これは実話なのですが.ある患者さんが妊娠中に下肢静脈血栓症が見つかったことがありました。 その後.再び妊娠し.自然流産を3回繰り返した。 なぜ.このようなことが起こるのでしょうか。 基本的な事実を理解することが重要です。
低分子ヘパリンとは.どのようなもので.どのような作用機序なのでしょうか？
低分子ヘパリンは.ヒトアンチトロンビンIII（AT-III）に結合してAT-III活性を活性化し.凝固第Xa因子活性を阻害する抗凝固剤で.血小板凝集やフィブリノゲンの血小板への結合に影響を及ぼすことなく.in vivoおよびin vitroにおける血栓形成および動脈・静脈血栓形成を迅速に阻害し.血流動態を改善することが知られています。
低分子ヘパリンはどのような病気の治療に使われるのですか？
* 深部静脈血栓症／肺塞栓症の予防と治療
* 血液透析時の血栓形成の防止
* 不安定狭心症及び非Q波型心筋梗塞の治療法。
* 手術に伴う血栓症の予防
* ネフローゼ症候群
* 播種性血管内凝固症候群
* 様々な原因による凝固亢進状態。
低分子ヘパリンはなぜ産科婦人科で使われるのですか？
産婦人科領域では.自然流産の再発.子宮内発育遅延.子癇前症.羊水減少.子宮内胎児死亡などの病的妊娠現象があります。 これらの有害妊娠の既往を持つ女性患者の中には.プレ血栓状態と呼ばれる血栓症素因を持つ人が少なからず存在する可能性があります。 前血栓状態は必ずしも血栓性疾患に至るわけではないが.凝固-抗凝固機構や線溶活性のアンバランス.子宮螺旋動脈や絨毛血管の微小血栓症により.子宮膵循環の灌流不全や梗塞を引き起こし.様々な妊娠の有害事象を引き起こすことがある。 血栓症になりやすいこれらの女性には.低分子ヘパリンが使用されるでしょう。
血栓症予備軍になりやすいのはどんな人ですか？
1.遺伝的血栓症素因：抗凝固活性または線溶活性の遺伝的欠陥により血栓症を起こしやすい常染色体優性遺伝性の疾患。
* 抗凝固蛋白質欠損症：アンチトロンビン欠損症.プロテインC欠損症.プロテインS欠損症など。
* フィブリン異常症：フィブリノゲン異常症.組織型フィブリノゲンアクチベーター欠損症.フィブリノゲン活性化阻害因子-1の増加など。
* 代謝異常：メチレンテトラヒドロ葉酸還元酵素（MTHFR）変異.高ホモシステイン血症。
* 凝固因子の濃度上昇：第VIII因子.第IX因子.第D因子の濃度上昇など。
* プロトロンビンG20210A.第V因子.第VIII因子.PAI-1 4G/5G.HPA-1.フィブリノゲンβ鎖遺伝子変異など。
2.後天性血栓症：遺伝性因子を持つ患者の血栓性イベントの素因となり.複数の後天性因子が共存すると発症しやすく.静脈血栓症が優位になります。
* 生理的危険因子 高齢（35歳以上）.喫煙.肥満（BMI≧27.0Kg/m2）.妊娠中の15Kg以上の体重増加.妊娠中の後天性凝固因子の高値.など。
* 病的危険因子 糖尿病.肝臓・腎臓病.慢性消耗性疾患.脂質代謝異常.急性脊髄損傷または 低温症；高血圧.糖尿病.静脈血栓症の既往または家族歴がある。
* 産科的危険因子 子癇前症・子癇.HELLP症候群.胎盤剥離.胎児発育不全（FGR）.羊水減少.重度の嘔吐.多胎妊娠.死産・死胎歴.反復流産などの妊娠・出産時の有害事象歴.産褥感染.産褥出血.など。
* 免疫学的危険因子 全身性エリテマトーデス（SLE）.抗リン脂質抗体陽性（抗カルジオリピン抗体.抗ループス抗体を含む）.特発性血小板減少症.免疫性腎症など。
* 体外受精-胚移植（IVF-ET）後の卵巣過剰刺激症候群（OHSS）.産後出血による輸血.帝王切開または経膣手術による補助出産.子宮破裂.術後の止血剤の適用.経口避妊薬.など。
