概要】
神経膠腫は脳のグリア細胞から発生する腫瘍で.頭蓋内腫瘍の約45％を占める最も一般的な頭蓋内腫瘍である。 過去30年間.原発性悪性脳腫瘍の罹患率は年々増加しており.年間増加率は約1.2％で.特に中高年層で顕著である。 文献によると.中国における神経膠腫の年間発生率は人口10万人当たり3～6人で.年間死亡者数は3万人に達する。
神経膠腫は浸潤性増殖であり.正常脳組織との境界が明らかでなく.完全に摘出することが困難で.放射線治療や化学療法にあまり感受性がなく.再発しやすく.脳の重要な部分に増殖する良性腫瘍や悪性腫瘍は手術で摘出することが困難であるか.全く手術ができない。 化学薬品や一般的な抗腫瘍漢方薬の効き目は.血液脳関門などの影響により理想的とは言えず.神経膠腫は全身の腫瘍の中で最も予後が悪い腫瘍の一つであることに変わりはない。
[疫学]
神経膠腫は頭蓋内腫瘍の中で最も多い。 神経膠腫の中では星細胞腫が最も多く.次いで多形膠芽腫.脳室髄膜腫が3番目に多い。
性別は男性に多く.特に多形膠芽腫と髄芽腫は女性より男性に有意に多い。 神経膠腫の多くは20～50歳の間に発生し.30～40歳が最も高いピークで.10歳前後の小児にも多く.これもピークは小さい。 アストロサイトーマは壮年期.多形膠芽腫は中年期.脳室性髄膜腫は小児および若年成人.髄芽腫は小児に多く発生するなど.神経膠腫の種類ごとに好発年齢がある。 例えば.星細胞腫は成人の大脳半球と小児の小脳に多く発生し.多形膠芽腫はほとんど大脳半球にのみ発生し.脳室髄膜腫は第4脳室に発生し.乏突起膠腫は大部分の症例で大脳半球に発生し.髄芽腫はほとんどすべての症例で小脳の土の部分に発生する。
[臨床症状]
神経膠腫の経過は病型や部位によって異なり.症状発現から診断までの期間は通常数週間から数カ月で.数年続く症例も少なくない。 悪性度の高い腫瘍および後頭蓋窩腫瘍の病歴は短い傾向があり.良性腫瘍またはいわゆるサイレントゾーンに位置する腫瘍の病歴は長い傾向がある。 出血や嚢胞形成を伴う腫瘍では.症状の進行が加速されることがあり.場合によっては脳血管障害の進行と類似していることもある。
症状の現れ方には主に2つある。 ひとつは頭蓋内圧の上昇や頭痛.嘔吐.視力低下.複視.痙攣.精神症状などの全身症状。 もうひとつは.腫瘍による脳組織の圧迫.浸潤.破壊に起因する局所症状で.神経学的障害をもたらす。
頭痛の多くは頭蓋内圧の上昇によるもので.腫瘍が成長すると頭蓋内圧が徐々に上昇し.血管や硬膜.脳神経など痛みに敏感な頭蓋内構造物が圧迫され.頭痛が生じます。 頭痛の多くは.前頭側頭部や後頭部に多く.片側の大脳半球が浅い腫瘍では.頭痛は主に患側に起こることがあり.間欠的で早朝に起こり.腫瘍の進展とともに頭痛は徐々に悪化し.長期化する。
嘔吐は.髄質嘔吐中枢または迷走神経の刺激によるもので.最初に吐き気を伴わないこともあり.その性質は投射性である。
頭蓋内圧の上昇は視神経乳頭水腫を生じさせ.長期間にわたって視神経の二次的萎縮と視力低下をもたらす。 腫瘍が視神経を圧迫すると.一次性視神経萎縮が生じ.これも視力低下につながる。 外転神経は圧迫されやすく.引っ張られやすいため.しばしば麻痺や複視を引き起こす。
腫瘍のある患者の一部にはてんかんの症状があり.早期に発症することもある。 てんかんは成人期から始まり.通常.脳腫瘍による症状が多い。 薬物で容易にコントロールできない患者.または発作の性質が変化する患者では.脳腫瘍の存在を考慮すべきである。 てんかんは.大脳皮質に隣接した腫瘍でよくみられ.大脳皮質の深部にある腫瘍ではまれである。 限られたてんかんは局所的に重要である。
いくつかの腫瘍.特に前頭葉に位置する腫瘍は.性格変化.無気力.言語や活動の低下.集中力の低下.記憶力の低下.物事への関心の欠如.整頓の欠如などの精神症状を徐々に発症することがあります。
局所症状は腫瘍の場所によって異なり.症状が徐々に悪化することもあります。 特に悪性神経膠腫は増殖が早く.脳組織への浸潤・破壊が進み.周囲の脳浮腫も大きいため.局所症状が目立ち.発症も早くなります。 脳室内腫瘍や静穏域に位置する腫瘍の初期には.局所症状がないこともある。 脳幹やその他の脳の重要な機能部位にある腫瘍では.早期から局所症状がみられることがあり.頭蓋内圧亢進の症状が現れるのはかなり時間が経ってからである。 発育の遅い腫瘍では.代償作用により後期に頭蓋内圧亢進症状が出現することが多い。
