1970年代に低分子ヘパリン（LMWH）が発明されて以来.通常のヘパリンに比べ抗血栓作用に優れ.抗凝固作用が低いことから.臨床の抗凝固療法に広く用いられ.良好な成績を収めています。 しかし.非抗凝固療法におけるヘパリンの役割については.ほとんど知られていない。 本稿では.読者の参考のために.LMWHの非抗凝固薬としての役割に関する進歩の一部を紹介するにとどめた。 1.産科および妊娠における役割 月経周期が正常で.健康状態が良く.子宮腺筋症や子宮内膜症.良性子宮脱や子宮筋腫のない患者を選び.子宮内膜組織標本を採取し.プロゲステロンと17β-エストラジオールで子宮内膜間葉系細胞を培養するとともに.ヒトトロンビン.ヒトFXa.共通ヘパリン（UFH）や硫酸デクストランを加えた培養を行いました。 と4種類の市販LMWHをインキュベートし.3日目にインスリン様成長因子（IGF-I）をELISA法で測定し.12日目にリコンビナントヒトインスリン様成長因子結合タンパク質1（IGFBP-1）とプロラクチン（PRL）濃度を測定し.トロンビンとFXaはホルモン刺激のみと比べてIGF-I分泌を著しく増加すること.デキストラン硫酸は デキストランとヘパリンは.IGFBP-1を阻害する一方で.IGF-IとPRLを同様に刺激した。このことは.ヘパリンの子宮内膜間質細胞に対する効果は.その抗凝固作用とは無関係であること.LMWHがUFHよりわずかに低い効果を持つ以外はUFHが異なる市販LMWHと比べて同じ効果を持ち.ヘパリンによってIGF-I分泌は用量依存的に有益であり.興味深いことに.このような IGF-I の用量依存的な分泌は.ヘパリンの生理的用量を超えても一定であったことから.ヘパリンのヒト子宮内膜への作用は.相互作用分子による複合体形成による生理的効果ではなく.直接的な恩恵であることが示唆された。 Nobleらは.妊娠を伴う抗カルジオリピン抗体症候群（ASP）に対してLMWHで治療した女性25人と低用量アスピリンを含むUFHで治療した女性25人を別々の対照として調べたところ.流産率はLMWH群で14％.UFH群で20％となり.ASP妊娠の患者の流産防止にLMWHとUFHが同じ役割を持つことが示唆されました；古典補体系とホルモンの関係 古典補体チャネルは免疫系に関係するもので.LMWHとC1サブユニットC1qとの間に仲介作用があり.抗因子X活性が発症時に比べて4倍増加することが判明し.LMWHとC1qとの仲介作用は独立作用だけでなく.独立した抗炎症作用と流産防止作用を有することが示されました。 しかし.Berkerらは.2回連続で卵細胞質内精子注入と胚移植（ICSI-ET）に失敗した患者を.LMWHで治療し.解析可能な104例と対照群（解析可能な103例）の2群に分けました。 LMWHの投与は胚着床後12〜14日目に行われ.妊娠検査が陽性の場合は妊娠12週目まで.陰性の場合は中止された。 臨床妊娠率（CPR）.生児出生率（LBR）.凝固率.多胎率は.対照群33.9％.29.1％.21.1％.42.8％に対して.LMWH群34.6％.30.7％.22.6％.41.6％となり.両群間に有意差がないことが判明しました。 一方.3回以上の移植失敗（RIF）をした患者のCPR.LBR.配置率.多胎率は.LMWH群（n=48）と対照群（n=43）でそれぞれ35.4%.31.2%.21.1%.23.5%.27.9%となり.比率は高くなりましたが.統計学的に有意ではありませんでした。 この研究は.多発性RIF患者におけるLMWHの治療効果を否定するものである。 全員が重症の妊娠合併症と胎盤血管障害を有する72名の患者を対象に.実験群であるLMWH群32名.対照群である非LMWH群40名のレトロスペクティブコントロール研究を行ったところ.LMWH群の重症子癇前症.胎児成長制限（FGR）.20週以上の胎児死亡.胎盤剥離.全体の有害事象発生率は3.13%, 6.25% となりました。 対照群では.それぞれ20%.22.5%.2.5%.15%.60%であり.FGRと20週超の胎児死亡を除くすべての転帰で有意差がみられた。 これらの結果から.LMWHによる治療を受けた妊婦は.