パーキンソン病 初期薬物療法に関する考察 69歳男性.定年退職したバス運転手は.3年前から右手の進行性振戦.歩行の遅さ.睡眠中の寝返り.ボタンの留め方.カトラリーの使用困難を訴えている。 どのように薬を使うか？ パーキンソン病患者の初期治療薬にはどのようなものがありますか？ パーキンソン病は.振戦.徐脈.および睡眠障害.嗅覚低下.膀胱・腸の異常.疲労.認知症.その他の精神神経症状など.さまざまな非運動症状を特徴とする進行性の神経変性疾患です。 この病気には治療法はないが.実行可能な治療法によって運動症状をコントロールし.患者のQOLを改善することができる。 レボドパはドパミンクラスの薬剤の先駆けであり.数十年にわたり主薬として使用されてきた。 ドパミン作動薬は線条体のドパミン後突出受容体に直接結合することによりドパミン分泌を刺激する。 このクラスの薬物には.1.非エルゴタミン作動薬（経口薬であるプラミペキソール.ロピニロール.経皮投与薬であるロチゴチン）.2.エルゴ由来ドパミン作動薬（カベルゴリン.ブロモクリプチン.ペグフィルグラスチム）：このクラスの薬物の使用には.心臓弁膜症および後腹膜線維症の検出が必要であり.そのため米国国立衛生研究所および卓越した看護のためのガイドラインは.非エルゴタミン作動薬の使用を推奨している。 エルゴ・ドパミン受容体作動薬。 B型モノアミン酸化酵素阻害薬（ラサギリンおよびシラギリン）は.ドーパミンを代謝してその利用可能性を高めるB型モノアミン酸化酵素を選択的に阻害する。 どのように作用するのか？ 1.レボドパ 他の薬剤と比較して.レボドパは運動機能.日常生活動作.QOLにおいて優れた役割を果たすことができる。 361人の未治療患者にレボドパ（1日150mg.300mg.600mg）またはプラセボを40週間投与した無作為比較試験では.レボドパ投与群のUPDRS（Unified Parkinson’sdiseaseratingscale）スコアはプラセボ投与群より有意に優れていました。 はプラセボ群より有意に優れていた。 最近行われた大規模なオープン無作為試験（PD MED）では.初期のパーキンソン病患者において.レボドパはドパミンアゴニストやモノアミン酸化酵素阻害薬と比較して.QOLの改善においてわずかなベネフィットを示した。 この結果は臨床的に意味のある最小限の差には達しなかったが.このわずかなベネフィットは7年間の追跡調査でも同じ結果であった。 さらに.ドパミンアゴニストとモノアミン酸化酵素阻害薬による治療は.レボドパ治療よりも他の治療に追加される傾向が強かった。 2,ドパミン作動薬 運動症状の改善におけるこのクラスの薬剤の役割は.プラセボとの有効性を比較したランダム化比較試験や系統的レビューで証明されている。 発症初期の無作為化二重盲検プラセボ対照試験において.非エルゴット型ドパミン作動薬であるプラミペキソール（即時型および徐放型製剤）は.33週後のUPDRSにおける運動および日常生活動作の調整平均値をプラセボと比較して有意に低下させた。 無作為化比較試験の多施設共同延長試験では.レボドパを併用しないropinirole単剤療法を12ヵ月間実施し.良好な有効性が認められ.対照群と比較してUPDRSの平均スコアが低下した。 別のランダム化比較試験では.rotigotineはプラセボと比較して良好な反応を示した。 3.B型モノアミン酸化酵素阻害薬 初期のパーキンソン病におけるB型モノアミン酸化酵素阻害薬の使用に関する系統的解析では.UPDRS運動スコアの改善はプラセボと比較して統計学的に有意に小さかった。 しかし.他の系統的解析では.モノアミン酸化酵素阻害薬を使用している患者は.レボドパやドパミンアゴニストを使用している患者と比較して.しばしば併用療法が必要であった。 他の薬剤と比較した場合の効果は？ アマンタジン.抗コリン薬.β遮断薬は.過去に初期段階の患者の治療に使用されたことがある。 しかし.より効果的な他の治療法があるため.これらは第一選択薬としては推奨されていません。 さらに.抗コリン薬は精神神経系の合併症を引き起こす可能性がある。 経口薬と経皮薬の両方が有効でない場合.パーキンソン病治療のさらなる選択肢として.カテコールアミン転移酵素阻害薬.脳深部刺激.アポモルヒネ.レボドパ腸内ゲルの塗布などがある。 これらの治療法については.ここでは説明しません。 これらの薬剤の安全性は？ 1.レボドパ 鎮静.悪心.嘔吐はあまりみられず.用量に関連する。ジスキネジアと運動症状の変動（徐々に消失するものと.予測できないオン/オフの変動の両方）は.治療開始5年後に40％の発生率でみられ.パーキンソン病患者の発症年齢が若いほどリスクが高く（5年で90％）.病気の経過が長くレボドパの用量が多いほどリスクが高くなる。 病勢進行が長くレボドパ投与量が多い患者ではリスクが高かった。 プラセボと比較して.42週時点の有害事象に対する必要有害事象数（NNH）は1380（150mg）.94（300mg）8（600mg）であった；衝動制御障害（性欲亢進.病的賭博.過度の買い物.過食）は.特に高用量で発現する可能性がある；その他の衝動制御障害には以下のものが含まれる 無意味な反復運動およびドパミン調節障害症候群（ドパミンインパルスの過剰投与）。 2.ドパミン作動薬 プラセボまたはレボドパとの比較：悪心（NNH=9）.傾眠（NNH=8）.浮腫（NNH=9）.