【補助的検査】
CTやMRI検査に増強検査を併用することで.ほぼ臨床診断が可能である。
【治療】
膠芽腫の増殖は浸潤性増殖が特徴で.正常脳組織との境界が明らかでなく.多くは1葉に限定されず.指状で脳組織外の脳組織を深く損傷し.良性腫瘍の増殖は遅く.経過は長く.症状が現れてから医師に診断されるまで平均2年である。 70-80％の腫瘍は半年以内に発見される。
現在.手術.放射線治療.化学療法.Xナイフ.γナイフなどが.国内外の神経膠腫の一般的な治療法です。
Ⅰ.手術
手術は神経膠腫の成長特性に基づいて行われ.理論的には手術で腫瘍を完全に取り除くことは不可能であり.脳幹や脳の他の重要な部分に成長する一部の腫瘍は全く手術できない。 (効果的な治療法を見つけるための基礎となる腫瘍細胞動態のデータを得ることができる。
神経膠腫患者の個別化手術治療
個別化治療において.手術計画は予後を決定する主な要因の一つである。 個別化治療は.腫瘍の大きさと性質.解剖学的位置.周囲の神経皮質.神経核.神経線維との近接性.神経膠腫に続発する二次的疾患.および患者の全体的な機能状態の評価を指す個別化診断に基づいている。 上記の明確な診断に基づいて.個別の外科的治療が行われる。 複数の局在診断とモニタリング技術に導かれ.機能領域における神経膠腫の手術は.純粋な解剖学的モデルから個別化された解剖学的-機能的モデルへと変化している。
1.1 個人に合わせた術前診断と評価
1.神経膠腫の隣接に関連する重要な機能的皮質の個々に合わせた診断
手術前に.患者の皮質の重要な機能的ゾーンと線維の配置を解剖学的および機能的に特定するために.適切な技術と機器を使用する必要がある。 コンピューター支援による神経ナビゲーションシステムの著しい発展により.脳腫瘍手術はより安全で.より効果的で.より費用対効果の高いものとなった。 神経ナビゲーションは頭蓋内腫瘍のより正確な位置特定を可能にし.脳神経外科医が腫瘍を摘出するためのより安全な外科的アプローチを選択することを可能にする。
2.神経膠腫の近接性に関連した重要な神経伝導束の個別診断
術後患者の神経機能の温存は.その場の重要な機能皮質の温存に依存するが.皮質下白質線維の同定と術中の温存も重要であり.そのためには言語.運動.体性感覚.視覚の皮質下線維経路を事前に明らかにする必要がある。 磁気共鳴法は.ヒトの神経線維の配列を調べる非侵襲的な手段として用いることができる。 術中の皮質マッピングとDTI線維伝導路イメージングを組み合わせて皮質下の運動伝導路を示すことで.腫瘍切除による死亡率や神経機能の永続的喪失を減らすことができる。
1.2 神経膠腫の術中麻酔と個別化診断・治療
腫瘍の位置と患者の全身状態により.手術は通常麻酔による手術と覚醒麻酔による手術に分けられる。 前者の場合.硬膜を開いた後.まず運動野皮質を確認し.術後のてんかんを減らすことができる。 術中には.術前および術中のナビゲーション情報と連動して.腫瘍境界と外科的切除範囲が決定される。 現在.覚醒下開頭手術に取り組む病院が増えている。 一般に.利き手側の半球にある腫瘍や言語野に近い腫瘍は.覚醒開頭術がより重要な意味を持つ。 これは術後の失語症を減らすことができる。
1.3.術中病理検査
術中.残存腫瘍の可能性を減らし.機能的な皮質や線維の過剰切除を避けるため.手術境界を決めるために腫瘍周囲の疑わしい組織に対して迅速な凍結病理検査を行った。 空間を占有する脳病変を合併したてんかん発作の既往歴のある患者.特に薬物療法が無効な患者では.皮質の電気生理学的モニタリング技術を用いて異常なてんかん原性病巣を同定することができる。 これらのてんかん原性病巣は機能しないので.腫瘍と同時にてんかん原性病巣を摘出することができる。
第二に.放射線治療
放射線治療は.高エネルギー線（X線.ガンマ線.荷電イオンなど）を用いてDNAを損傷させ.腫瘍細胞を死滅させる治療法である。 しかし.放射線療法は腫瘍細胞を殺すと同時に正常細胞も破壊するため.放射線療法は副作用を最小限に抑えるよう慎重に計画する必要がある。 腫瘍の放射線療法に使用される放射線は.体外から照射されるもの（体外放射線療法）と.体内に腫瘍組織の近くに埋め込んだ放射性物質から照射されるもの.または血管を通して体内に注入されるもの（体内放射線療法）がある。 腫瘍の種類に応じて.放射線療法は手術前.手術中.手術後に行われます。 放射線療法は単独で行われることもあれば.化学療法と併用されることもある。
