悪性神経膠腫の発生は年齢とともに増加する。 膠芽腫患者の半数以上は65歳以上である。 したがって.高齢者は膠芽腫の発生率が最も高い集団となっている。 膠芽腫の予後は加齢とともに悪化し.様々な研究から高齢が膠芽腫の独立した危険因子であることが示されている。 長い間.このような特殊なグループにおける膠芽腫の治療は保守的であり.一般的なコンセンサスは得られておらず.臨床試験では常に高齢患者を組み入れ基準から除外してきたが.最近2つの第III相臨床試験の結果が発表され.高齢者膠芽腫の治療が再び人々の注目を集めるようになった。 本稿では.高齢者神経膠腫に関する理解を統一し.臨床に有用な参考文献を提供することを目的として.高齢者神経膠腫に関連する問題について議論し.レビューする。
1.年齢の定義
現在.高齢患者の年齢を定義する統一基準はなく.研究者によって高齢患者の年齢の定義は異なっている。 ほとんどの研究では.70歳以上を高齢者の年齢としているが.60歳以上や65歳以上を高齢者の年齢としている研究もある。 高齢の膠芽腫患者の予後不良の理由の分析：第一に.高齢の膠芽腫患者は.より悪い全身状態.複数の併存疾患.手術.放射線療法および化学療法に対するより低い耐性などに苦しむことが多い。 繰り返しになるが.患者の死の直接的な原因は腫瘍の進行ではなく.感染症や血栓症などの併存疾患であることもある。
2.高齢者膠芽腫の分子病理学的特徴と予後
高齢者膠芽腫もまた.若年患者と比較して.若年患者と同様の独自の分子病理学的特徴を有しており.MGMTプロモーターメチル化の予後も高齢患者では比較的良好であり.最近発表されたNOA-08と北欧の研究の両方が.MGMTプロモーターメチル化により IDH1遺伝子変異は二次性膠芽腫および低悪性度グリオーマで一般的であり.その発生率は年齢とともに低下する。IDH1遺伝子変異を有する膠芽腫患者の予後は良好であるが.残念ながらその発生率は高齢患者では2％未満である。 これに加えて.TP53の分子病理学的変化は高齢患者における予後不良と関連していたが.対照的にEGFR増幅は高齢膠芽腫患者における予後良好の指標であった。 これら2つの分子変化は.高齢者と若年患者では予後に関する役割が正反対である。 高齢患者の上記の分子病理学的特徴は.比較的若い患者とは有意に異なっており.これは高齢患者が若い患者とは異なる分子経路変化を持っていることを示唆している可能性があり.したがって診断と治療において十分な注意を払う必要がある。
3.臨床症状
高齢者の膠芽腫患者は.主に認知症.記憶喪失.性格変化がみられ.これらの非典型的な症状により診断が遅れることが多い。 高齢患者の大多数が膠芽腫であり.てんかんがWHO悪性度II～IIIの神経膠腫でより一般的であることもあり.高齢患者におけるてんかんの発生率は比較的低い。
4.治療選択肢
高齢者における膠芽腫の治療について.今のところコンセンサスは得られていない。 その理由は.患者によって全身状態や併存疾患が多種多様であること.高齢患者の治療に対する概念が医師によって異なること.および高いエビデンスに基づく医学的根拠に裏付けられた研究がないことである。 以下.高齢者における手術.放射線治療.化学療法の役割について述べる。
(1) 手術
中国の神経膠腫ガイドラインでは.成人膠芽腫患者における腫瘍の安全な最大切除は患者の予後を有意に改善するとしている。 同じ原則が高齢患者にも適用されるが.高齢者に存在する手術リスクや合併症を考慮すると.安全な切除の定義はより困難で複雑である。 高齢患者を対象とした小規模無作為化試験では.全切除または全切除に近い切除は.生検のみと比較して生存期間中央値を3ヵ月延長することが示された。 ジョンズ・ホプキンス大学の症例対照研究でも.全切除は生検単独に比べて生存期間中央値を改善することが示されており.Eweltらは全切除.部分切除.生検の生存期間中央値をそれぞれ13.9ヵ月.7ヵ月.2.2ヵ月と報告している。