重症胎盤剥離および子癇前症のリスクを低減する効果があることが示唆されました。 子癇前症は.β-ガラクトシド結合S-ガラクトースレクチンファミリーの一員である胎盤タンパク質13（PP13）と関連しており.高等霊長類の胎盤組織では.絨毛絨毛の栄養膜層の多核合胞体栄養膜細胞でのみPP13が発現し.間膜空間と母体循環に放出されています。 PP13の血清濃度は.正常妊娠では妊娠初期から末期まで上昇するが.子癇前症を発症すると.発症時の第1期ではPP13は正常値を下回り.臨床症状の進行とともに.再び正常値を上回り.妊娠中期には交互に上昇する現象が見られる。 しかし.Grimpelらの研究結果では.LMWHとPP13の間に相関は認められなかった。 2.腫瘍および腫瘍の転移に対する効果 ヘパリン／低分子ヘパリンが癌細胞の肺転移に及ぼす影響について.29名の著者によって行われた38の実験のメタアナリシス38。実験は.ヒト.ウサギまたはマウスの乳がん.メラノーマ.結腸.肺.扁平上皮がんおよび骨肉腫の腫瘍細胞をマウスに注入し.24時間前に腫瘍細胞に異なる用量でUFH／LMWHを投与したもの。 その結果.55群38実験のうち6実験ではヘパリンはがん細胞の肺転移に影響を与えず.残りの42群32実験ではヘパリンが時間および用量依存的にがん細胞の肺転移を抑制することが示された。 さらなる研究により.ヘパリンの抗癌剤転移の生物学的メカニズムは.ヘパリナーゼの阻害.P-およびL-セレクチンによる細胞接着の阻害.血管増殖の阻害に関連していることが確認された。P-セレクチンは主にヘパラン硫酸およびヘパリン断片に大規模に結合するが.L-セレクチンにはより特殊な配列での認識が必要であると考えられる。ムチン様分子（シアリル-ルイスXモチーフ）に結合したシアリル基は.P-セレクチンと同様に.L-セレクチンの接着を阻害する。 ムチン様分子に結合したルイスXモチーフ）がセレクチン間で共有するリガンドと考えられるが.相互作用は非常に弱く.ヘパリン-セレクチン相互作用のメカニズムには.線状ではなくクラスター状のアニオン性パッチが関与することを示唆する結果であった。 定義されたオリゴ糖)。 さらに.LMWHはインテグリンα4β1（VLA-4）とVCAM-1の相互作用を妨害・阻害し.血小板インテグリンαIIbβ3を介したメラノーマ細胞-血小板相互作用を阻害し.トロンビン依存性タンパク質活性化受容体1（PAR1）活性を阻害し.さらに血小板と内皮細胞を阻害します。 P-セレクチンのリガンドであるCD24も腫瘍の転移に関与しており.LMWHはP-セレクチンとCD24の相互作用を阻害し.血小板の腫瘍細胞への接着を防止する。 同様に.LMWHの腫瘍転移に対する効果の研究では.腫瘍転移の動物モデルを作るために肺がん細胞を尾静脈からマウスに注入し.コントロール.ポリリガンド糖鎖.LMWH.LMWH＋ポリリガンド糖鎖群に分けた。実験から14日後.マウスを執行して肺組織を剥がし.肺腫瘍巣の形成の有無を観察した。 肺腫瘍の病巣形成は.LMWHおよびLMWH+多糖類群に比べ.対照群および多糖類群で有意に高かったことから.LMWHは肺癌細胞の転移を抑制する効果があり.そのメカニズムは.ヘパリン多糖類のアセチルヘパラン硫酸鎖が実験腫瘍転移の減少につながり.さらに.LMWHはヘパラン酵素またはヒアルロニダーゼに競合結合して血管内皮のダメージからこれらの酵素を保護することから内皮細胞多糖と関係があるかもしれないと考えられています とそのバリア機能により.腫瘍の転移を抑制することが期待されます。 また.メラノーマと膵臓癌の混合腫瘍細胞を培養してハムスターに注入して増殖させ.腫瘍塊を形成した後.ラットに皮下移植して動物モデルとした。LMWH 200 IUを皮下投与したラット23匹と.別のラット23匹の合計46匹のグループをコントロールとして.微細血管の数（N）と長さ（L）.血管面積率（AF）.赤血球速度（V）などを測定した。 その結果.