運輸業の急速な発展に伴い.外傷性脊髄損傷（SCI）の発生率は年々増加している。 米国におけるSCIの発生率は100万人あたり28～55人で.年間約1万人が新たに発症し.若年者の発生率が最も高く［1.2.3.4］.急性SCI後の神経機能の予後は依然不良であるとされている。 米国の統計によると.1995年には全国で77億米ドルもの金額が直接SCI治療に費やされており［1.2］.中国でもこれに関する正確な統計はありませんが.人口比率から見て.実際の状況は米国を上回っているかもしれません。 急性期SCIは.社会.家族.個人に大きな経済的・心理的負担をかけるため.社会全体がSCIの完治を切望している。多くの研究により.SCIは病態の進展に応じて一次損傷と二次損傷に分けられることが示されている［1.2.5.6］。 二次性SCIの予防と回復は.残存脊髄機能を最大化し.損傷 した脊髄の構造的・機能的再建を促進するために重要であり.現在. SCIの主な治療法の一つであることが研究により示されている [1.2.5]。現在.二次的SCIの予防と回復.神経学的回復の促進に有効な特定の薬剤はない。したがって.北米では.急性SCIの臨床管理には外科的介入が広く用いられている。 しかし.十分にデザインされ.厳密に実行されたランダム化比較臨床試験がないため.外科的治療のタイムウィンドウの定義.外科的処置の選択.神経学的回復を促進する手術の効果に関して.いまだに多くの論争がある[1.2.5.7.8.9]。 本論文では.急性脊髄損傷の予後に対する外科的介入のタイミングの影響に関する研究の進捗状況をレビューする。 内モンゴル自治区人民病院 脊椎外科 He Yongxiong
1 動物における急性脊髄損傷の予後に対する外科的介入時期の選択の影響について
脊髄損傷後の時間応答性水腫は.外傷の結果.内皮細胞の完全性が失われ.血管透過性が増加したことによる血管原性水腫であり.脊髄硬膜は比較的固定されていて容易に拡張しないため.髄内水腫は損傷隣接部へ広がり.髄内圧増加を伴うことが研究により明らかにされています。 重度の脊髄損傷から24～48時間後.損傷部位の壊死が見られ.特に脊髄の中心灰白質領域での出血が顕著である。 数日後.出血部に空洞が形成され.損傷を中心に脊髄の頭尾部2cmにびまん性の壊死が見られ.通常.より明確な壊死境界を持つ。 このように.損傷部やその近傍で空洞や壊死形成が徐々に進行し.梗塞などの特徴的な病理変化を伴うことが多く.いわゆる外傷後梗塞と呼ばれるものである[6]。 一方.脊髄損傷後の脊髄血流の変化は.脊髄壊死と神経機能の喪失.および二次的な脊髄損傷の重要な原因である[6]。 1999年のDimarら[10]は.早期の脊髄減圧が二次的脊髄損傷を効果的に緩和・回復させるという強力な実験的証拠を示している。 研究グループは.胸髄衝撃損傷のラットモデルを再現し.その後.胸髄を連続的に圧迫する圧迫装置を硬膜外に設置し.受傷後0.2.6.24.72時間に減圧を行いました。 Shieldsら[11]は.ラットのT10レベルで中程度の脊髄損傷を再現し.38％と43％の脊柱管狭窄を引き起こし.脊椎骨折の脱臼による臨床的な脊柱管狭窄を模倣している。 その結果.受傷後6時間または12時間で早期に減圧手術を行ったラットは.受傷後24時間まで減圧手術を遅らせたラットに比べ.より良好な体重支持を得ることができました。 中国の学者であるZhang Qiangら[12]は.さらにT13レベルの持続的圧迫により30％の脊柱管狭窄を生じたラットに対し.受傷後2時間と8時間で減圧手術を行った。 術後の病理形態から.脊髄損傷後の早期減圧手術は.損傷ラットの脊髄軸索に対する保護効果があり.脊髄損傷面積の縮小と後肢機能回復を促すことが示された。
2 臨床急性期脊髄損傷の予後に対する外科的介入時期の影響について
