パーキンソン病（PD）は.黒質神経細胞が死滅し.その緻密な部分でドーパミン（DA）を合成できなくなることが主な化学病理で.線条体のアセチルコリン（Ach）とDA機能のアンバランスが生じる慢性進行性の疾患である。 1960年代にPDの治療薬としてレボドパが登場して以来.モノアミン酸化酵素（MAO）阻害剤.ドーパミン作動薬.カテコールO-メチルトランスフェラーゼ阻害剤.グルタミン放出阻害剤など.多くの薬剤が開発されました。 など しかし.レボドパ／末梢性ドパミン脱炭酸酵素阻害薬（L-dopa/PDI）療法は.PDの症状緩和のための最良の選択肢であり.通常.約6年以上にわたって満足のいく症状コントロールが得られ.その後.症状の進行がみられます。 薬剤の選択.投与時期.投与量.投与順序など.多くの要因が病気の長期予後に影響を及ぼします。 本稿ではまず.早期パーキンソン病の臨床的特徴について述べ.次にエビデンスに基づいた早期パーキンソン病の治療戦略を提案する。
パーキンソン病の三大徴候は.「徐脈」.「徐行」.「安静時振戦」です。 病気の初期には.これらの症状はあまり目立ちません。 病気が進行すると.通常.片側からの症状が顕著になります。 初期症状として.歩行時の上肢振動の低下.左右非対称の歩行.柔軟性の低下.安静時振戦が約75％の症例で認められます。 まばたきの減少.無表情.動作の低下.姿勢反射の障害などが初期症状として現れます。 性格.話し方.書き方の変化はPDの発症を示唆する場合があります。 また.特に若い患者さんでは.ジストニアが初期症状のひとつとなります。 うつ病や不安神経症は.運動器症状が現れる前の初期段階からよく見られ.患者さんのQOL（生活の質）に大きな影響を与える可能性があります。 また.便秘をはじめ.さまざまな自律神経症状もよく見られます。
パーキンソン病の臨床診断は.症状.徴候.その他の臨床症状により決定される。 以下の3項目以上を満たす場合.PDを考慮する必要がある： ①発症：1肢以上の緩慢な運動または安静時振戦 ②明らかな疾患の片側分布形態 ③鉛管様またはギア様矯正.顔.体幹または四肢の運動低下.姿勢反射異常等を伴う ④2カ月以内のL-ドーパ治療への反応性。 良好な反応（25％以上の改善）。
原発性振戦はパーキンソン病と混同されがちですが.原発性振戦の患者さんは.表情が正常で.動作速度も正常で.歩行障害もありません。 他の二次性パーキンソン症候群との鑑別は.病歴と徴候によって行うことができます。
3.パーキンソン病の初期段階での治療。
(1) 非薬物療法 早期の衰えを防ぐため.より活発な運動や社会活動への参加を患者さんに勧める。 食事：朝と昼に炭水化物.夜にタンパク質。
(2)薬物療法。
1）まず.パーキンソン病の薬物療法に関するいくつかの問題点について説明します。
セレギリンには神経保護作用があり.PDの自然経過を遅らせることができるのか？セレギリンは.早期パーキンソン病患者において.L-dopa/PDIの投与を9～12カ月間遅らせる効果があり.実験データや臨床試験から.セレギリンに神経保護作用があることが確認されています。
(ii) L-dopaを節約するのは得策か？L-dopaはPDの対症療法に有効であることが示されていますが.神経細胞の変性を促進する可能性は否定できません。 実際.良好な対症療法効果は.長期予後を悪化させることを覆い隠すことがあります。L-dopaは疾患の進行を促進し.症状や運動障害の変動を引き起こすことがあるため.L-dopa温存の必要性が示唆されています。
(iii) ドーパミンアゴニストは神経保護作用を持つか？ ブロモクリプチンは.ヒドロキシルラジカルやスーパーオキシドラジカルなどのフリーラジカルを消去し.脂質の過酸化を抑制することで.ビタミンEやビタミンCよりも強力な抗酸化作用を発揮します。 ブロモクリプトリドでマウスを前処理すると.6-hydroxydopamineの神経毒性作用から完全に保護された。 ペルゴリドはスーパーオキシドジスムターゼの活性を高め.神経細胞の保護に貢献しました。 このような直接的な抗酸化作用に加え.受容体作動薬はD-2自己受容体を刺激し.ニューロンの発火率を下げ.内因性ドーパミンの変換を抑制し.その結果.フリーラジカルの生成を抑制するのです。 線条体神経細胞数は実験群で3.5％.対照群で26.8％減少したが（p < 0.01）.どのメカニズムによるものかは不明であった。
以上のエビデンスを分析することで.パーキンソン病の薬物療法における合理的な戦略を提案することができます。
2）薬物療法の基本原則 患者さん一人ひとりの症状や徴候.生活への影響などを詳細に評価し.治療の目標を決定する必要があります。 どのような治療であっても.そのメリットとデメリットを考慮した上で.治療を開始する必要があります。 病気の状態に応じて.薬の量を徐々に調節していきます。 対症療法薬は少量から開始し.副作用の発生を抑えるためにゆっくりと増量します。 至適投与量とは.患者が生理的に十分に機能することができる最低量である。