コントロール群ではN.L.AFが有意に増加したが.LMWH群ではN.Lに有意な変化はなく.AFが有意に減少したこと.Vは両群とも初期に増加したが.LMWH群では経時的に早期に減少したこと.MVDとvascular fractal dimensionが有意に減少したことが示された。 が.PCIは有意に高かった。 このことから.LMWHは腫瘍の血管増殖を抑制し.微小血管を正常化させる可能性があることが示唆された。 しかし.Vivarelliらは.肝細胞癌を合併した肝硬変患者229名に肺葉切除術を行い.一方の群157名には血栓症予防のためにLMWHを投与し.他方の群72名にはLMWHを投与しなかった。その結果.LMWH投与なしの群では.末期症状のモデルとして 静脈血栓症と出血性合併症の多因子解析の結果.食道静脈瘤のみ出血リスクが高く.血栓性危険因子であるBMI（body mass index）.糖尿病.心血管疾患と出血性疾患は両群で有意に低いことが判明しました。 肥満度（BMI）.糖尿病.心血管疾患などの血栓性危険因子の発現や出血性疾患の発現は.両群間に有意差はなかった。 したがって，大規模な症例研究から得られた臨床ガイドラインの基準がない限り，このような出血リスクの高い患者に対して，手術時にLMWHの予防的使用が必要かどうかについては注意が必要であると結論づけた。 3.血管増殖と血管内皮への影響 血管内皮増殖因子（VEGF）は.胚の血管新生や新生児期.成人の新生血管形成に極めて重要な役割を果たしている。 可溶性VEGFトラッピング受容体Flt1（sFlt1）などの天然VEGF阻害剤 sFlt1はVEGFの制御に関与しており.VEGFの減少あるいはsFlt1の増加が.子癇前症などの特定の臨床症状の病態生理に関与しているとされている。 アセチルヘパラン硫酸（HS）プロテオグリカンは.sFlt1分泌細胞と結合する。sFlt1アイソフォームは優れたヘパリン結合剤であり.この強力なヘパリン結合能は生物活性に影響を与えると考えられる。yagelらは.妊婦における凝固機能障害のリスクを防ぐためにLMFを用いて.LMF適用妊婦が 血清中のsFlt1濃度は.LMWHを使用している妊婦では使用していない妊婦に比べて有意に高かったが.興味深いことに.LMWHを使用している妊婦ではsFlt1に比べてVEGF濃度が2〜4倍に増加しており.身体にはVEGF/sFlt1比を守るための生理反応があることが示唆された。 さらに研究を進めると.HSはsFlt1と結合してsFlt1-HS複合体を形成し.胎盤組織に沈着すること.ヘパリナーゼを加えると.ヘパリナーゼによるHS鎖のせん断により.胎盤からのsFlt1の放出が増加することが判明しました。 妊娠していない野生型マウスとヘパリナーゼを過剰発現させたトランスジェニックマウス（HTG）を比較すると.HTGマウスの血清sFlt1レベルは野生型マウスの2倍以上であり.妊娠中の野生型HTGマウスではさらに差が顕著で.妊娠後期に指数関数的に増加することがわかった。 胎盤の絨毛細胞でヘパリナーゼを中和すると.sFlt1の分泌はコントロールに比べて35%減少した。 Norrbyらは.ラットにLMWH単独.エポエチン.および2剤の併用投与を行い.その平均微小血管拡張空間（VA）.微小血管長（MVL）.総微小血管長（TMVL.VA X MVL）を測定して腫瘍血管増殖に対する薬剤の影響を観察しました。 その結果.LMWH単独の血管増殖促進効果は投与量に逆相関し.エピ・アドリアマイシンは血管増殖に意味のない効果を示し.LMWH＋エピ・アドリアマイシンは血管増殖に有意な抑制効果を示すことがわかった。 この結果は.LMWHがin vivo条件下で血管新生を促進する力を持っていることを示唆している。一方.LMWHとepi-adriamycinの併用は血管の増殖を著しく阻害することから.in vivo条件下での血管阻害は本剤の複合的利点であると考えられる。 parkらはLMWHとDOCA（deoxycholic acid）の共役によりLMWH誘導体のLHDを形成し.LMWHとDOCAとの比に応じて マウス扁平上皮がん（SCC7）接種マウス.SCC7およびA549（ヒト肺がん細胞）細胞株にそれぞれ上記薬剤を適用したところ.