上記の分析に基づき.ほとんどの学者は.急性SCI後の神経機能の予後は.1）瞬間的な一次損傷の程度.2）脊椎骨折の転位または血腫による脊髄圧迫の程度.3）脊髄圧迫の期間.の3因子と密接に関連していると考えている［11］。 現在の臨床治療に関しては.脊髄外科医は通常.脊髄損傷の悪化要因である後2者の緩和または解除のために.損傷セグメントの脊髄減圧.骨折転位の再配置.脊椎の安定化および融合の介入治療を行うというコンセンサスがある[5]。 動物実験では.脊髄損傷後数時間以内の早期の脊髄減圧が.最適な神経学的回復のために二次的脊髄損傷の最大の緩和と逆転をもたらすことが示されているが.脊髄損傷後のインターベンション外科治療の最適なタイミングについて.脊髄外科医の間ではまだかなりの議論があり.早期外科治療のタイムウィンドウの定義や.早期手術によってSCI患者のリスクが高まるかどうかに焦点が当たっている。 を合併し.神経機能の悪化を招く[1, 2, 5, 7, 8, 9]。 一部の著者は.SCI後24時間から14日の間に外科的治療を行うことは.二次的脊髄損傷の経過を変えたり逆転させたりするには十分ではなく.SCIはしばしば全身に複数の損傷を伴うため.早期の緊急手術は手術リスクを高めると主張している［7.13］。マーシャル［14］による多施設共同前向き研究では.急性SCIに対する早期介入外科的治療が明らかに支持されていない：この中で の研究では.受傷後5日以内に手術を受けた26人の患者のうち4人に神経機能の悪化が見られたが.5日以降に手術を受けた44人の患者には神経機能の悪化が見られなかった。 著者らは.特に頸部SCI患者においては.早期の手術は望ましくないと結論づけた。 しかし.手術を待つ患者さんや外科的治療を受けた患者さん149名のうち10名にも神経機能の悪化が見られ.その発生率は早期に手術を受けた患者さんと同程度でありました。 そのため.Wang Yansongらは.十分なデータがないままMarshallの研究を分析し.外科的治療の時期の選択と神経機能の悪化の関係を示した[14]。 一方.保存的治療を受けた患者に起こる神経機能の悪化は.脊髄損傷部位の不安定性に起因する可能性が高く.手術時期の選択との明確な関係はない[14]。
二次性脊髄損傷のメカニズムに関する研究が進むにつれ.研究者は急性脊髄損傷に対する全国規模の無作為化比較臨床試験プロトコルに基づき.臨床治療の2つのゴールデンウィンドウを提案している。すなわち.急性脊髄損傷後8時間以内に行われる高用量メチルプレドニゾロン衝撃療法は一定の効果を示し.損傷後3時間以内に行われる高用量メチルプレドニゾロン衝撃療法はより良い転帰をもたらすというものだ [1, 16]。 これらの研究は.急性期SCIの治療は二次的脊髄損傷のメカニズムに対処すべきであり.インターベンション治療の時間枠の選択は.急性期SCIの臨床管理において特に重要であることを明確に示唆しています。 臨床現場では.頸椎外傷後の救急処置.蘇生.搬送.画像診断.術前準備などの要因により.ほとんどの患者において急性脊髄損傷から3～8時間以内の介入手術は不可能である。1996～1997年にNgら [15] は北米の脊髄外科8施設で外傷性C3-T1脊椎管侵襲25％以上の患者26名を受傷後8時間以内に 減圧は受傷後8時間以内に行われ.1）牽引のみ.2）牽引＋手術.3）手術のみ.であった。 その結果.同期間に上記の8つの脊椎外科センターにおいて.この基準を満たす頸椎外傷患者は10％未満であり.受傷後8時間以内に外科的除圧を受けることができた患者はわずか2名.受傷後12時間以内に外科的除圧を受けた患者は7名であることが判明しました。 この前向き非ランダム化比較試験の結果.受傷後早期の外科的減圧術は手術関連合併症の発生率を増加させないことが示唆されました。著者らは.ほとんどの患者が8時間以内に外科的減圧術を受けられなかった主な理由は搬送と画像の遅れであり.より多くの患者が受傷後8時間以内に外科的減圧術を受けられるよう新しい手順を再構築すべきと結論づけています。 は.受傷後8時間以内に外科的減圧固定術を受けた脊髄損傷患者49人を対象とした前向き非ランダム化対照研究である。 著者らは.受傷後8時間以内に手術した患者は.受傷後8～24時間以内に手術した患者としなかった患者に比べ.神経機能が良好に回復しないことを発見し.