現在の画像診断に基づく放射線治療では.患者ごとの腫瘍増殖動態の違いを無視しており.同じ病理診断名でも患者によって大きく異なることがある。 放射線治療によって誘発される傷害に対する正常組織の反応は.同じ治療を受けても患者によって劇的に異なるという証拠が増えつつある。 これは.放射線治療に対する細胞固有の感受性の違いによるものと考えられる。 したがって.神経膠腫に対する個別化放射線療法の研究と実施も必要である。
術中.ナビゲーション支援により.腫瘍周辺部の数カ所を病理検査のために選択し.病理所見に基づき.その場所に腫瘍遺残がある.またはその可能性があることを示唆し.後期の放射線治療の焦点とすることで.神経膠腫に対する放射線治療の個別化を実現する。
III.化学療法
3.1.個別化化学療法の理論的基礎
それぞれの神経膠腫患者において.WHO分類は類似しており.組織型は同じであるが.腫瘍生物学に関連する遺伝子には個人間で変化や違いが存在する。 薬剤感受性検査に基づく個別化化学療法レジメンは.効果のない化学療法を回避し.腫瘍の再発を効果的に抑制することができ.良好な治療効果を達成することができる。 腫瘍薬剤耐性は化学療法失敗の主な原因の一つであるため.腫瘍薬剤耐性遺伝子の発現に基づく個別化化学療法は.効果のない化学療法を盲目的に避けることができる。
3.2 個別化治療の実施方法
神経膠腫の個別化化学療法を実施する前に.神経膠腫の個別化分子病理診断を実施しなければならない。 従来の病理学的タイピングやWHO診断に加えて.染色体検査や遺伝子検査による神経膠腫の分子診断では.個別化分子病理診断がより重要である。分子検査を通じて.予後を評価し.化学療法薬の種類を決定し.その使用法を決定することができる。 腫瘍薬剤感受性検査は.化学療法薬の選択と化学療法戦略の開発に重要であり.化学療法薬の個別化の基礎となる。
遺伝子レベルでの個別化診断と個別化化学療法に加えて.神経膠腫に対する個別化化学療法は.経口化学療法.静脈内全身化学療法.腫瘍腔内に貯留カプセルを設置するなど.解剖学的部位ごとに異なる方法で実施することができ.従来の全身化学療法を局所化学療法に変えることができる。 同時に.貯液カプセルは腫瘍腔内の化学物質シグナルの検出を容易にするために使用され.腫瘍の有効性.再発.予後を判定するために定期的な診察が行われる。 動的モニタリング中に腫瘍細胞の新たな変異が時間内に検出され.化学療法レジメンが調整される。 同時に.患者の予後を評価し.再発を判断するのにも役立つ。 さらに.インターベンションの支援により.腫瘍の血液供給動脈を選択し.放射線治療薬を放出することで.非開頭手術の条件下で全身化学療法から局所化学療法への変更を実現する。
3.3.神経膠腫幹細胞の研究成果と化学療法の組み合わせ
神経膠腫幹細胞は.脳腫瘍を直接生成する起源の細胞であり.シード細胞として知られています。 通常の腫瘍細胞と比較して.放射線や薬剤に対する抵抗性が強く.腫瘍の成長.浸潤.再発の重要な決定因子である。 神経膠腫の腫瘤をスズメバチの巣に例えることができるが.普通の腫瘍細胞は普通のスズメバチであり.神経膠腫幹細胞はその中の女王蜂である。 したがって.神経膠腫幹細胞を殺すことだけが.脳腫瘍を真に治癒させることができる。
女王蜂は普通のスズメバチにはない機能的特徴を持っており.この神経膠腫幹細胞も同じである。 通常の化学療法薬は通常の神経膠腫細胞を殺すことができるが.神経膠腫幹細胞には効果がない。 神経膠腫幹細胞の表面には.外来分子（例えば化学療法薬）を選択的に細胞外に送り出すタンパク質が存在し.このタンパク質を阻害すれば.化学療法薬が神経膠腫幹細胞に入り込み.殺傷効果を発揮することが判明した。
図：神経膠腫幹細胞の化学療法抵抗性の特徴に基づいて開発された化学療法レジメンの臨床観察。 左から1回目の化学療法前後.2回目の化学療法前（術後）MRI強調.2回目の化学療法後CT.1回目の化学療法後は腫瘍が拡大し新たな病巣が出現.2回目の化学療法後は残存していた小病巣が消失している。