いずれの群でも細胞活性に有意な影響を及ぼさなかったことから.DOCAが その結果，いずれの群でもLMWHおよびLHDの細胞活性に有意な影響は認められず，DOCAはLMWHと比較して細胞毒性を有意に増加させないことが示された． 血管造影または超音波検査で大腿N血管に50％以上の病変を有する275例を経皮経管血管形成術（PTA）で治療した後.無作為に2群に分け.再狭窄予防と再生血行再建および臨床末梢血管病変（跛行.安静時痛.壊疽性潰瘍など）の観察にアスピリンおよびアスピリン＋LMWHで治療した。 LMWH群は44％.対照群は50％であり.有意差はなかった。重症末梢血管病変の発生率はそれぞれ43％と41％であり.重症虚血肢の患者では血管再生が対照群に比べLMWH群では45％.72％と有意に低かった[15]。 Rectenwaldらは.実験用ラットに肺塞栓症のシリコンモデルを作り.皮下にLMWHを投与して.肺動脈損傷に対するLMWHの効果を検討しました。(MCP-1）.インターロイキン-13（IL-13）.トランスフォーミング成長因子-β（TGF-β）。 すべての肺塞栓はPaO2の有意な低下を引き起こすことができ.シリコン塞栓群（the silicone emboli group）は対照群に比べ.1日目.4日目.14日目にそれぞれIL-13.MCP-1.すべての炎症性メディエーター（all inflammatory Mediators）が有意に高く.これらを伴うことが判明しました。 また.対照群と比較して.シリコン塞栓群では4日目と21日目に肺動脈内膜が有意に増加したが.ヘパリン投与群ではすべての時間帯でIL-13値が低く.LMWH投与群では4日目と14日目にTGF-βが有意に低く.対照群とその他の治療群（tPA.gIIB/IIIA拮抗薬アブシキマブ abciximab投与群）では.14日目にヘパリン投与群のみ内膜過形成の抑制が認められた。 これらの結果は.不活性物質による持続的な肺動脈拡張が.血栓症とは無関係に重大な炎症反応と内膜過形成を引き起こす可能性があることを示している。 PE未治療群と比較して.LMWHは進行した内膜肥厚.TGF-β.低線維化成長因子産生の有意な減少に関連する治療効果を有する唯一の薬剤であった。 したがって.LMWHによる肺塞栓症の早期治療は.障害反応とそれに伴う持続的な肺動脈閉塞を最小限に抑えるために.臨床的に重要です。 4.脂質代謝への影響 慢性血液透析（HD）患者20名を対象に.UFHとLMWHを投与し.リポ蛋白リパーゼ（LPL）の変化を観察した。 LMWH投与中のHD患者は40分と180分でLPL活性が上昇し.6ヶ月間の治療試験で観察されたように.HD開始時と終了時のLPL活性はヘパリン活性と常に相関していることが判明した 有意な相関が認められ.組織LPLは枯渇していないことが示された。HD中のトリグリセリドはUFHよりLMWHで高く.HD患者におけるヘパリン使用はLPL系を枯渇させないことが結論づけられた。 Näsström らは.血液透析患者に試験管内凝固を防ぐために LMWH を投与し.LMWH が通常のヘパリンよりもリポタンパク質エステラーゼ（LPL）に大きな影響を与えることを発見しました。9名の患者に通常のヘパリン（UFH）と2週間後にLMWHを投与し.投与後異なる時間にサンプルを採取して血漿LPL.HL（肝臓リパーゼ）.および トリグリセリド（TG），コレステロール，高密度リポ蛋白（HDL），低密度リポ蛋白（LDL）は，両群間に有意な差は認められなかった． しかし，UFH，LMWHともにLPLに対する効果は透析初期（180分以前）では有意ではなかったが，透析後期（180分以降）では血漿LPL活性は有意に低下し，LMWHは6mU/ml vs 22mU/ml（180分），5mU/ml vs 11mU/mlとUFHより有意に高かった． 平均LPL活性は の曲線下面積（AUC）は.透析初期には両者に有意差は認められなかったが.180分から240分まではLMWHのAUCがUFHよりも有意に低かった。 また.平均透析期間4.15±0.52年の血液透析患者60名を2グループに分け.