISTについては.腹腔鏡手術の経験が豊富な医師による手術が可能であるとしています。 筆者の経験では.上記の部位の直径125px以下のGISTに対しては腹腔鏡手術は安全であり.実行可能である。 直径125px以上のGISTは.手術の選択肢として慎重に検討すべきであり.前向き臨床研究の対象とし.手探りの腹腔鏡の助けを借りて達成することが可能である。 胃GISTに対する内視鏡手術はまだ模索の段階であり.GISTの多くは胃の固有筋層から発生するため.内視鏡治療では切除が不十分になり根治性に影響する可能性があります。 術後の胃漏れの発生が問題になることがあります。 近年.GISTの治療には腹腔鏡や腹腔鏡下協同手術（LECS）が用いられており.正確な位置確認や穿孔の適時管理が可能なだけでなく.腫瘍の完全切除や切除後の出血.密閉性の観察が可能である。 LECSを実施できるセンターで実施し.普及させることは.合併症を回避し.安全性と有効性を高めることができるので.意義があると思います。 4.再発転移性GISTの治療法 大多数の再発転移性GISTに対して.標的薬物療法が望ましい治療方法です。 第一選択薬はイマチニブで.第二選択薬はスニチニブです。 標的治療を受けている再発・転移性GIST患者の予後を手術で改善できるかどうかは.前向きな対照臨床試験を待たねば結論は出ない。 再発・転移性GISTは.MDTの議論の結果.重大な手術リスクなしにすべての病変を完全に切除できることが明らかであれば.外科的切除後に標的治療で治療することが可能である。 残りの再発・転移性GISTに対しては.原則としてイマチニブを選択し.治療過程で寛解に至った場合.切除可能であれば外科的切除を検討し.全体寛解期に出現した局所進行病変も外科的に切除することにより.腫瘍負荷軽減と生活改善治療の効果を得ることができます。 5.GISTに対するネオアジュバント療法 ネオアジュバント療法の概念は.1982年にFreiによって初めて紹介され.当初は頭頸部癌や乳癌などの固形癌を中心に.それまでの化学療法のタイミングを合わせるという伝統的な方法を更新するものでした。 それ以来.ネオアジュバント療法は進行性胃癌など他の腫瘍でも使われることが多くなっています。 転移再発および切除不能なGISTの治療におけるイマチニブの奇跡的な有効性により.腫瘍の完全切除が不可能な場合や切除のリスクが大きいGISTに対するイマチニブによる術前ネオアジュバント治療が.現在.新しいホットトピックとして研究されるようになってきています。 他の固形がんに対するネオアジュバント療法と同様に.GISTに対するネオアジュバント療法の目的は.腫瘍の臨床病期とグレードを下げること.手術のリスクを低減し重要臓器機能を最大限に保存すること.外科的切除または根治切除の機会を増やすこと.手術部位以外の不顕性転移を殺すこと.医学的由来の腫瘍の広がりを防ぐこと.急速に進行する腫瘍や薬剤不応性の腫瘍に対して不要な手術を行わないこと.腫瘍に薬剤への反応が見られるようになることを目的としています。 また.術後の薬剤選択の基礎となるin vivoでの薬剤感受性情報を得ることも重要である。 現在のNCCNガイドラインでは.局所進行性または切除可能なGIST.外科的切除の限界にあるGIST.外科的合併症の可能性が高いGISTに対してイマチニブによるネオアジュバント療法（最新版は術前療法という）を推奨し.ESMOガイドラインではR0で切除できないGIST.外科的に隣接臓器を傷つける可能性の高いGIST.術者が判断してネオアジュバント療法で治療できるGISTにネオアジュバント療法を推奨しています。 ESMOガイドラインでは.R0で切除できないGIST.隣接臓器を手術で損傷する可能性が高いGIST.ネオアジュバント療法により外科医の判断で手術の安全マージンが増加するGISTに対してネオアジュバント療法を推奨している。 ネオアジュバント療法の期間は治療に対する反応によって決まり.治療が最大の効果をあげ.腫瘍が進行していない場合に選択すべきと一般に言われている。 ネオアジュバント療法の期間は.NCCNでは3～6カ月.ESMOでは6～12カ月が推奨されていますが.国内のエキスパートコンセンサスでは.原発切除性GISTのネオアジュバント療法は6カ月以内.再発転移性・原発切除不能GISTは6～12カ月を推奨しています。 6.GISTに対する補助療法 進行性の胃腸の間葉系腫瘍の治療でイマチニブが大きな成功を収め たことは.この薬のさらなる役割に対する研究者の確信を大きく深 めることになりました。 この試験で は. 75px 以上の非転移性 GIST 患者にイマチニブ 400mg/d を術後に 投与すると. プラセボ群と比較して 1 年生存率が有意に向上 （98% 対 83%）. このグループの患者にアジュバント療法が有用であるこ とが示されました。 米国FDAは2008年に.再発リスクの高いGIST患者における術後補助療法としてイマチニブを承認しています。 現在のNCCNガイドラインでは.高リスクのGIST患者において.イマチニブによる術後補助療法を少なくとも1年間行うことを推奨していますが.同剤の中止は疾患再発のリスクを高めること.最適な補助療法期間はまだ決定されていないことも記載されています。 中国の専門家のコンセンサスは.中リスクのGIST患者には術後1年間.高リスクの患者には少なくとも2年間.イマチニブを補助的に使用すべきであるというものである。 最近.欧州のオープン第III相臨床試験SSGXVIII/AIOのデータが発表されました。高リスクのGIST患者400人が登録され.1対1で2群にランダム化され.一方の群には400mg/日のイマチニブを1年間.もう一方の群には同じ治療を3年間行い.2群の無再発生存（PFS）と全生存（OS）を比較したものです。 OS）です。 2010年末までの追跡データを解析した結果.3年治療群は1年治療群に比べ.PFS（65.5%対47.9%）.OS（92%対81.7%）ともに有意に高いことが示されました。 結論として.3年レジメンは高リスクの患者に対する術後治療として使用できることが示唆された。 結論として.標準化された包括的な治療は.外科治療の最新の概念に沿ったものであり.本疾患の治療成績を向上させるための方法である。 GISTに関する研究が進み.経験が蓄積されれば.GISTの標準治療はさらに改善されるでしょう。