がんの痛みは.悪性腫瘍が患者の体内組織を破壊し.神経終末を刺激することで発生します。 国内外の統計によると.がん患者全体の約50％が程度の差はあれ痛みを抱えており.そのうち約30％はがんの痛みに対して十分な治療を受けていない.または治療を受けていないことが分かっています。 自殺傾向のあるがん患者の約8割は.強い痛みを伴っている。 首都医科大学玄武病院疼痛治療センター 楊力祥氏
がんの痛みに対する治療は.薬物療法と非薬物療法に分けられます。 薬物療法が最も一般的で普及しており.WHOでは3段階の薬物療法を実施し.約70～90％の患者さんの痛みを緩和することができます。 しかし.進行期のがん疼痛は.身体構造の破壊や神経損傷により.経口薬の効果は非常に不十分で.痛みが強く.治療が困難な場合があります。 このような患者さんには.非薬物療法.すなわち低侵襲のインターベンショナル・ニューロダイナミクスを用いることが可能です。 神経破壊治療は.各種画像診断機器の誘導のもと.対応する病巣と神経支配領域の神経に穿刺針を刺し.対応する神経の伝導機能を物理的または化学的に無効化し.痛みの刺激の神経中枢への伝達を遮断して.痛みの感覚をなくす治療法である。 また.高齢で体調が悪く.低侵襲のインターベンション治療を受けられない患者さんには.放射線治療.免疫療法.遺伝子治療などを組み合わせて適用することも可能です。
I. 薬物治療
薬物療法は.薬物の吸収方法の違いにより.全身で薬物を吸収・代謝させて鎮痛効果を得るもので.経口.筋肉内注射.静脈内.直腸.皮膚.粘膜などの投与方法と.脊髄管に直接薬物を注入して神経に直接触れさせ.鎮痛効果を得るもので.脊髄管外腔.くも膜下などの持続注入方法とに分けられる。
1.3段階の治療法：薬物鎮痛法は.がんの痛みに対して最も基本的かつ一般的に使用されている方法です。 鎮痛薬の使用原則は.WHOが推奨するがん疼痛治療の3段階療法の5つのポイント.すなわち「経口投与」「定時投与」「段階に応じた投与」「個別化投与」「細部への配慮」に従うこと.その中核は「定時」と「段階に応じた」であること。 がん性疼痛患者の麻薬性鎮痛剤に対する感受性は大きく異なるため.オピオイドの標準用量はなく.疼痛緩和が可能であればどの用量でも適切な量となります。 疼痛緩和のための一般的な経路としては.経口投与.筋肉内投与.直腸投与.皮膚・粘膜投与がある。
2.がん性疼痛をコントロールするための薬剤の椎体内投与。
(1) 硬膜外腔への薬剤持続注入：WHO三段階治療でがん性疼痛の鎮痛効果が不十分で.オピオイド鎮痛薬の副作用が深刻な場合.代わりに鎮痛用薬剤の硬膜外投与が可能である。 硬膜外鎮痛剤の鎮痛効果を高めるための対策としては.以下のようなものがあります。
硬膜外鎮痛にはオピオイド系鎮痛剤を使用し.体性疼痛.突発性疼痛.痙攣性内臓痛.脊髄圧迫痛が発生した時点で局所麻酔剤を併用する。
コリスチンとケタミンの硬膜外注射は.鎮痛効果を高め.副作用を軽減することができます。 従来の硬膜外留置法では.硬膜外カテーテルが長時間露出するため.どうしてもカテーテルの抜けや感染などの問題がありました。 そこで.臨床では硬膜外カテーテルを皮膚からトンネル状に通し.側胸壁や腹壁に導いて固定する方法がほとんどで.カテーテルの抜けを防ぐだけでなく.カテーテルを長時間留置でき.穿刺回数が少なくなることが期待できます。
(2) くも膜下薬物持続注入法：モルヒネポンプ持続注入法とも呼ばれ.画像診断装置の誘導のもと.持続注入ポンプ（マイコンチップで制御）を患者の皮下に埋め.あらかじめ皮下トンネルを開けた細いカテーテルでクモ膜下と椎骨間腔を接続する方法です。 患者の痛みに応じて経口鎮痛薬のモルヒネ量の1/300を手元操作の体外式テレメトリーで持続注入することで.経口鎮痛薬に伴う多くの副作用を軽減しつつ満足のいく鎮痛効果を得ることができる。 また.患者の痛みの程度や発作のパターンに応じて.体外からモルヒネの投与量を遠隔操作で調節することができ.患者ごとに異なる鎮痛ニーズに最適に対応できるほか.皮下に埋め込まれた薬剤リザーバーに繰り返し注入して薬剤の濃度を変化させることが可能です。 経口投与に比べ.くも膜下持続注入では悪心・嘔吐や便秘の発生率が大幅に減少し.くも膜下オピオイド治療では掻痒感がよく見られる副作用である。
II. 画像誘導型神経破壊治療法
(a)神経破壊は化学的破壊と物理的破壊に分けられる。