妊娠中の低分子ヘパリン使用に関するガイドライン
2012年2月に発行された米国胸部疾患学会抗血栓性ガイドライン9（ACCP9）は.妊娠中の血栓症の予防.治療.長期管理について.最新の包括的かつ統合的な推奨を提供しています。
* 妊娠中の女性には.静脈血栓塞栓症の治療および予防のために低分子ヘパリンが推奨されています（推奨度：レベル1B）。
* 急性静脈血栓塞栓症を合併した妊婦に対しては.抗凝固薬の使用を産後6週間以上（総治療期間3ヶ月以上）まで維持することが推奨されており.治療期間の短縮が望ましい（推奨度：グレード2C）とされている）。
* 抗リン脂質抗体症候群の検査診断基準を満たし.抗リン脂質抗体症候群の臨床診断基準を満たす流産歴が3回以上ある女性には.無治療よりも.通常のヘパリンの予防投与もしくは中等量投与.または低分子ヘパリンの予防投与と低用量のアスピリン（75-100mg/日）の併用による出生前治療が推奨されています（勧告レベル）。 グレード1B）。
* 血栓症の遺伝的素因を持ち.妊娠合併症の既往歴が1回ある女性には.予防的な抗血栓療法は推奨されません（グレード2C）。
* 抗リン脂質抗体症候群や血栓性素因の診断基準を満たさない2回以上の流産歴のある女性には.予防的な抗血栓療法は推奨されません（グレード1B）。
低分子ヘパリン投与時の注意点は？
使用量には個人差があり.多ければ多いほど良いというものではありません。 低分子ヘパリンの使用量は.予防投与と治療投与に分けられる。 血管塞栓症の既往歴のない患者には予防的投与が.血管塞栓症の既往歴のある患者には治療的投与が推奨される。投与量に対する体重の影響にも留意し.投与後の血液凝固パラメータの変化から投与量を調節するなどの配慮が必要。
妊娠中の安全性 低分子ヘパリンは.FDAの妊娠医薬品カテゴリーBに属しています。 低分子ヘパリンは母体への安全性が比較的高く.副作用の可能性は極めて低い。 ヘパリンを3〜6ヶ月間適用した場合.骨粗鬆症.発疹や薬熱などのアレルギー反応.肝機能障害.腎機能障害などが起こることがあるので.必要に応じて用量を調節.薬剤変更.薬剤中止を行う。 骨粗鬆症については.通常.予防のためにカルシウムとVitDを適用することができます。 低分子ヘパリンは母乳中に分泌されないので.授乳中でも安全に使用することができます。 低分子ヘパリンは胎児に安全であり.胎児奇形の報告はありません。 また.胎盤関門を通過せず.胎児出血の発生を増加させません。
低分子ヘパリン治療の新しい展開とは？
低分子ヘパリンには.抗凝固・抗血栓作用の他にも様々な作用があります。 図に示すように
(1) 妊娠初期の絨毛細胞の増殖.浸潤.分化能を促進し.絨毛細胞から分泌されるb-HCGの量に影響を与える。 しかし.低分子ヘパリンの絨毛膜細胞に対する調節作用は二相性で.濃度によって抑制されたり促進されたりし.高用量では良くならない。
(ii）抗リン脂質抗体と競合的に結合し.抗リン脂質抗体が血管内皮や血小板膜の表面にあるリン脂質と結合することを回避し.血管内皮への障害を軽減します。
補体系の活性化を抑制し.体内の免疫炎症反応の発生を抑制・回避します。
古典的な抗凝固作用と線溶促進作用により.血行動態が改善される。
好中球の走化性及び貪食性を阻害する。
また.低分子ヘパリンは.高脂血症を緩和し.脂質代謝をある程度改善する可能性があります。
そこで冒頭の話に戻ると.この患者さんは塞栓症の典型的な患者さんであり.そのために3度の自然流産を経験したのだと考えると.古典的な臨床治療のプロトコルは.抗凝固療法（低分子ヘパリン＋アスピリン）で.妊娠中の低分子ヘパリンの使用は母体と胎児の健康に影響がなく.この時の陣痛誘発は完全に回避できたはずであることがわかります。