しかし.高齢者の全身状態は不均一であるため.手術ガイドラインをどのように把握するかは臨床上のホットな話題である。 KPS＜80, 慢性閉塞性肺疾患, 運動機能障害, 言語機能障害, 認知機能障害, 腫瘍サイズ＞100pxの患者は.手術で治療した場合の生存利益が有意に減少することが研究で示されている。 危険因子が1つ未満の患者の術後生存期間は9.2ヵ月であったが.危険因子が4〜6つある患者の術後生存期間はわずか4.4ヵ月であった。 したがって.危険因子が2つ以上の患者は生検のみを考慮してもよい。
(2) 放射線療法
放射線療法は成人膠芽腫に対する標準的な治療法の一つであるが.高齢患者が放射線療法の有害な副作用に耐え.生存期間を延長できるかどうかは.臨床医が考慮すべき重要な問題である。 フランスの無作為化試験（ANOCEF）には.KPSスコア70点以上の70歳以上の高悪性度患者85人が組み入れられた。 患者は2群に分けられ.一方は28分割で合計50.4Gyの放射線治療を受け.もう一方は対症療法のみの支持療法を受けた。 生存期間中央値は支持療法群で4.2ヵ月.放射線療法群で7.3ヵ月であり.有意差が認められた。 本研究により.放射線療法は高齢者においても忍容性が高く.有効であることが示された。
標準的な放射線治療の期間である6週間は.高齢患者の多くは運動能力が限られているため.負担が大きい。 Roaらは.KPSスコア50以上の60歳以上の高齢患者を対象に.3週間合計40Gyの低分割放射線治療を行ったところ.標準的な60Gyの放射線治療と比較して.2群間で生存率に有意差はみられなかった。 も実行可能で便利な選択肢である。 現在のところ.KPSスコアが50未満で予後不良指標がいくつかある患者に対する術後放射線治療の使用は.有意な生存利益をもたらさないため.これらの患者に対する放射線治療の選択は慎重に行うべきである。
(3) テモゾロミド治療
stuppプロトコル30によってテモゾロミド（TMZ）の抗腫瘍効果が実証されたことで.膠芽腫におけるTMZの低毒性と有効性が認められ.研究者は高齢患者におけるTMZの役割に注目し始めた。
ANOCEF研究グループは.KPSスコア70未満の70歳以上の高齢患者を対象とした第II相臨床試験を実施した。 70歳以上の高齢患者を2群に分け.一方はTMZ 150-200mg/M2を5/28レジメンで投与し.もう一方は支持療法のみとした。 TMZ群では平均2サイクルの化学療法しか受けなかったが.支持療法群では3〜4ヵ月であったにもかかわらず.生存期間は6.3ヵ月に達し.患者の1/3はKPSスコアが少なくとも10ポイント改善した。 さらに.MGMTプロモーターがメチル化された患者の生存期間は.メチル化されていない患者よりも有意に長かった（7.8ヵ月対4.8ヵ月.P=0.03）。 本薬剤の毒性副作用の発現率は.stupp試験における成人患者（70歳未満）と同様であった。 TMZは服用が容易であり.放射線治療と比較して毒性の副作用が少ないため.KPSスコアの低い患者に対する代替治療として放射線治療に取って代わることが多い。
TMZのほかにも.ニトロソウレアなど多くの細胞障害性薬剤が膠芽腫の治療に使用されており.有望な結果が得られているが.高齢患者への効果は限定的であり.患者の1/3は重篤な血液毒性を有する。
5.治療法の選択
放射線療法は高齢患者にとって忍容性が低いため.高齢患者に対する治療法の選択はしばしば治療担当医の個人的な判断と経験に基づいており.特に放射線療法と化学療法のどちらが患者にとってより有益であるかという選択については結論が出ていない。 高齢者の高悪性度グリオーマを対象とした2つの第III相臨床試験が発表されるまでは.その答えの一部が見出されることはなかった。