主な薬剤や試薬として.50％～100％のエタノールと5％～15％のフェノールグリセロールが使用されています。 エタノールは作用時間が最も長く.主に腹腔神経叢.三叉神経節.脊柱に使用され.神経損傷には非選択的である。 フェノールは主にグリセロールに溶解して5％～15％の重比重溶液とし.神経障害には非選択的であるが.エタノールより可逆的で作用時間が短い。
化学神経損傷は.篩骨神経損傷.髄腔内・硬膜外神経損傷.下垂体神経損傷.交感神経損傷（星状神経節.胸部交感神経.腰部交感神経損傷を含む）.内臓神経叢損傷（腹神経叢.上下腹神経叢.奇神経損傷を含む）に分類することができます。
2.物理的な神経破壊.高周波熱凝固技術の主なアプリケーションは.技術は高周波機器を介して高周波電流を送信するために.神経組織の疾患部位に高周波針に接続された楽器は.熱を作り出すことができる.脊髄神経伝導に痛みの信号を遮断するために.痛みの伝導路を破壊し.それが脳に送信することができないように.痛みの感覚と経験を生成することができない.痛みの制御の目的を達成するためにです。
高周波を当てる部位により.三叉神経節への高周波熱凝固.経皮的後根神経節剥離.胸腰部交感神経への高周波破壊.頚髄前外側神経への経皮的高周波破壊に分けられる。
(ii) 各種画像誘導技術の応用
近年.上記のような物理的・化学的な神経破壊術は.様々な部位で改善され続けていますが.その鍵は化学薬剤の更新や高周波機器のグレードアップではなく.様々な画像誘導技術の継続的な進歩と多様化にあると言えます。 がん性疼痛に対する神経破壊治療の有効性の向上と合併症の減少をもたらしたのは.さまざまな画像誘導技術の登場である。 現在.臨床の現場では.CアームX線.CT.MRI.体外式超音波.内視鏡超音波などの画像誘導装置が広く使用されています。
1.Cアームガイドアクセス：CアームX線装置は.神経ブロックや破壊の下で成功率.X線透視を向上させることができ.実装するために.シンプルで使いやすい小型であり.画像は.全体の直感的.強い感覚であると動的観測することができるので.X線透視はまだ神経ブロック破壊の基本的な画像誘導法である。 しかし.Cアームガイド撮影では.血管や臓器が穿刺されたかどうかはわかりませんし.針先が椎体の手前にある正確な距離や注入された溶液の実際の広がりもわからないなど.一定の欠点があります。
2.CTガイド下穿刺：CTガイド下穿刺は.①CTは断面撮影であるため.画像の前後的な重なりがなく.薄層走査が可能で.穿刺の精度を確保することができる。 (2) CTの高密度解像度により.穿刺経路や周辺の動脈.静脈.内臓.リンパ節などの重要な構造物が鮮明に映し出され.穿刺部位の選定や針のルート.深さの決定に重要であること。 穿刺時.針先の位置を正確に表示することで.重要な臓器を傷つけず.治療効果を確保することができます。 (3) 針の穿刺位置.角度.深さをシミュレーションし.CTディスプレイにマーキングすることで.正確な針の挿入をガイドすることができます。 (4) CTでは.エタノール（混合造影剤）の拡散範囲を正確に表示できるため.エタノールの量が十分かどうか.エタノールの漏れがないかどうかを判断することができます。
(3) MRIガイド：補助的な方法の中で.MRIは実際の解剖学的構造に最も近い画像を提供することができる。 MRI画像は.解剖学的構造と穿刺針の位置を十分に理解することができる矢状面の画像を提供します。 施術の際には専用の穿刺針を使用する必要があり.通常の金属針は使用できない。 また.MRIは腎臓.尿管.脊髄.大動脈などの軟部組織も鮮明に映し出すことができます。 造影剤を注入する必要がなく.生理食塩水で代用できる。 立体映像も可能です。 これらの利点により.不正確な穿刺による合併症を大幅に減らすことができ.また処置時間も短縮することができます。
4.超音波で誘導する。
体表超音波：超音波ガイド下がん疼痛治療用経皮的穿刺神経破壊ブロックは.各種動静脈とその周辺構造を明確に表示でき.血管ランドマークと薬品の拡散効果に基づき.神経の位置を特定し効果的に破壊できる。超音波は血管を完全に2次元画像化できるため.超音波可視化により各種神経節の間接的位置特定を行うことが可能である。 通常.最初に穿刺部位の超音波スキャンを行い.超音波画像に従って皮膚穿刺部位を特定し.動的超音波モニタリング下で標的部位に針を刺し.診断ブロックを行い.神経破壊薬を注入します。