脊髄損傷後の神経機能の予後は主に最初の脊髄損傷の程度に関係すると結論づけた。 しかし.著者らは.8時間以内に外科的除圧が完了した患者数を明らかにしておらず.手術群に登録された患者数が少ないことが.転帰の決定において重要な要因であったかもしれない。頸髄損傷患者91人の前向き非ランダム化対照研究において.Papadopoulos [7] らは.負傷後 12.6 時間以内に緊急MRI誘導外科的除圧を受けた患者34人で.その結果は.次のとおりであった。 緊急手術による重大な合併症もなく.神経機能は満足に回復した。 著者らは.全体として手術を受けた66人の患者（完全SCIの患者も含む）で39人の満足な神経学的回復を数えたのに対し.非手術群では25人中6人しかいなかった。しかし.この群の患者数が少ないためか.救急から12.6時間以内に外科的減圧を受けた患者とそれ以降に減圧を受けた患者の神経学的回復の差については比較しなかった。
標準的な大規模無作為化対照前向き臨床試験により.脊損後の減圧手術の時期の選択と神経学的回復との関係を決定することの実行可能性を確立するために.Tatorら［18］はレトロスペクティブ臨床調査を行った。著者らのレトロスペクティブ臨床例データは.北米の36の脊椎外科センターから提供され.585人の患者が1994年から1995年の間に対象基準を満たし.この は.同時期にこれらのセンターに入院した同様の患者の50％にすぎず.残りの50％は.入院が遅かった.年齢.開放性損傷.脊髄圧迫がなかったなどの理由で登録されなかった。 これらの患者のうち65％が外科的減圧術を受けた。23.5％が受傷後24時間以内に.15.8％が受傷後25〜48時間.19％が受傷後48〜96時間.41.7％が5日後に手術した。 著者らは.上記のような外科的治療が神経機能の回復を促進するという明確な証拠はなく.早期の手術が入院期間.肺炎などの合併症.深部静脈血栓症を減らすかどうかについてはかなりの議論があると結論付けている。 北米では急性脊髄損傷の治療に外科的減圧術がより一般的に用いられているが.損傷後のインターベンション外科治療のポイントの選択について.臨床治療センター間のコンセンサスは得られていない。 24時間以内に外科的治療を受ける患者はごく少数であるという統計から判断すると.負傷後の治療に最適な時間帯を決定するための大規模な無作為対照前向き臨床研究が必要であるならば.より多くの患者が負傷後最短時間で治療のために病院に連れてこられるように.野外救急に関する一般向けの教育や救急科医に対する特別なトレーニングが必要であると結論づけた。 これらの知見に基づき.Rosaら[19]はさらに.受傷後24時間以内の脊髄減圧術を早期外科治療群.24時間以降の手術を後期外科治療群と定義している。 著者らは.1996～2000年に発表された臨床研究文献をレトロスペクティブにレビューし.早期外科的除圧.後期外科的除圧.非外科的治療をそれぞれ受けた患者1687人の臨床データを分析した結果.急性SCI後24時間以内の早期介入外科的除圧.再配置.脊椎安定化は.受傷後24時間以降の遅延手術と少なくとも安全性の面で一致していたが.その後に受けた者 24時間以内に急性期手術を受けた患者は.より高い神経学的回復を示した。 しかし.著者らはさらに均質性の分析から.早期に外科的減圧術を受けた不完全SCI患者のみがより良い臨床転帰を示したと結論付けた（89.7％）。 急性脊髄損傷に対する早期の外科的減圧術が現実的な治療法であることは認めつつも.著者らは.神経学的回復の最終結果に影響を与えるさまざまな変数が存在するため.介入的外科的減圧術を行う時点をできるだけ早く決定するには.前向き無作為化対照臨床試験が最適であることを臨床例研究で明らかにした。 例えば.Tuilらの研究 [20]では.低血圧と徐脈を併発したASIAグレードAの頸部脊損の患者の割合が高く.受傷後平均80.9時間で外科的減圧治療を受けたのに対し.低血圧と徐脈を併用しない同じレベルの損傷患者の平均58時間であった。 これらの変数はすべて.手術までの時間の決定に影響を与える要因であり.また神経機能の予後に影響を与える可能性があります。