通常のヘパリン予防を行うグループとLMWH予防を行うグループ33名.平均年齢58.54±2.24歳とし 12ヶ月間観察した結果.LMWHは標準的なノーマルヘパリンと比較してHDLコレステロールを有意に低下させたが.LDLコレステロールについては有意差は認められなかったこと.また.全身灌流および透析液においてLMWHはUFHよりも有効であり.女性の透析患者ではLMWHにより脂質の改善が見られたが.男性患者ではUFHにより抗凝固作用が最初の6ヶ UFHの最初の6ヵ月間の抗凝固効果は，女性患者よりも男性患者で良好であり，UFH，LMWHともに前半に比べ後半の平均血栓率の有意な減少が認められ，その減少はLMWHよりもUFHでより有意に大きかった． しかし.Katopodisらは.6人の血液透析患者.腹膜透析患者および健常対照者を2相に分け.UFHとLMWHを投与し.投与後1.2.3および4時間後にそれぞれ総コレステロール.トリグリセリド.高および低密度リポ蛋白を測定しました。 UFHおよびLMWHの骨代謝に及ぼす影響は.標準用量のUFH（0.1～10U/ml）およびLMWH（1～100抗Xa IU/ml）を投与すると.低用量ではラットの破骨細胞形成が増加し.高用量（UFH10U/ml.LMWH100抗Xa IU/ml）ではラットの破骨細胞形成が増加すると.両方向に変わることが明らかにされました。 XaIU/ml）は破骨細胞形成を減少させた。一方.マウス骨髄の培養では.ヘパリンは破骨細胞形成を抑制した。 このメカニズムは.ヘパリンタンパク質結合が.ヘパリンとの高い親和性によって特定の成長因子の性質を保護し.骨基質と結合して骨芽細胞系細胞との相互作用によって骨微小環境中の細胞種の変化を仲介し.個々の核前駆多能性幹細胞から破骨細胞形成を誘導する成長因子とサイトカインを放出することと関係していると思われる。 また.ヘパリンはマウス頭蓋骨芽細胞におけるIL-11誘発RANKL発現を増加させ.RANKL発現した骨芽細胞はM-CSF条件下で成熟破骨細胞を形成した。 ダナヘパリンは.骨芽細胞の増殖やタンパク質合成を抑制し.オステオカルシンやアルカリホスファターゼ値を低下させることが知られていますが.フォンダパリヌクスは.その効果が認められません。 骨芽細胞をフォンダパリヌクスに曝露すると.非曝露時と比較して.ミトコンドリア活性とタンパク質合成が有意に増加した。 対照的に.治療上適切な濃度のヘパリン.ダナラパリンまたはエノキサパリンは.骨芽細胞マトリックスのコラーゲンII型量と石灰化を減少させたが.スルフォラファンはそれに対応する効果を欠いた。 しかし.LefkouらによるLMWHの骨への影響に関するシステマティックレビューでは.一般的なヘパリンによる骨粗鬆症性骨折の発生率は約2.5～5％であるのに対し.LMWHは比較的まれで.対応するリスクレベルの解析はなされていない。 LMWHを長期間（3ヶ月以上）使用している患者に関する文献を検討したところ.文献レビューではほとんどが個々の症例報告であり.著者が最も認識しているLMWHによる骨粗鬆症性骨折または全身性骨粗鬆症の症例は合計11例のみで.そのうち8例は妊娠中の患者であったため標準化が困難なことがわかりました。 (LMWHの長期使用による重症骨粗鬆症が2例報告されています）また.LMWHを使用している最大の妊娠患者を対象とした系統的レビューでは.64の研究を含む2777人の妊娠患者で骨粗鬆症性骨折は0.04％の1例のみ.別の系統的レビューでは妊娠患者728人で骨粗鬆症性椎体骨折は2例が報告されています。 骨密度（BMD）測定によるUFHとLMWHの長期使用の影響を比較したところ.LMWH投与患者49人のうち1人（2.3％）がBMDの有意な減少を経験したが.UFH投与群では40人に骨粗鬆症を経験した者はいなかった。 無作為化オープン試験で.LMWH投与群21名とUFH投与群23名の2群に無作為に分けられた44名の妊婦と.19名の健常者からなる対照群に.妊娠中および産褥期の血栓事象予防のためにヘパリン投与を行い.1.6.16.52週目（可能ならば3年後）のBMDを測定し.UFH群はLMWH群に比べて腰椎部のBMDが著しく低いことを示しています。 