ドイツのNOA-08臨床試験11では.KPSスコア60以上の65歳以上の高悪性度グリオーマ高齢患者373人が.合計60Gy（1分割あたり1.8～2.0Gy）またはTMZ密度増強レジメン（100mg/m2/d.7日間オン/7日間オフレジメン）を受ける2群にランダムに分けられた。 治療 平均生存期間は放射線療法群で9.6ヵ月.TMZ密度増強療法群で8.6ヵ月であり.TMZ密度増強療法群は放射線療法群より全生存期間を悪化させなかったが.副作用の発現率がわずかに高かったと結論された。 放射線治療群の患者と比較して.TMZ治療を受けたMGMTメチル化患者は無増悪生存期間が有意に長く（HR 1.95.P=0.01）.全生存期間も長い傾向にあった（HR 1.34.P=0.129）。 メチル化されていない患者ではその逆であった。 この研究から.MGMTメチル化患者はTMZを選択した方がより有益であり.非メチル化患者は放射線療法を選択した方がより有益であると結論された。
この研究35は.60歳以上の膠芽腫患者を対象とし.TMZ標準レジメン（5/28レジメン）治療群.低分割放射線治療群（合計34Gy.3.4Gy×10回）.標準放射線治療群（60Gy.2Gy×30回）の3群に無作為に割り付けた。 3群の生存期間中央値は.それぞれ8.3ヵ月.7.5ヵ月.6.0ヵ月であった。TMZ標準レジメン群と標準放射線療法群との間には有意差が認められたが（HR 0.7.P = 0.01）.TMZ群と低分割放射線療法群との間には有意差は認められなかった（HR 0.85.P = 0.24）。 70歳以上の患者では.標準的な放射線治療を受けた患者よりも.標準的なTMZレジメン治療または低分割放射線治療を選択した患者の方が生存期間が有意に長かった。 この研究ではまた.MGMTプロモーターがメチル化されている患者ではTMZによる治療で生存期間が有意に延長したのに対し.MGMTプロモーターがメチル化されている患者では放射線治療による治療で差がなかった。 <高齢高悪性度グリオーマを対象としたこれら2つの第III相臨床試験から.MGMTプロモーターメチル化状態は高齢患者における治療選択の重要な予測因子であると結論された。
全身状態が良好な高齢の高悪性度膠芽腫患者に対しては.放射線治療の併用療法モデルを採用する学者もいる。 いくつかのレトロスペクティブ研究やメタアナリシスでは.放射線療法と化学療法の併用が高齢患者.特に合併症がなく予後良好な因子（広い切除範囲やKPSスコアが高い）を持つ患者において生存利益をもたらすことが実証されているが.最大で約半数の患者が治療に関連した神経毒性を経験することも言及されている。 最近.NCICとEORTCによる第III相ランダム化臨床試験が完了し.65歳以上の患者を対象に.短期コースの低分割放射線治療（40Gy.15分割）±テモゾロミドの同期・補助療法が患者の生存に与える影響を比較することで.この疑問に対する満足のいく答えが得られるであろう。
6.まとめと推奨
全身状態や併存疾患などの基礎疾患が異なる高齢者集団は複雑であるため.高齢者の膠芽腫治療に関する統一された標準治療プロトコールは今のところ存在せず.個々の異なる状態に応じて裁量する必要がある。 全体として.全身状態が良く.合併症がなく.KPSスコアが80点以上の患者には.全摘＋同時放射線治療＋術後補助化学療法（stuppレジメン）を考慮することができる。 全身状態が少し悪いか.合併症が多い場合は.単純生検後に放射線治療または化学療法を選択することができる。 メチル化がない場合は放射線治療を選択し.放射線治療レジメンは短期間で低分割のレジメンを選択することができ.効果は同じであり.患者の前後関係を減らし.患者のQOLとアドヒアランスを改善する。 患者の全身状態が悪く.KPSが50未満の場合は.ホルモン療法を含む対症療法が選択できる。