超音波内視鏡：超音波内視鏡は腹腔内の神経ブロックや破壊をガイドすることができ.リニア超音波内視鏡の応用により.膵臓癌などの腹部疾患による激しい腹痛に対して.腹部神経領域への薬剤注入を可能にします。 腹部ガングリオンは胃腔に隣接しており.穿刺距離が近く.位置決めが正確で.傷や合併症が少なく.手術が簡単で患者さんの苦痛も少ないです。 生理食塩水を満たした超音波内視鏡用穿刺針を生検チャンネルから内視鏡に入れ.リアルタイムにモニターしながら神経部位に穿刺する。2％リドカインに続いて無水エタノールを注入し.注入後は超音波内視鏡で濁ったエコーを見ることができる。 これを腹部大動脈の反対側にある神経叢の部分で繰り返す。 この方法の適用により.患者さんに軽い鎮静剤を投与するだけで外来治療が可能になります。
その他の低侵襲性インターベンショナルメソッド
1.定位放射性I125粒子の永久移植：外部放射線は患者の日常生活に大きな支障をきたす.費用が高い.副作用がある.放射線防護が難しいなどの欠点があるため.目標精度.正常組織への損傷が小さい.方法が簡単.経済的などの長所を持つ低侵襲な組織間放射性粒子移植法が徐々に発展している。 この方法は.外科的治療と組み合わせることもできますし.CTやBモード超音波のガイド下.あるいは内視鏡や腹腔鏡の直視下で移植することもでき.腫瘍の放射線治療と組み合わせた一種の腫瘍手術と言えます。 外科的に切除不能な腫瘍の治療に放射性粒子を埋め込むことで.患者の生存期間とQOLを改善し.痛みの症状を大幅に軽減することができます。 粒子注入はテンプレート法または縫合法で行い.術前に立てた治療計画に基づいて.直視下で粒子注入ガンや専用ソースアプリケーターを用いて注入を行う。
2.腫瘍の高周波治療：現在.固形腫瘍の治療には高周波治療が一般的である。 現在.ラジオ波焼灼療法は.肝臓がんや肺がんなどの固形腫瘍の治療に広く用いられ.マイクロ波やエタノール注入よりも優れた効果が得られ.その有効性が確認されています。 現在.多くの臨床医が.術中や画像診断機器の誘導下で.この方法をがん性疼痛の治療に応用しています。 高周波の作用は.同時に腫瘍の周囲の血管を凝固させ.虚血壊死をさらに悪化させ.腫瘍の成長を遅らせ.転移の防止に役立つとされています。 高周波治療は.CTや超音波によるガイダンスとモニタリングの下で行うことができ.腫瘍と周囲の大血管との癒着の程度や周囲の関係を明確に観察し.腫瘍の境界を十分に明らかにし.周辺臓器の損傷や穿刺部からの出血を有効に回避することができます。 疼痛緩和の主なメカニズムは.腫瘍の破壊.圧迫の軽減.局所神経の直接破壊です。
展望
1.細胞・遺伝子レベルでの新しい鎮痛治療法
細胞レベルでの疼痛治療には.細胞移植療法と遺伝子治療の2つのアプローチがあります。 細胞移植とは.体外で培養した自己の細胞を人体に移植し.生体内マイクロポンプ的な作用により.抗侵害受容タンパク質.抗侵害受容タンパク質調節物質.酵素.シグナル伝達因子などを持続的に分泌させ.鎮痛作用を発揮させるもので.例えば.牛副腎嚢胞細胞をがん疼痛患者の脊髄くも膜下腔に移植した例などが挙げられる。 遺伝子治療は.体内の遺伝子の発現を変化させることで.痛みの生体内挙動を特異的に阻害する治療法である。 予備的な研究では.これらのアプローチには確実な鎮痛効果があり.がん性疼痛治療の新たな方向性を示すものであることが示されています。
2. オステオプロテジェリン：Honoreらは.オステオプロテジェリンが良好な抗侵害作用を有することを報告した。 オステオプロテジェリンは.可溶性TNF受容体ファミリーの一員で.OPGリガンド（OPGL）と結合してブロックします。OPGLによる破骨細胞の活性化を抑制することにより.骨破壊を抑制します。大腿骨のがん疼痛モデルマウスで.腫瘍による骨破壊を完全にブロックして腫瘍部位から破骨細胞を除去し.疼痛行動と神経化学的変化を軽減しましたが完全に除去されるわけではありません。 脊髄緊張性ペプチドとGFAPはベースラインレベルに回復し.c-fosとSPRエンドサイトーシスは減少したが.ベースラインレベルには達しなかった。
3. 神経成長因子（NGF）受容体拮抗薬：骨肉腫疼痛モデルマウスにおける抗NGF治療法。抗NGFモノクローナル抗体10mg/kgを腹腔内投与し.モルヒネ10mg/kgと同等以上の鎮痛効果があった。
4.その他の新薬
その他.骨肉腫の痛みに対する新薬として.transient receptor potential vanilloid type -Ⅰ拮抗薬.腫瘍血管新生に対する抗体療法.ET受容体拮抗薬.VRl拮抗薬.ASIC拮抗薬.NMDA2Bサブタイプ受容体拮抗薬.P2 X3受容体拮抗薬がある。 阻害剤.ニコチン受容体作動剤.カプサイシノイド.ナトリウムチャネル遮断剤.ブラジキニン遮断剤.5-HT遮断剤.成長因子阻害剤などです。