BMDの減少はUFH群でLMWH群および正常対照群に比べ有意に少なく.LMWH群と正常対照群の間に有意差はなかった。 二次血栓予防のためにLMWHとクマリンを長期投与している患者のBMDの変化を比較した別の研究では.3～24ヵ月の観察期間中に.ナトリウム利尿ヘパリン投与患者15人とエノキサパリン投与患者42人は.フォローアップ1年目と2年目にクマリン投与患者29人に対して.それぞれ大腿骨のBMDが平均3.1%対1.8%.4.8%対2.6%低下することが明らかにされた。 4.8％対2.6％。 したがって.これらの研究報告から.LMWHが妊娠中の患者に骨粗鬆症を誘発すると結論づけることは困難である。 グルタミン酸とラット大脳皮質細胞を共培養し.アポトーシスを誘導することで.グルタミン酸の効果を観察した。 ULMWHの添加は.結合カルシウムと遊離カルシウムの両方の増加速度を遅らせ.Bcl-2発現をアップレギュレートし.Bax発現とシステインアスパラギン酸プロテインキナーゼ3活性をダウンレギュレートしました。 このことから.ULMWHはCa2+の放出を通じてアポトーシス過程を修飾し.神経細胞に対して保護作用を有することが示唆された。 同様に.Deepaらはラットの心臓と腎臓に対するアドリアマイシンとLMWHの薬理効果を検討し.同じ結論に達した。 ラットの1群にはアドリアマイシン単独投与.1群にはアドリアマイシン注入後1週間後にLMWHを投与した。 その結果.心臓と腎臓の組織のRNSは1.51倍.TNF-αは2.36倍.DNA電気泳動ではTNF-αは2.4倍.7倍に増加し.標準的なアポトーシスラダーバンドが現れた。一方.LMWH投与群のRNSとTNF-αは基本的にコントロールレベルに回復してアポトーシス電気泳動バンドは消失していた。 これらの結果は.LMWHがアドリアマイシンによって誘導された心筋および腎臓組織細胞に対して良好な抗アポトーシス作用を有することを示している。 また.Kuknerらは.30匹のマウスをコントロール群.オリーブオイル＋CCL4群.CCL4＋LMWH群.LMWH群.オリーブオイル群の5群に分け.LMWHの肝細胞保護作用を調べた。 試験4週間後に肝臓組織を採取し.肝細胞の付加価値とアポトーシス活性を組織化学染色と細胞免疫などで観察した結果.CCL4が肝臓に その結果.CCL4は中心静脈周辺の肝細胞の著しい壊死.炎症細胞やマスト細胞の増殖.肝細胞の脂質滴の沈着.肝グリコーゲンの減少.アポトーシス.核の膨張を引き起こし.LMWHはCCL4によって損傷を受けた肝細胞の壊死.アポトーシス.マスト細胞の数を著しく減少させるが.肝細胞の脂質滴の沈着には影響を与えないことが示された。 したがって.LMWHはCCL4による肝細胞の初期障害を効果的に軽減することができる。 7.抗炎症作用 馬の蹄板の炎症に対するヘパリンの効果を調べたところ.ヘパリンは馬の好中球ミエロペルオキシダーゼ（MPO）の活性を用量依存的に著しく阻害し.最高濃度のLMWHは最高のMPO阻害をもたらすことがわかった。MPOの捕捉は動脈細胞で高く.ヘパリンの阻害は静脈細胞でより顕著だった。これらの結果は.ヘパリンには.馬の蹄板の炎症に対する効果があることを示唆している は.UHFとLMWHの間に有意差はなく.炎症反応を抑制した。 Luoらは.LMWHの潰瘍性大腸炎に対する効果を観察するために.LMWHを経口大腸用徐放性製剤として調製し.20匹ずつの6つの実験グループをモデルコントロール.賦形剤コントロール.ダルテパリンナトリウム投与.エノキサパリン投与.通常ヘパリン投与.5-aminosalicylic acid投与のグループに分け.それぞれを観察しています。 大腸の組織学的変化.血清TNF-α.IL-6.FXaおよび大腸Musashi-1発現（腸肝細胞マーカー）のin vivoおよびin vitro観察により.LMWH含有大腸特異的徐放性カプセルの経口投与は.視覚および組織学観察下で大腸炎の特徴を著しく減少し.TNF-α.IL-6.FXaを著しく減少させることがわかった。 の血清レベルが上昇し.