mirzaら［21］は.頸部SCI患者30人のうち15人が受傷後3日以内に外科的減圧術を受け.残りの15人は3日後に外科的減圧術を受けたことをレトロスペクティブに報告している。 著者らは.3日以内の早期外科治療が神経機能の回復を促進し.合併症の発生率を増加させず.入院期間も短縮させることを観察した。 一方，Sapkasら［22］は，受傷後72時間以内に外科的除圧・固定術を受けた患者31人と，受傷後72時間以降に外科的治療を受けた患者36人のグループのデータをレトロスペクティブに分析し，外科的治療の早期と後期で全体の神経予後に差はないと結論づけている． 最初に不完全な頸髄損傷を受けた患者のみ.術後の神経学的回復の可能性があり.不完全な脊髄損傷を受けた患者には.早期の手術がより有効である可能性があります。 さらに.頸部SCIに対する早期手術は安全であり.術後の神経機能の悪化は見られなかった。 著者らは.受傷後72時間を早期と定義することは.実際には早期介入手術治療の最適な時間枠ではない可能性があり.さらなる前向き無作為化対照試験が必要であることを認めている。 このデータから.Vaccaroらによる臨床研究 [13] は.頸部SCI患者群における早期または後期の外科的除圧が神経機能に及ぼす予後の影響に関するもので.唯一の前向き無作為化対照試験であることがわかる。 その結果，受傷後72時間以内に早期手術による減圧を行った34例と，受傷後5日目に手術を行った38例の臨床データから，早期手術群と後期手術群の間に神経学的回復と入院期間の点で差がないことが示された． しかし.このグループでは20名の患者さんが追跡調査を受けられなくなったため.さらなる臨床的な検討が必要です。 中国の多くの学者 [14,23,24] も.急性頸髄損傷後の外科的介入のタイミングと神経学的予後の相関に関する一連の有益な研究を行っている。 一般に.急性頸髄損傷に対する外科的介入は.より良い神経学的回復を得るために損傷後3日以内にできるだけ早く行うべきである.と受け止められている。
Duhら［25］は.第2回全国SCI治療研究の臨床データのポストホック分析により.SCI後の早期（25時間以内）手術と後期（200時間以上）手術および保存療法を受けた患者の神経学的回復を研究し.早期手術と後期手術の両方が神経学的回復を促進し.両者に有意差はないと結論づけた。 両者に大きな差はありませんでした。 著者らの分析によると.受傷後25時間以上200時間以内に手術を行うことで.外傷後の脊髄水腫.ひいては手術に伴う神経機能の悪化を回避できた可能性があるという。 なお.この臨床研究は.脊髄損傷に対する2種類の薬剤の有効性を無作為化二重盲検比較したものであり.手術対象患者の選択は無作為化されておらず.この研究の結論は.さらなる前向き無作為化比較臨床研究を必要とすることを著者らは認識しています。
3 臨床急性期脊髄損傷患者における外科的介入のタイミング選択が合併症および入院期間に与える影響について
脊髄損傷.特に高グレードの頸部脊髄損傷は心肺機能障害を伴うことが多いため.早期外科治療がこれらの患者の脊髄損傷の合併症を増やし.手術を極めて危険なものにすると考える学者もおり.これは外科的介入のタイミングに影響する論争の的となる問題の一つである。 しかし.現代の脊髄手術技術と外科医の自信.クリティカルケアと神経麻酔の急速な改善により.急性脊髄損傷に対する早期手術に伴う手術合併症は.非手術治療と比較してほとんど差がない。1 Duhら[25]は.損傷後24時間以内の手術は遅い手術より合併率が低いことを示し.Schlegelら[26]は.次のことを明らかにした。 Watersら[27]は.脊髄損傷患者2204人のプロスペクティブスタディにおいて.手術群と非手術群の合併症発生率に差はないことを明らかにした。 Vaccaroら[13]は.早期手術群と後期手術群の間で神経学的回復と入院期間に差がなく.Mirza[21]とChen[28]の所見と一致している。 したがって.現在の文献の大半は.受傷後72時間以内に手術を行うことが.入院期間を短縮し.肺炎や無気肺などの呼吸器系合併症を減らすのに有効であることを示唆しています。 したがって.現在の文献の大半は.脊髄損傷では受傷後3日以内の手術が安全であることを示唆している。