4.パーキンソン病の早期薬物治療戦略は.若年患者における早期治療による長期効果を重視すべきである。 これらの患者様は.疾患期間が長く.疾患の進行により慢性的な障害を伴うことが多く.変動性の症状や運動障害を有することが多いと予想されます。 高齢の患者さんでは.予想される罹病期間が短いため.薬物の副作用を最小限に抑えながら.短期間で十分な症状改善を行うことに重点を置いています。 理論的な推測.基礎科学.動物モデル研究.利用可能な臨床試験に基づいて.パーキンソン病の早期治療戦略を提案するものである。
もし.ある薬剤がPD患者において神経保護効果を発揮するのであれば.PDの診断が確定した時点で使用する必要があります。 本稿では.セレグリンの神経保護作用の可能性について述べる。 若い患者さんほど.早期に介入して病気の進行を遅らせることが重要であるため.診断がついたらすぐにシルデギリンの使用を開始することが重要です。
診断がつくと.L-dopa/PDⅠの長期投与による副作用の可能性などから.通常は機能障害が生じている場合のみ対症療法が行われます。 薬剤の選択は.患者さんの臨床症状によって決定されます。 振戦が優勢な場合は.最初に抗コリン薬を使用することで.ほぼ50％の患者さんで振戦をうまくコントロールすることが可能です。 ただし.緩慢な動きや筋緊張は改善されない。 抗コリン剤が有効でない場合は.他の類似の薬剤を試すことがあります。 錯乱や幻覚などの有害な認知作用は.特に高齢の患者さんで比較的よく見られます。
徐脈.強直.歩行異常が主な症状の場合.ドパミン作動性薬剤（受容体作動薬.L-dopa /PDI）を使用することがあります。 少量から始め.徐々に増やしていく。 徐脈と強直が減少しても振戦が持続する場合は.抗コリン薬を追加する。
L-dopa/PDⅠと同等の効果がある受容体作動薬単独で6カ月から1年半またはそれ以上の期間.治療を開始し.症状のコントロールが困難な場合にL-dopa/PDⅠを追加することが推奨されます。 受容体作動薬による治療で副作用が出やすい認知症患者や余命の短い高齢者では.L-dopa /PDIを直接使用することができ.通常.65歳未満の患者には最初の受容体作動薬として.70歳以上にはL-dopa /PDIを直接.65歳から70歳の間には患者の全身状態や認知状態に応じて推奨しています。
特に若い患者さんには.診断後できるだけ早くドパミン作動薬を使用することをお勧めする理由があります。 受容体作動薬の神経保護効果に関する証拠が増えつつあり.長期的な有害作用に関する証拠はない。 低用量から開始し.症状が落ち着くまで.あるいは忍容できない副作用が発現するまでは.徐々に増量する。 主なものは.吐き気.体位性低血圧.幻覚.不眠症などです。 吐き気は食事で緩和されることがあり.必要に応じてガストローディアを先行させる。
L-dopa /PDI徐放錠は服用しやすく.通常の錠剤に比べ.患者さんの日常生活をより長期的に改善することができます。 L-ドーパの用量は必要に応じて調整され.ほとんどの患者さんは1日400～600mgの用量で3～5年以上良好な症状コントロールが可能です。 症状を完全にコントロールするための高用量は避けるべきです。 吐き気を抑えるために食後に投与し.症状が重い場合は必要に応じてガストロジンを先行投与することがある。
L-dopa/PDI服用後.数週間でほとんどの患者さんで徐脈やブラディキネジアの著しい減少が見られますが.改善が見られない場合は.原因を慎重に分析する必要があります。 薬剤の選択が不適切であったり.L-ドーパの投与量が少なかったり.診断が誤っていたりする可能性があります。 患者さんは.振戦が減らないのでL-dopa/PDIは効果がないと思いがちですが.実はL-dopa/PDIは振戦のある患者さんの約50％にしか効果がないのだそうです。 L-dopa/PDIで改善しない著しいブラディキネジアやブラディキネジアのある患者は.PD以外の非定型パーキンソン症候群である可能性があります。
COMT阻害剤は.末梢のL-dopaの代謝を抑え半減期を延長し.L-dopa濃度の変動を抑え.L-dopa/PD Iの効果を増大・延長し.運動機能を改善し.患者のL-dopa/PDIの投与量を減少させることができます。 通常.忍容性は良好です。 早期使用により.患者さんの長期予後が改善されるかどうかは不明です。
重度の振戦があるが標準的な薬物療法（L-dopa/PDI.抗コリン薬）に反応しない場合.急性期の副作用を軽減するために低用量（<12.5 mg/d）から開始し.顆粒球欠乏症の可能性があるため毎週血球計算を行い.クロザピンを使用できる。