大腸でのMusashi-1の発現が有意に増加した。 これらの結果は.経口投与されたLMWHが炎症性腸疾患の治療薬としての役割を果たす可能性を示唆しています。 進行性肝硬変患者84名にLMWHを投与した結果.84名中7名に食道静脈瘤.高血圧性胃不全麻痺による出血性合併症が認められましたが.出血による死亡例はなく.血栓性イベントも認められませんでした。 アンチトロンビンIII（AT）は抗Xa活性と正の相関があり，ATは小児肝機能分類（CTD分類）と負の相関があり，プロトロンビン時間や血小板数などの前凝固因子は抗Xaと相関がなかった． 抗Xaは患者のBMIや腹水の状態と負の相関があり，AST/ALT，ビリルビン，血糖，脂質は抗Xaとは相関がなかった． これらの試験データから.肝硬変患者に標準用量のLMWHを投与しても.推奨される抗Xaの予防量や治療量を達成できないことがわかった。 CTDまたはMELDスコアで評価すると.抗Xa値は肝硬変の重症度と負の相関があり.AT値は抗Xa値と正の相関があり.特にLMWH存在下では肝合成機能が直接影響し.ATは 標準的な抗Xa活性を正確に検出することができるモニタリングツール。 結論として.LMWHは肝硬変に使用しても安全であるが.標準投与量は抗Xa活性の十分な効果をもたらさないほど少ないと思われ.溶血の増加とAT合成の障害による可能性が最も高いと考えられる。 しかし.出血のリスクと抗凝固療法の利点のバランスをとるためには.さらなる研究が必要です。 8.その他 Haimらは.呼吸器疾患を併発した未熟児新生児にLMWHを投与したところFT4が上昇し.LMWH投与中止後に正常化した症例を報告しました。 ヘパリンはリポ蛋白リパーゼを遊離させるため.血漿中の遊離脂肪酸が増加し.サイロキシンを結合蛋白から解離させて遊離サイロキシンを増加させ.このサイロキシンの増加は甲状腺機能亢進症の症状を引き起こさず.治療の必要はない。 以前.Stevensonらは.健康な男性ボランティア9名（33～54歳）と心臓病患者19名（男性13名.女性6名.42～87歳）を対象に.LMWH皮下注射の生体影響に焦点を当てた対照試験を行った。 ヘパリン注射前.3時間.24時間.48時間後に採血してFT4と血中脂質を測定し.変化を比較検討した結果.LMWH皮下注射を行うことが望ましいことがわかった。 その結果.健康なボランティア9名では.ヘパリン注射前後で.遊離脂肪酸.FT4.TSHのいずれもそれ自体には有意な変化はなかったが.遊離脂肪酸.中性脂肪.FT4濃度の変化には有意な相関が見られた。しかし入院中の心臓病患者では.LMWH注射後2〜6時間後に10例中4例で.顕著な が増加し.さらに観察したところ.18名の患者ではヘパリン注射の10時間後にFT4が軽度増加.遊離脂肪酸が有意に増加し.いずれも健常者ボランティアのレベルより高いことが判明した。 これらの結果から.LMWHにはFT4を増加させる効果があり.この生物学的効果は遊離脂肪酸の放出に関連している可能性があることが示唆された。 LMWHの腎アンジオテンシンアルドステロン系への影響を調べるため.30人の被験者を10人ずつ3つのグループ（糖尿病性腎症患者.非糖尿病性腎症患者.健常対照者）に分けた。 各群にLMWH 4000 IUを1日1回皮下投与し.試験観察期間は11週間とした。 腎血行動態.糸球体濾過量.腎血流.平均動脈圧.心拍数を測定した結果.LMWHは食塩摂取群.食塩制限群ともにアンジオテンシンIIによる腎血行動態の変化やアルドステロン値の減少に影響を与えず.糸球体濾過量はいずれの試験群でも変化がなかった。しかしLMWHは糖尿病性腎症群の蛋白尿を有意に減少させることが確認された。 thomasらは.高齢の糖尿病患者にLMWHを投与し.高カリウム血症を引き起こした症例を観察している。 アルドステロンの抑制が関係していると考えられています。 結論として.通常のヘパリンも低分子ヘパリンも.よく知られている抗凝固作用のほかに.多くの非抗凝固作用があり.これらの非抗凝固作用や.まだ知られていない他の薬理作用は.活発に関心が持たれ.探求される必要があるのです。