4 臨床試験の問題点
Fehlingsら[1, 2]は.臨床研究の結果を3つのカテゴリーに分類した。カテゴリーIは.厳密に実施できるように設計されたプロトコルを持つ臨床無作為化対照試験研究.カテゴリーIIは.前向き非無作為化対照試験.カテゴリーIIIはレトロスペクティブ研究またはケースレポートと専門家レビューである。 Fehlingsら［1.2］は.最近.過去10年間.特に過去5年間のSCI後の神経学的回復に対する減圧の効果に関する発表文献の系統的レビューを実施した。 全66件の発表のうち.クラスIの臨床試験はなく.すべてクラスIIとIIIの臨床試験であることがわかった。 このうち.ランダム化比較群化を実現できたのは1つの研究のみであり[13].残りの臨床研究はランダム化比較群化を実現できなかった。 Fehlingsら［1.2］は.急性SCIの外科的減圧術の時期と神経学的回復の予後との関係は.臨床研究の現状では結論が出ていないと結論付けている。 この臨床的ジレンマに対処するため.トロント大学の研究センターは.他のいくつかの脊椎研究所と共同で.急性脊髄損傷後24時間以内（早期）と24時間以降（後期）の外科的除圧が頸部の機能に及ぼす影響を評価するための多施設（単一の研究ユニットでは.対照研究のために患者をさらにサブグループに細分化するほどの臨床例がない）前向き臨床試験研究を開始した [25]。 頸部SCIの予後に対する後期的な外科的除圧術。 この研究には.脊髄外科医と画像診断医との良好な連携と.高度な救急救命処置が必要であり.著者らは.上記の多施設共同研究でそれが可能であると考えている。 しかし.倫理的.技術的な問題など多くの要因から.この研究では無作為化比較試験によるグループ分けが制限されたと著者らは分析している。 Mckinleyら[9]の研究では.72時間以内の早期手術群の構成に以下のような特徴があることが指摘されている：大多数の患者は高エネルギー 交通事故による傷害で.女性の患者さんが多いこと。 著者らは.高エネルギー衝突損傷は.転倒による損傷や医学的に誘発された脊髄損傷とは異なり.椎体骨折や不安定性を伴うため.早期の手術が必要であると結論付けている。 受傷後72時間以降に手術を受けた患者は不完全なSCIであった。 この臨床情報は.臨床医療における無作為化群の難しさを反映しています。 したがって，本研究で外科的治療群と非外科的治療群の間で神経学的回復に差がなかったのは，最初のグループ分けの時点で患者の神経学的状態が異なっていたためではないかと考えられると著者らは述べている．
5 まとめ
数多くの動物実験により.脊髄損傷後の早期の外科的減圧が二次的な脊髄損傷を緩和・回復させることが示されているが.動物実験と同様の治療の窓が外科的減圧に存在するかどうかについては.まだ臨床的なコンセンサスが得られていないのが現状である。 つまり.急性期SCIの治療における手術の役割や手術のタイミングについて.臨床医の間でコンセンサスが得られていないのである。 多くのクラスII臨床試験から.予備的なガイドラインが策定されている：72時間以内の早期外科的減圧は.血行力学的に安定した患者において安全かつ有効である［1.2］；SCI後に進行性の神経学的劣化を示す患者には.緊急外科的減圧が推奨されるべきである［3］。 そして.クラスIIIの臨床試験の豊富なデータから.予備的に提案された代替案は［1.2］：急性頸部SCIに対する外科的減圧術は.患者が生命にかかわるような多臓器外傷を負っていない限り.可能な限り受傷後24時間以内に外科的減圧術で治療し.かつ外傷後合併症の発生を抑え.入院期間を短くする実用的治療法である。 結論として.世界的な多施設共同系統的な大規模臨床事例研究の議論は.SCIというこの困難な世界的医療問題を解決するための一つの方法である。