めまい（NNH=15）.嘔吐（NNH=34）.幻覚（NNH=22）.低血圧（NNH=48）；衝動制御障害：6ヵ月間ドパミン作動薬を使用していない患者との比較.NNH=10 3.B型モノアミン酸化酵素阻害薬 ドパミン作動薬の副作用に比べ.悪心・嘔吐などの副作用は少ない。 注意事項は何ですか？ 一般的な注意事項および薬物相互作用は下表の通りです。 また.レボドパとラサギリンの使用に関連した黒色腫の報告がある。 あるメタアナリシスでは.パーキンソン病とメラノーマの関連性が示されており.メラノーマの症例の中にはパーキンソン病の診断の前後に発生したものもあります。 これらの結果は.薬による影響というよりも.2つの病気そのものに関連がある可能性が高いことを示唆しています。 妊娠中および授乳中の薬物療法 パーキンソン病患者は通常.発症前に出産適齢期を過ぎているため.妊娠中および授乳中の薬物療法の安全性に関するデータは限られています。 したがって.ドパミンアゴニストの使用は.長所と短所を比較検討する必要があり.薬物の有益性が十分に大きい場合にのみ使用すべきである。 レボドパは持続性の卵円孔開存.内反足.鼻変形を生じるという一連の報告がある。 レボドパおよびドパミンアゴニストは授乳を避けるべきである；これらの薬物は授乳を阻害し.母乳中に分泌される。 B型モノアミン酸化酵素阻害薬は.安全性に関するデータが限られているため.妊娠中および授乳中は使用を避けるべきである。 どのように薬をモニタリングし.調整すればよいですか？ 年齢.薬の副作用.認知障害や運動障害の重症度.最初の治療薬に対する患者の好みなど.多くの要素を考慮する必要があります。 患者にはこれらの副作用（特に運動合併症と衝動制御障害）について説明し.監視し.適宜用量を調節すべきである（副作用については上記を参照）。 吐き気と嘔吐が著しい場合は.制吐薬としてドンペリドンが推奨される。 レボドパ レボドパは重度の運動器障害患者に使用され.運動器に対する作用は他の薬剤よりも顕著である。 ドパミンアゴニストは精神神経系合併症のリスクを高めるため.レボドパは高齢患者（60歳以上）.特に認知機能障害のある患者に対する第一選択薬でもある。 Co-カレドパ錠25mg/100mg（カルビドパ/レボドパ）またはCo-ベネルドパカプセル25mg/100mgを1日3回食事とともに服用を開始する。 数年ごとにゆっくりと増量し.1日400～500mgを4～5回に分けて服用する。 運動器合併症を軽減するため.レボドパの投与間隔を短くして少量ずつ投与することもできる。 病勢が進行してきたら.1日の総投与量を600mg（8～9mg/kg）とするために.午前中に2倍量（レボドパ200mg）を使用することができる。 レボドパ徐放錠は吸収が悪く.運動器合併症を遅らせることはできない。 病気の後期には.よりよい症状コントロールのために.ドパミンアゴニスト.B型モノアミン酸化酵素阻害薬.カテコールアミン転移酵素阻害薬の併用が必要になることがある。 2.ドパミンアゴニスト このクラスの薬剤は.レボドパの使用を遅らせ.その結果.運動器合併症の発生を遅らせるために.若年患者や症状の軽い患者の初期治療薬として使用することができる。 長時間作用型のドパミンアゴニストは.より持続的なドパミン作動性刺激を提供し.夜間や朝に無反応の期間がある患者に使用できる。 ロチゴチン経皮パッチは.経口投与が不可能な場合に使用できる。 臨床的反応に応じて増量し.症状のコントロールが得られないまま増量に時間がかかる場合は.他のドパミンアゴニストに変更するか.B型モノアミン酸化酵素阻害薬の追加を行い.最終的にレボドパの投与を検討する。 3.B型モノアミン酸化酵素阻害薬 若年者や軽症の患者には.この薬（1日1回）が第一選択薬となる。 ラサギリンの使用には.肝障害患者における肝機能のモニタリングが必要である。 肝機能が悪化した場合は使用を中止する。 冒頭の患者は臨床的に原発性パーキンソン病と診断された。 最初にレボドパ（コカレドパ錠25mg/100mg）を1日3回.2ヵ月間使用した結果.指の知覚過敏などの運動症状が有意に改善した。 医師による薬物療法のポイント 1,パーキンソン病の第一選択薬はレボドパ.非エルゴット型ドパミン受容体作動薬.B型モノアミン酸化酵素阻害薬である。 2,すべての患者（若年者を除く）.特に重度の運動症状（運動症状の改善効果に優れているため）または認知機能障害（ドパミンアゴニストに比べて精神神経系の副作用が少ないため）のある患者では.レボドパ療法の開始を考慮する。 3,運動器合併症（ジスキネジア.変動性運動症状）.衝動的行動を観察し.それに応じて用量を調節する必要がある。 4,悪性高熱症（パーキンソン病性高熱症候群）を引き起こす可能性があるので.薬剤を急に中止しないこと。 パーキンソン病患者と介護者のためのいくつかの注意事項 1.生命を脅かす結果を引き起こす可能性がある薬の服用を急に中止しないでください。2.パーキンソン病治療薬の使用において.重度の眠気がある場合は.医師に連絡してください。症状が非常に深刻な場合は.運転や重機の操作を避けてください。3.薬の効果が弱まり始めたり.有効期間がどんどん短くなってきたり.体の動きの異常が現れたりした場合は.医師に連絡してください。 服用後.性欲亢進.ギャンブル.買い物.過食など衝動的な行動に変化が現れた場合は.医師に報告してください。